CC BY
0
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
УДК 577.171:611.81
РОЛЬ GHS-R1A В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
АйрапетовМарат Игоревич,
кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии
Институт экспериментальной медицины (г. Санкт-Петербург) Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова (г. Санкт-Петербург)
В работе обобщены данные об экспрессии грелинового рецептора GHS-R1a в структурах головного мозга, полученные на разных модельных объектах. В работе представлены и гипотетические механизмы внутриклеточной сигнализации, реализуемые при участии GHS-R1a, однако полного понимания этих механизмов всё ещё не достигнуто. Грелиновые внутриклеточные пути, судя по результатам экспериментов, специфичны для области мозга и, вероятно, также зависят от метаболического или стрессового статуса организма.
Ключевые слова: GHS-R1a, грелин, мозг, человек.
THE ROLE OF GHS-R1A IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM Airapetov Marat Igorevich,
Ph.D. in Medicine, Associate Professor of the Pathological Physiology Department Institute of Experimental Medicine (Saint Petersburg) S. M. Kirov Military Medical Academy (Saint Petersburg)
This paper summarizes data on the expression of the ghrelin receptor GHS-R1a in brain structures obtained on different model objects. The work also presents hypothetical mechanisms of intracellular signaling realized with the participation of GHS-R1a, but a complete understanding of these mechanisms has not been achieved yet. The ghrelin intracellular pathways a^ording to the results of experiments are specific to the brain region and probably also depend on the metabolic or stress status of the organism.
Key words: GHS-R1a, ghrelin, brain, human being.
Грелин - это пептидный гормон, который секретируется в наибольшем количестве клетками желудка. В организме грелин присутствует в двух формах: ацилированный и неацилиро-ванный (дезацилгрелин). Ацилированный грелин образуется путём ацетилирования по 3-му остатку серина (8ег3) ферментом ГОАТ (грелин-О-ацилтрансфераза, англ. Ghrelin-O-acyltransferase). Присутствие ацильного остатка является необходимым условием для связывания грелина с соответствующим рецептором ОН8-Я1а в ЦНС, дезацилгрелин не связывается с СШ-Юа [1]. Предполагается, что ацетилиро-вание происходит локально непосредственно перед связыванием ацетилированных форм гре-лина с рецептором ОН8-Я1а [2]. Неацилиро-
ванную форму грелина первоначально считали предшественником или продуктом метаболизма ацилированной формы, однако в последнее время дезацилгрелину отводят свою особую роль в организме [3]. Дезацилгрелин представляет собой наиболее стабильную и долгоживу-щую форму грелина, циркулирующую в плазме крови. Относительное содержание дезацилгре-лина к общему грелину по данным разных авторов составляет от 60 до 90 %, тогда как ацилированный грелин составляет до 10 % от общего содержания грелина [4]. Кроме этого, ацилированный грелин быстро разрушается в образцах плазмы или сыворотки, и достоверное его определение часто связано с определёнными методическими трудностями [5].
Рецептор к ацилированному грелину GHS-R1a был впервые описан А. Д. Говардом с коллегами в 1996 году [6]. GHS-R1a - трансмембранный метаботропный рецептор, сопряжённый с G-белком. В головном мозге GHS-R1a локализуется на плазматической мембране нейронов, астроцитов и олигоденд-роцитов [7; 8]. Несмотря на то, что GHS-R1a широко экспрессируется клетками иммунной природы на периферии (моноциты, макрофаги, Т-клетки), на резидентных макрофагах нервной системы (микроглия) экспрессия GHS-R1a не показана [7].
Взаимодействие GHS-R1a с лигандом активирует сигнальный путь Ga11/q-фосфолипаза C, что приводит к гидролизу PIP2 (фосфатидилинозитолдифосфат) и, как следствие, к высвобождению IP3 (инозитол-3-фосфат) и DAG (диацилглицерол). GHS-R1a также связан с сигнальным путём Gai/o. В экспериментах с использованием агонистов и антагонистов к рецептору GHS-R1a было показано, что активация рецептора приводит к изменениям многих внутриклеточных каскадов реакций. Такие внутриклеточные пути, судя по результатам экспериментов, специфичны для области мозга и, вероятно, также зависят от метаболического или стрессового статуса людей, а также от влияния, оказываемого микроокружением, в котором содержится большое разнообразие сигнальных молекул [9]. На различных моделях было показано, что активация рецептора GHS-R1a приводит к повышению уровня фосфорилирования ERK (англ. extracellular signal-regulated kinase) и AKT, тогда как уровень фосфорилирования JNK (англ. c-Jun N-terminal kinases) и p38MAPK (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) снижается в большинстве экспериментов [1; 8; 10]. Имеются данные о том, что активация грелинового сигналинга приводит к снижению уровня NO (оксид азота) [11]. Изменение уровня фосфорилирования различных киназ приводит и к изменению уров-
ня активности различных транскрипционных факторов, которые регулируют экспрессию самых разных генов; грелиновый сигналинг вовлечён в изменение уровня экспрессии генов про- и противовоспалительных, а также генов пролиферации и апоптоза, а также и иных [1; 8; 10; 11]. Запуск того или иного внутриклеточного сигнального пути зависит от множества факторов.
Более того, известно, что GHS-R1a образует гомо- и гетеродимеры и эти димеры регулируют активность GHS-R1a [11]. GHSR-1a ди-меризуется со вторым грелиновым рецептором типа 1b (GHSR-1b), который локализуется на мембранах эндоплазматической сети, что приводит к интернализации GHS-R1a и снижению связывания лигандов с ним [3]. GHS-R1a образует гетеродимеры и с другими G-протеин-связанными рецепторами. GHS-R1a образует гетеродимеры с DRD1 (дофаминовый рецептор D1), и активация DRD1 приводит к образованию гетеродимеров DRD1/GHS-R1a, которые смещают рецепторный комплекс для передачи сигнала через путь Gaq/11; разрушение этих гетеродимеров было предложено в качестве механизма для развития болезни Альцгеймера. Димеризация рецепторов между GHS-R1a и другими рецепторами включает образование димеров между рецепторами GHS-R1a и серо-тонина 5HT2c, рецепторами меланокортина 3 и 4, рецепторами соматостатина и рецепторами окситоцина. В случае димеров 5HT2c/GHS-R1a активация 5HT2c приводит к ингибирова-нию вызванной грелином передачи сигналов Gaq/11, тогда как блокирование 5HT2c усиливает передачу сигналов GHS-R1a и вызванной грелином передачи сигналов. Анализы in vitro показывают, что GHS-R1a и MRAP-2 (англ. Melanocortin 2 receptor accessory protein 2) образуют комплексы, которые усиливают вызванную грелином передачу сигналов Gaq/11. Последние данные свидетельствуют о том, что экспрессирующийся в печени LEAP2 (антимикробный пептид 2, англ. liver-expressed
antimicrobial peptide 2) является регуляторным линга, являясь эндогенным лигандом GHS-R1a
белком грелинового внутриклеточного сигна- [1; 2; 12; 13;14].
Библиографический список
1. Structure, regulation and function of ghrelin / T. Sato, Y. Nakamura, Y. Shiimura [etc.] // Journal of Biochemistry. 2011. Т. 151. № 2. P. 119-128.
2. Abizaid A., Hougland J. L. Ghrelin Signaling: GOAT and GHS-R1a Take a LEAP in Complexity // Trends in Endocrinology & Metabolism, 2019. Т. 31. № 2. P. 107-117.
3. Rauh M., Groschl M., Rascher W. Simultaneous quantification of ghrelin and desacyl-ghrelin by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in plasma, serum, and cell supernatants // Clinical Chemistry. 2007. Т. 53. № 5. P. 902-910.
4. Plasma ghrelin concentration in celiac patients / R. Kempinski, M. Demissie, M. Jasinska [etc.] // Gastroenterologia Polska. 2008. Т. 15. № 6. P. 375-377.
5. Structure-function studies on the new growth hormone-releasing peptide, ghrelin: minimal sequence of ghrelin necessary for activation of growth hormone secretagogue receptor 1a / M. A. Bednarek, S. D. Feighner, S. S. Pong [etc.] // Journal of Medicinal Chemistry. 2000. Т. 43. № 23. P. 4370-4376.
6. Howard A. D. Cully S. D., Feighner D. F. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release // Science. 1996. Т. 273. № 5277. P. 974-977.
7. Neuroprotective effect of ghrelin in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease by blocking microglial activation / M. Moon, H. G. Kim, L. Hwang [etc.] // Neurotoxicity Research. 2009. Т. 15. № 4. P. 332-347.
8. Lee J. Y., Oh T. H., Yune T. Y. Ghrelin inhibits hydrogen peroxide-induced apoptotic cell death of oligodendrocytes via ERK and p38MAPK signaling // Endocrinology. 2011. Т. 152. № 6. P. 2377-2386.
9. Local infusion of ghrelin into the lateral amygdala blocks extinction of conditioned taste aversion in rats / G. Song, Q. Zhu, F. Han [etc.] // Neuroscience Letters. 2018. № 662. P. 71-76.
10. Multiple signaling pathways mediate ghrelin-induced proliferation of hippocampal neural stem cells / H. Chung, E. Li, Y. Kim [etc.] // Journal of Endocrinology. 2013. Т. 218. № 1. P. 49-59.
11. The truncated ghrelin receptor polypeptide (GHS-R1b) acts as a dominant-negative mutant of the ghrelin receptor / P. K. Leung, K. B. S. Chow, P. N. Lau [etc.] // Cellular Signalling. 2007. Т. 19. № 5. P. 1011-1022.
12. Ghrelin's Orexigenic Effect Is Modulated via a Serotonin 2C Receptor Interaction / H. Schellekens, P. N. De Francesco, D. Kandil [etc.]. // ACS Chemical Neuroscience. 2015. Т. 6. № 7. P. 1186-1197.
13. MRAP2 regulates ghrelin receptor signaling and hunger sensing / D. Srisai, T. C. Yin, A. A. Lee [etc.] // Nature Communications. 2017. Т. 8. № 1. P. 1-15.
14. LEAP2 Is an Endogenous Antagonist of the Ghrelin Receptor / X. Ge, H. Yang, M. A. Bednarek [etc.]. // Cell Metabolism. 2018. Т. 27. № 2. P. 461-469.
© Айрапетов М. И., 2023
