CC BY
113
Роль гестагенов в лечении эндометриоза
© Т.А. Федотчева*, Н.Л. Шимановский
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста и занимает третье место среди гинекологических заболеваний, являясь одной из причин бесплодия. Успех лечения эндометриоза зависит от индивидуально подобранной медикаментозной терапии на основании молекулярно-генетической характеристики эндометриоидной ткани пациента. Обзор посвящен механизмам развития эндометриоза и роли гестагенов в патогенезе этого заболевания. Описаны генетические и эпигенетические механизмы развития эндометриоза, приводящие к резистентности к эндогенному прогестерону — ключевому звену патогенеза эндометриоза. Так как монотерапия гестагенами рассматривается в качестве терапии первой линии, анализируются свойства гестагенов, обусловливающие показания к их применению при эндоме-триозе. В частности, гестаген должен обладать высокой гестагенной активностью и антипролиферативным действием на клетки-мишени. Перспективным для клинического применения является пероральный гестаген Гестобутаноил на основе 17-ацетокси-3-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она (АМП-17), являющийся оригинальной отечественной разработкой. Гестагенная активность АМП-17 в тесте Клауберга—МакФейла в 102 раза выше, чем у прогестерона. АМП-17 обладает выраженным антипролиферативным действием на эстрогензависимые мишени — клетки рака молочной железы, клетки рака шейки матки и др.
Ключевые слова: эндометриоз, прогестерон, полиморфизм, рецепторы прогестерона, рецепторы эстрадиола, резистентность.
Gestagens in the treatment of endometriosis
© Tatiana A. Fedotcheva*, Nikolai L. Shimanovsky
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Endometriosis occurs in 10% of females of reproductive age and ranks third among gynecological diseases, being one of the causes of infertility. The success of endometriosis treatment depends on individually selected therapy based on molecular-genetic characterization of the patient endometrial tissue. The review addresses the mechanisms of endometriosis development and the role of gestagens in the pathogenesis of this disease. We describe the genetic and epigenetic mechanisms of endometriosis development, which lead to resistance to endogenous progesterone, a key link in the pathogenesis of endometriosis. Because gestagen monotherapy is considered as first-line treatment, we analyze the gestagen properties that underlie the indications for their use in endometriosis. In particular, gestagen should have high gestagenic activity and an antiproliferative effect on target cells. An original domestic drug, an oral gestagen Gestobutanoil based on 17a-acetoxy-3b-butanoyloxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-20-one (AMP-17), is promising for clinical use. The gestagenic activity of AMP-17 in the Clauberg-McPhail test is 102-fold higher than that of progesterone. AMP-17 has a pronounced antiproliferative effect on estrogen-dependent targets, such as breast cancer cells, cervical cancer cells, etc.
Keywords: endometriosis; progesterone; polymorphism; progesterone receptors; estradiol receptors; resistance.
Эндометриоз — хроническое, прогрессирующее, рецидивирующее и гормонозависимое заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам сходной с эндометрием [1]. Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста и занимает третье место среди гинекологических заболеваний [2, 3], являясь одной из причин бесплодия. Так как длительное течение эндометриоза приводит к малигнизации [4], своевременное и индивидуально подобранное медикаментозное лечение эндометри-оза является чрезвычайно актуальной задачей. Согласно рекомендациям ведущих мировых гинекологических обществ, монотерапию прогестагенами (принимаемыми внутрь, вводимыми внутримышечно или подкожно) можно рассматривать в качестве терапии первой линии (уровень доказательности М) [5]. При этом важными характеристиками, которыми должен обладать гестаген, являются отсутствие
вирилизирующего действия, высокая гестагенная активность и наличие антипролиферативной активности, что обусловливает необходимость поиска новых безопасных и эффективных аналогов прогестерона. Для персонализации терапии необходимо понимание причин возникновения и прогрессирова-ния данного заболевания, а также различий механизмов действия препаратов с гестагенной активностью.
Этиология эндометриоза
В настоящее время доказано, что в развитии эн-дометриоза принимают участие как генетические, так и эпигенетические факторы (рис. 1).
К эпигенетическим механизмам относятся полиморфизм и изменение экспрессии ДНК-метил-трансфераз, к генетическим — мутации гена, кодирующего белок ТР53. Существуют исследования, подтверждающие корреляцию между полиморфизмом генов системы детоксикации, генов ферментов
Copyright © 2018 by the MediaSphere
Licensee: CC BY-NC-ND Проблемы эндокринологии 2018. — Т. 64. — №1. — С. 54—61 doi: 10.14341/probl8742 Problems of Endocrinology 2018;64(1):54-61
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОМЕТРИОЗА
ДНК-метилтрансферазы, полиморфизм и изменение экспрессии (ДНКМТЗЬ)
гиперметилирование SF-1 (стероидогенного фактора 1)
Ароматаза^
Холестерол эстрадиол^
Ü
активная пролиферация
л
РНК-сплайсинговый мутантный TP53
гипометилирование ЭРр Экспрессия ЭРР|
Л
Экспрессия ЭРа|
I
Экспрессия ПР-В|
резистентность к прогестерону
мутации TP53 PIN3
CRABP2
cellular retinoic acid binding protein 2
провоспалительные и антиапоптотические белкиt
V
резистентность к апоптозу
Л
мутации TNF-ß, IL-2, IL-10, VEGF
Arg72Pro TP53, Делеция в TP53
+331G/A мутация в ПРВ (полиморфизм ПР В)
А
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОМЕТРИОЗА
Рис. 1. Генетические и эпигенетические факторы развития эндометриоза.
метаболизма половых стероидов, генов иммунного ответа и увеличенным риском заболевания эндоме-триозом [6]. Так, выявление аллельных вариантов генов ферментов метаболизма глутатион-8-трансферазы 08ТМ1, К-ацетилтрансферазы КЛТ-2, ферментов семейства цитохромов Р450 — СУР17, СУР19 коррелирует с предрасположенностью к эн-дометриозу.
Доказана роль полиморфизма гена 17р-гидро-стероиддегидрогеназы типа 2 в риске развития и патогенезе эндометриоза [7]. Полиморфизм генов иммунного ответа также играет немаловажную роль в развитии и прогрессировании эндометриоза, так как широкий спектр цитокинов участвует в распознавании, деструкции, а возможно, и в имплантации эктопических клеток эндометрия. Доказана корреляция полиморфизма промотора 509С/Т гена трансформирующего фактора роста р1, 881 Т/С полиморфизма гена рецептора ИЛ-2р и полиморфизма 627 А/С промотора гена ИЛ-10 с предрасположенностью к эндометриозу [8—10].
Важным звеном патогенеза эндометриоза является активная васкуляризация эктопических очагов эндометрия. Часто неоангиогенез активируется в результате полиморфизма гена УБОГ [11]. Ингибиторы неоангиогенеза и блокаторы простагландино-
вых рецепторов рассматриваются в качестве дополнительной терапии эндометриоза [12].
Продукты вышеперечисленных генов регулируют ключевые процессы пролиферации и апоптоза в нормальном эндометрии, и мутации в этих генах неизбежно ведут к нарушению гомеостаза эндометрия, приводящему к активации одного или нескольких патогенетических звеньев эндометриоза. Основные из них:
1) полиморфизм, мутации в генах прогестероно-вых (ПР) и эстрогеновых (ЭР) рецепторов;
2) полиморфизм, мутации в генах ферментов метаболизма половых стероидов;
3) мутации генов иммунного ответа и неоангиогенеза — ИЛ-2, ИЛ-10, ТОТ-Р, УЕОБ.
Генетические дефекты приводят также к нарушению восприимчивости эндометрия к бластоцисте и бесплодию. Снижение экспрессии молекул адгезии (интегрина, Ь-селектина), предецидуализация эндометрия вследствие повышенного синтеза про-стагландинов, дисрегуляция экспрессии генов секреторной трансформации — все это влияет на процесс имплантации и обусловливает так называемое эндометриальное бесплодие [13]. В дальнейшем увеличенная экспрессия периостина, К-кадгерина и виментина способствует миграции и инвазии кле-
ток эндометрия, активируется эпителиально-мезен-химальный переход (ЭМТ). [14]. При ЭМТ эктопические очаги эндометриоза ускоренно пролифери-руют, увеличение активности и экспрессии матричных металлопротеиназ (ММТ) способствует миграции и инвазии клеток эпителия эндометрия [15].
Лечение эндометриоза сегодня и будущие
перспективы
Лечение эндометриоза предусматривает удаление эндометриоидных очагов хирургическими методами. Медикаментозная терапия направлена на устранение болевого синдрома (использование нестероидных противовоспалительных средств — НПВС) и снижение уровня или активности эстрогенов (гормонотерапия), а также преодоление проге-стероновой резистентности.
НПВС применяют для кратковременного устранения боли, связанной с эндометриозом, так как при эндометриозе обнаруживается гиперэкспрессия циклооксигеназ ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вследствие чего повышенный синтез простагландинов провоцирует болевой синдром и активирует ароматазу. Активация ароматазы в свою очередь приводит к повышению концентрации эстрадиола. Таким образом, НПВС влияют как на синтез простагландинов, так и на синтез эстрадиола.
В качестве гормонотерапии рекомендованы:
— гестагены, инициирующие состояние псевдо-децидуализации с последующей атрофией очагов эндометриоза;
— препараты для моделирования состояния «псевдоменопаузы» с помощью агонистов (аГнРГ) или антагонистов (антГнРГ) гонадотропин-рили-зинг-гормона (ГнРГ);
— комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Механизм их действия обусловлен блокадой синтеза ГнРГ и, как следствие, подавлением циклической секреции ФСГ и ЛГ, что сопровождается ановуляцией, децидуализацией стромы и атрофией очагов эндометриоза;
— аГнРГ [16].
В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным методам лечения первой линии относили КОК и прогестины. Лишь в случае безуспешного их применения в течение 3 мес рекомендовали средства второй линии терапии, включающей аГнРГ с «возвратной» («add-back») терапией/терапией прикрытия или левоноргестрел-выделяющую систему (Мирена). Лечение другими средствами является либо паллиативным (анальгетики, НПВП), либо сопровождается многими побочными эффектами (да-назол, гестринон), либо экспериментальным [ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы эстроге-новых рецепторов (СЭРМ), агонисты эстрогеновых рецепторов р (ЭР-р), антиангиогенные препараты и др.] [17, 18]. Современная фармакология предусма-
тривает комплексную терапию эндометриоза с использованием противовирусных препаратов, имму-номодуляторов и гормональных препаратов [19].
Однако первой линией терапии с уровнем доказательности 1а следует считать использование геста-генов. Во-первых, гестагены оказывают центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яич-никовую ось и тем самым уменьшая секрецию эстрогенов яичниками. Во-вторых, они оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, стмулируя дифференцировку стромальных клеток (децидуализацию) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что, в конечном счете, приводит к его атрофии. В-третьих, гестагены активируют 17р-гидростероиддегидро-геназу типа 2 (17р-ГСД-2), преобразующую эстра-диол в менее активный эстрон. Прогестагены оказывают ингибирующее влияние на синтез проста-гландина Е2 (ПГЕ2), играющего ключевую роль в патогенезе эндометриоза и способствующего повышению синтеза эстрогенов за счет модулирующего влияния на экспрессию ароматазы (рис. 2).
В настоящее время для лечения эндометриоза применяют следующие пероральные прогестагены: медроксипрогестерона ацетат (МПА, провера), меге-стерола ацетат (мегейс), норэтистерона ацетат (НЭТА), дидрогестерон (дюфастон), диеногест (ви-занна), а также парентеральные формы прогестаге-нов: МПА, вводимый внутримышечно (депо-прове-ра), и внутриматочная система с левоноргестрелом (мирена). Рекомендуемые дозы большинства перо-ральных прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно велики, что не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам (максимальный эффект при минимальной дозе). В наиболее низкой дозе используют диеногест (визанна, 2 мг/сут внутрь) и левоноргестрел (внутриматочно в составе системы мирена, 20 мг/сут). В табл. 1 приведены данные о современных возможностях использования прогестинов в лечении эндометриоза.
Современные подходы к лечению эндометрио-за, по данным разных авторов [20], могут включать фармакологические препараты и других групп, однако уровень доказательности их эффективности значительно ниже, чем у гестагенов.
В частности, антигестагены не влияют на размеры эктопического очага, но снижают экспрессию ЦОГ-2 и уровень ПГЕ2 [21].
Сорафениб ингибирует МАР-киназы и VEGFR [22], активирует Н№-1, но его действие неспецифическое.
Активно исследуется препарат элаголикс (пер-оральный антГнРГ) [23]. Однако элаголикс предназначен для терапии ассоциированной с эндоме-триозом тазовой боли и диспареунии. О влиянии элаголикса на пролиферацию эндометрия пока неизвестно.
Таблица 1. Применение прогестинов в лечении эндометриоза
Препарат
Доза, мг/сут
Пероральные формы:
медроксипрогестерона ацетат* мегестрола ацетат медрогестон дидрогестерон! норэтистерона ацетат диеногест!
Парентеральные формы: депо-МПА* левоноргестрел
30—100 30—100
75 10—60 10 2
104 мг подкожно каждые 12 нед 20 мкг/сут внутриматочно в составе ВМС на 5 лет
Примечание. *— разрешен FDA для лечения эндометриоза; !— разрешен в странах Евросоюза и в России для лечения эндометриоза.
Рис. 2. Участие гестагенов в патогенезе эндометриоза.
Единственной группой препаратов, направленных на патогенетическое лечение эндометриоза, остаются гестагены.
Молекулярные механизмы действия гестагенов на эндометрий
Прогестерон и его синтетические аналоги реализуют свои биологические эффекты через ядерные и мембранные рецепторы.
Активация ПР приводит к модуляции транскрипции не менее 1800 генов [24]. Установлено более 60 конкретных генов, транскрипция которых специфически регулируется ПР.
Чем выше сродство гестагена к ПР и чем меньше его связывание с другими гормональными рецепторами, тем выше специфическая гестагенная активность и терапевтический эффект при эндометриозе. Однако характер биологической активности того
Таблица 2. Фармакологические эффекты различных гестагенов [25]
Гестаген
Эффекты
гестагенный эстрогенный
антиэстрогенный
андрогенный антиандрогенный
Прогестерон +
Ципротерона ацетат +
Дидрогестерон +
Медроксипрогестерона ацетат +
Норэтистерона ацетат +
Левоноргестрел +
Диеногест +
+ +
+ + + + + +
+
+ +
+/-+
+
+
или иного гестагена определяется не только его сродством к ПР, но и фармакокинетическим профилем. В табл. 2 представлены фармакологические эффекты различных гестагенов.
В лечении эндометриоза эффективны гестагены без андрогенной активности. К ним относятся ципротерона ацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат и диеногест. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения эндометриоза [26]. При клинических испытаниях диеногеста у больных с эндометриозом учитывалось, что он обладает не только прогеста-генным, но и антипролиферативным эффектом [27].
Влияние прогестерона на пролиферацию и
апоптоз в эндометрии
Эндометрий представляет собой внутреннюю выстилку полости матки, состоящую из люминаль-ного эпителия, эпителиальных желез и прилежащей стромы. Функция прогестерона в эндометрии заключается в подавлении эстрогензависимой пролиферации эпителия и последующей секреторной трансформации желез, индукции децидуализации стромальных клеток, т.е. их дифференцировки в специализированные секреторные децидуальные клетки [28]. Ядерные рецепторы прогестерона экс-прессируются как в эпителиальных, так и в стро-мальных клетках эндометрия. Строма и эпителий эндометрия содержат ПР в разных пропорциях, что затрудняет выбор тактики лечения, которое должно учитывать структуру эктопического очага эндометрия. При культивировании клеток, выделенных из очагов эндометриоза, последовательные пересевы сопровождаются исчезновением эпителиальных клеток; остаются лишь мезенхимальные стромаль-ные клетки [29]. Прогестерон, действуя через ядерные ПР стромы, паракринно регулирует экспрессию в клетках эпителия ГСД17В2, катализирующую превращение эстрадиола в эстрон. Таким образом, координированное взаимодействие между эпителиальными и стромальными клетками важно для нормальных процессов пролиферации и апоптоза, ответа на действие гормонов, в том числе — прогестерона [28].
В экспериментах показано, что делеция ядерных ПР приводит к эпителиальной гиперплазии [30]. Резистентность к прогестерону или гипоэкспрессия его рецепторов также приводит к гиперплазии. Для реализации антипролиферативного действия прогестерона необходима изоформа ПР-А. Перед имплантацией содержание ядерных ПР в эпителиальных клетках снижается, а в стромальных возрастает. Причем, как показали эксперименты с нокаутными мышами, только наличие ПР-А необходимо для обеспечения функций матки, так как при делеции ПР-В биологические функции матки сохраняются.
При эндометриозе в строме эктопической ткани наблюдается повышенная выживаемость и устойчивость клеток к апоптозу. Причиной такой устойчивости является резистентность клеток к прогестерону при эндометриозе, характеризующемся чрезвычайно низким уровнем ПР-А и полным отсутствием ПР-В (см. рис. 2). Дефицит ПР в клетках стромы блокирует паракринный сигналинг транскрипци-онно активной ретиноевой кислоты (ta-RA), в норме продуцируемой стромой в ответ на прогестерон. Это, с одной стороны, еще больше снижает чувствительность клеток к прогестерону, поскольку снижается экспрессия ГСД17В2, превращающей эстради-ол в эстрон, а аномально высокий уровень эстради-ола повышает соотношение ЭР-р/ЭР-а. Стимуляция же экспрессии ядерных ПР осуществляется эстрогенами через ЭР-а. ЭР-р, связываясь с промотором гена ПР, блокирует индукцию гена эстрадио-лом в клетках стромы эндометрия [31].
С другой стороны, показано, что ПР, независимо от связывания с лигандом, являются мощными регуляторами экспрессии STRA6 — специфического рецептора ретинолсвязывающего белка крови на поверхности клеток и CRABP2 — белка, связывающего липиды. В отсутствие ПР снижается захват из крови ретинолсвязывающего белка, что приводит к устойчивости и повышенной выживаемости клеток [32].
Исследование процессов, происходящих при эндометриозе, еще раз доказывает антипролифера-тивную и проапоптотическую функцию ПР не только в эпителиальных, но и в стромальных клетках
эндометрия; прогестины в эндометрии выполняют антипролиферативную, противовоспалительную и проапоптотическую функцию [33].
Таким образом, основные молекулярные механизмы действия гестагенов на патогенетические звенья эндометриоза заключаются в следующем:
1) гестагены блокируют гипоталамо-гипофизар-но-яичниковую ось синтеза эстрогенов;
2) гестагены конкурентно связываются с ЭР, оказывая антиэстрогенное действие;
3) гестагены ингибируют синтез простагландина Е2;
4) гестагены ингибируют фермент ароматазу (СУР19);
5) гестагены активируют фермент ГСД17В2;
6) гестагены прямо ингибируют внутриядерный фактор каппа В (NF-kB), играющий ключевую роль в процессах воспаления и неоангиогенеза;
7) гестагены оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, вызывая диффе-ренцировку стромальных клеток (децидуализация) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что в конечном счете приводит к его атрофии.
Как уже сказано, в настоящее время показания к лечению эндометриоза имеют только 3 гестагена — МПА, диеногест и дидрогестерон. Из них в России назначается только диеногест.
Анализ фармакологической активности МПА, диеногеста и дидрогестерона показал, что, помимо общих механизмов действия, отраженных на рис. 2, каждый из них имеет определенные особенности.
Так, МПА обладает высокой антипролифера-тивной активностью, тормозит фазу G2M митоза, ингибирует теломеразу, регулирующую репликаци-онную активность клеток [34].
Для диеногеста характерна высокая фармакологическая активность при низкой дозе. Диеногест сочетает свойства 19-нортестостерона (мощное проге-стагенное воздействие на эндометрий, относительно короткий период полувыведения, высокая биоактивность при пероральном приеме) и производных прогестерона (антиандрогенный эффект, хорошая толерантность, преимущественно локальное действие). Диеногест ингибирует овуляцию в минимальной дозе 2 мг в день, оказывает мощное проге-стагенное (проапоптотическое) влияние на эндоме-триоидные клетки, обладает антипролифератив-ным, противовоспалительным, антиангиогенным действием [18, 35, 36].
Кроме того, диеногест лишен седативного эффекта и положительно влияет на психоэмоциональное состояние [37]. Не менее широко применяемый в России дидрогестерон обладает высокой аффинностью к ПР [38], стимулирует синтез прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF),
который запускает механизмы иммуносупрессии во время беременности: ингибирование цитотоксич-ности КК-клеток, изменение пути дифференциров-ки Т-клеток в сторону ТИ2, преобладание регуля-торных противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10). Из всего ряда прогестагенных препаратов, применяемых во время беременности, доказанным увеличивающим продукцию PIBF действием обладает только дидрогестерон [24].
В Эндокринологическом научном центре РАМН группой В.М. Ржезникова был синтезирован новый гестаген — 17-ацетокси-3-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-он (АМП-17), предназначенный для коррекции гестагенной недостаточности. Отсутствие в структуре АМП-17 Д4-3-кето-группировки, характерной не только для прогестерона, но и для тестостерона, лишает этот препарат побочного андро-генного действия [39]. Гестагенная активность АМП-17 в 102 раза выше, чем у прогестерона [38], тогда как у дидрогестерона она лишь в 1,5 раза выше, чем у прогестерона [41]. АМП-17 обладает оптимальными физико-химическими свойствами для перорального применения, выраженным антипролиферативным влиянием на эстрогензависимые клеточные мишени (клетки рака молочной железы и рака шейки матки) [42], благодаря чему является перспективным препаратом для лечения эндометриоза.
Заключение
Гестагены считаются препаратами первой линии в терапии эндометриоза. Для эффективного лечебного действия препарат должен обладать не только высокой гестагенной активностью, но и ан-типролиферативными свойствами. В настоящее время показания к лечению эндометриоза имеют только 3 гестагена — МПА (медроксипрогестерона ацетат), диеногест и дидрогестерон. Все они производятся за рубежом. Созданный в РФ гестаген на основе 17-ацетокси-3-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она (АМП-17) обладает высокой геста-генной активностью и антипролиферативным действием на эстрогензависимые клеточные мишени и пригоден для перорального применения, что служит основанием для его внедрения в клиническую практику.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при финансовой поддержке Государственного контракта №14.Ш8.11.0133 «Доклинические исследования лекарственного средства стероидной структуры для гормональной заместительной терапии гестагенной недостаточности».
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
AMTEPATYPAlREFERENCES
1. Игенбаева Е.В., Узлова Т.В., Куренков Е.Л. Эндометриоз -вопросы прежние... // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — №6. — С. 58—67. [Igenbaeva EV, Uzlova TV, Kurenkov EL. Endometrioz — voprosy prezhnie... Sovremennye problemy nauki i obrazovanja. 2016;(6):58-67. (In Russ.)].
2. Денисова В.М., Ярмолинская М.И., Полякова В.О., и др. Особенности экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов при наружном генитальном эндометрио-зе. // Молекулярная медицина. — 2014. — №5. — С. 29—32. [Denisova VM, Yarmolinskaya MI, Poliakova VO, et al. Osoben-nosti ekspressii receptorov steroidnykh gormonov pri naruzhnom genitalnom endometrioze. Molekularnaya meditsina. 2014;(5):29-32. (In Russ.)].
3. Schindler AE. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013;11(1):41-47.
doi: 10.5812/ijem.4158
4. Жорданиа К.И., Паяниди Ю.Г., Сонова М.М., и др. Эндометриоз и рак яичников: продолжение темы. // Онкогинеколо-гия. — 2015. — №2. — С. 16—24. [Jordania KI, Pajanidi UG, So-nova MN, et al. Endometrioz i rak jaichnikov. Onkoginekologja. 2015;(2):16-24. (In Russ.)].
5. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Москва. 2013. [Endometrioz: diagnostika, lechenie i reabilitaciya. Federal'nye klinicheskie recomendatsii po vedeniya bol'nych. M. 2013. (In Russ.)].
6. Брусницина В.Ю. Генетический полиморфизм и эндометриоз. // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. — №4. — С. 7—9. [Brusnitsina VYu. Geneticheskij polimorfism i endometrioz. Vestnik Uralskoi meditsinskoj aka-demitcheskojnauki. 2009;(4):7-9. (In Russ.)].
7. Hu X, Zhou Y, Feng Q, et al. Association of endometriosis risk and genetic polymorphisms involving biosynthesis of sex steroids and their receptors: an updating meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol ReprodBiol. 2012;164(1):1-9. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.05.008
8. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, et al. Association of an A allele for interleukin-10 -627 gene promoter polymorphism with higher susceptibility to endometriosis. J Reprod Med. 2003;48(9):735-738.
9. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, et al. Interleukin-2 receptor beta (IL-2R beta)-627*C homozygote but not IL-12R beta 1 codon 378 or IL-18 105 polymorphism is associated with higher susceptibility to endometriosis. FertilSteril. 2005;84(2):510-512.
doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.02.025
10. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, et al. Polymorphism for transforming growth factor beta 1-509 (TGF-B1-509): association with endometriosis. Biochem Genet. 2005;43(5-6):203-210.
11. Kim SH, Choi YM, Choung SH. Vascular endothelial growth factor gene +405 C/G polymorphism is associated with susceptibility to advanced stage endometriosis. Hum Reprod. 2005;20(10):2904-2908. doi: 10.1093/humrep/dei146
12. Arosh JA, Lee J, Balasubbramanian D, et al. Molecular and pre-clinical basis to inhibit PGE2 receptors EP2 and EP4 as a novel nonsteroidal therapy for endometriosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(31):9716-9721. doi: 10.1073/pnas.1507931112
13. Xu X, Zheng Q, Zhang Z, et al. Periostin enhances migration, invasion, and adhesion of human endometrial stromal cells throughIntegrin-linked kinase 1/Akt signaling pathway. Reprod Sci. 2015;22(9):1098-1106. doi: 10.1177/1933719115572481
14. Zheng QM, Lu JJ, Zhao J, et al. Periostin facilitates the epithelial-mesenchymal transition of endometrial epithelial cells through ILK-Akt signaling pathway. BiomedRes Int. 2016;2016:9842619. doi: 10.1155/2016/9842619
15. Pan H, Zhang P, Li JR, et al. c-Fos-Regulated matrix metallo-proteinase-9 expression is involved in 17p-estradiol-promoted
invasion of human endometrial stromal cell. Curr Mol Med. 2016;16(3):266-275.
16. Descamps P, Andreeva E, Leng J, et al. The place of gonadotro-pin-releasing hormone agonists in the management of endometriosis. JEndometr Pelvic Pain Disord. 2014;6(1):1-11.
doi: 10.5301/je.5000174
17. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Ревишвили Н.А., и др. Современные подходы к применению прогестинов у женщин репродуктивного возраста. Вестник репродуктивного здоровья. — 2010. — №3—4. — С. 6—8. [Nazarenko TA, Durinjan ER, Revishvili NA, et al. Sovremennye podkhody k primeneniju pro-gestinov u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta. Vestnik reproduc-tivnogozdorovja. 2010;(3-4):6-8. (In Russ.)].
18. Орлова С.А., Балан В.Е., Левкович Е.А. Современные тенденции медикаментозного лечения эндометриоза. // Медицинский совет. — 2015. — №20. — С. 28—33. [Orlova SA, Balan VE, Levkovich EA. Sovremennye tendentsii medikamen-toznogo lechenija endometrioza. Meditsinskj sovet. 2015;(20):28-33. (In Russ.)].
19. Андреева Е.Н., Гаврилова Е.Ф. Генитальный эндометриоз: пути решения в XXI веке. // Вестник репродуктивного здоровья. — 2011. — №2. — C. 3—10. [Andreeva EN, Gavrilova EF. Genitalnij endometrioz: puti reshenija v XXI veke. Vestnik reproduktivnogo zdorovja. 2011;(2):3-10. (In Russ.)].
20. Johnson NP, Hummelshoj L. Консенсус по ведению эндометриоза. // Репродуктивная эндокринология. — 2013. — №12. — С. 66—88. [Johnson NP, Hummelshoj L. Konsensus po vedeniju endometrioza. Reproduktivnaja endokrinologija. 2013;(12):66-88. (In Russ.)].
21. Li X, Bao Y, Fang P, et al. Effect of mifepristone on COX-2 both in eutopic and ectopic endometrium in mouse endometriotic model. Arch Gynecol Obstet. 2012;286(4):939-946.
doi: 10.1007/s0040 4-012-2379-2
22. Leconte M, Santulli P, Chouzenoux S, et al. Inhibition of MAPK and VEGFR by Sorafenib Controls the Progression of Endometriosis. Reprod Sci. 2015;22(9):1171-1180.
doi: 10.1177/1933719115592708
23. Carr B, Giudice L, Dmowski WP, et al. Elagolix, an oral GnRH antagonist for endometriosis-associated pain: a randomized controlled study. J Endometr Pelvic Pain Disorders. 2013;5(3):105-115. doi: 10.5301/je.5000157
24. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сухих Г.Т., и др. Молекулярные механизмы дидрогестерона (ДЮФАСТОН). Полногеномное исследование транскрипционных факторов прогестерона, андрогенов и эстрогенов. // Гинекология. — 2009. — Т. 11. — №5. — С. 9—15. [Torshin IYu, Gromova OA, Sukhikh GT, et al. Molekularnye mekhanizmy didrogesterona (ДЮФАСТОН). Polnogenomnoe issledovanie transkriptsion-nykh faktorov progesterona, androgenov i estrogenov. Ginekologi-ja. 2009;11(5):9-15. (In Russ.)].
25. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Фармакологические свойства гестагенов // Фарматека. — 2003. — Т. 71. — №8. — С. 33—41. [Sergeev PV, Shimanovskij NL. Farmakologicheskie svojstva gestagenov. Farmateka. 2003;71(8):33-41. (In Russ.)].
26. Schindler AE. Dienogest in long-term treatment of endometriosis. Int J Womens Health. 2011;(3):175-184.
doi: 10.2147/IJWH.S5633
27. Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs of Today. 1999;35(C):41-52.
28. Щелкунова Т.А., Морозов И.А. Молекулярные основы и тканевая специфичность действия прогестинов. // Молекулярная биология. — 2015. — Т. 49. — №5. — С. 649—667. [Shchelkunova TA, Morozov IA. Molecular basis and tissue speci-
ficity of the progestins action. Mol Biol (Mosk). 2015;49(5):728-748. doi: 10.7868/S0026898415050158
29. Savilova AM, Yushina MN, Rudimova YV, et al. Characteristics of multipotent mesenchymal stromal cells isolated from human endometrium and endometriosis lesions. Bull Exp Biol Med. 2016;161(4):610-615. doi: 10.1007/s10517-016-3469-0
30. Han SJ, O'Malley BW. The dynamics of nuclear receptors and nuclear receptor coregulators in the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod Update. 2014;20(4):467-484.
doi: 10.1093/humupd/dmu002
31. Senol S, Sayar I, Ceyran AB, et al. Stromal clues in endometrial carcinoma: loss of expression of ß-catenin, epithelial-mesenchymal transition regulators, and estrogen-progesterone receptor. Int J Gynecol Pathol. 2016;35(3):238-248.
doi: 10.1097/PGP.0000000000000233
32. Kim JJ, Kurita T, Bulun SE. Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer. Endocr Rev. 2013;34(1):130-162. doi: 10.1210/er.2012-1043
33. Карева Е.Н., Соломатина А.А., Бехбудова Л.Х., и др. Молекулярные механизмы действия прогестерона в эндометрии. // Молекулярная медицина. — 2016. — Т. 14. — №3. — С. 9—16. [Kareva EN, Solomatina AA, Bekhbudova LH. Molekularnye mekhanizmy deistvij a progesterone v ebdometrii. Molekularnaja meditsina. 2016;14(3):9-16. (In Russ.)].
34. Valentijn AJ, Saretzki G, Tempest N, et al. Human endometrial epithelial telomerase is important for epithelial proliferation and glandular formation with potential implications in endometriosis. Hum Reprod. 2015;30(12):2816-2828.
doi: 10.1093/humrep/dev267
35. Девятова Е.А., Цатурова К.А., Эсмурзиева З.И., и др. Эндо-метриоз. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. — 2015.— №3. — С. 91 — 100. [Deviatova EA, Tsaturova KA, Esmurzieva ZI, et al. Endometrioz. Akusherstvo iginekologija: no-vosti, mnenja, obuchenje.2015;(3):91-100. (In Russ.)].
36. Schindler AE. Dienogest in long-term treatment of endometriosis. Int J Womens Health. 2011;3:175-184.
doi: 10.2147/IJWH.S5633
37. Тетелютина Ф.К., Маркова С.С., Фазлеева Э.Р. Особенности психоэмоциональной адаптации больных генитальным эндометриозом при использовании диеногеста в комплекс-
ном лечении эндометриоза. // Проблемы репродукции. — 2015. — Т. 21. — №5. — С. 80—83. [Tetelutina FK, Markova SS, Fazleeva ER. Osobennosti psikhoemotsionalnoj adaptatsii bol-nykh genitalnym endometriozom pri ispolzovanii dienogesta v kompleksnom lechenii endometrioza. Problemy reproduktsii. 2015;21(5):80-83. (In Russ.)].
38. Сукновалова М.В., Бехбудова Л.Х., Клименко М.П. и др. Относительная связывающая активность дидрогестерона с рецепторами прогестерона мононуклеарных клеток периферической крови пациенток, включенных в программу ЭКО. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2013. — Т. 76. — №7. — С. 24—26. [Suknovalova MV, Bekhbudova LKh, Klimenko MP, et al. Relative binding activity of dydrogesterone with blood mononuclear cells progesterone receptors of women included in the IVF program. Eksp Klin Farmakol. 2013;76(7):24-26. (In Russ.)].
39. Патент РФ на изобретение №2238095/20.10.2004. Бюл. №34. Ржезников В.М., Голубовская Л.Е., Минайлова О.Н. и др. Состав, обладающий контрацептивной активностью. [Patent RUS №2238095/20.10.2004. Byul. №34. Rzheznikov VM, Golubovskaya LE, Minailova ON, et al. Sostav, obladajushchij kontratseptivnoj aktivnostiu. (In Russ.)]. http://bd.patent.su/2238000-2238999/pat/servl/servleted4d.html
40. Федотчева Т.А., Одинцова Е.В., Шимановский Н.Л. Молекулярные механизмы цитостатического и химиосенсиби-лизирующего действия гестагенов. // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2010. — №9. — С. 42—50. [Fedotcheva TA, Odintsova EV, Shimanovskil NL. Molecular mechanisms of cytostatic and chemosensitizing action of gestagens. Vestn Ross AkadMedNauk. 2010;(9):42-50. (In Russ.)].
41. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008;61(1-2):171-180.
42. Сергеев П.В., Федотчева Т.А., Ржезников В.М., и др. Новый отечественный гестаген с противоопухолевой активностью. // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2007. — №5. — С. 27—32. [Sergeev PV, Fedotcheva TA, Rzheznikov VM, et al. A new Russian gestagen with anticancer activity. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2007;(5):27-32. (In Russ.)].
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
*Федотчева Татьяна Александровна — д.м.н. [Tatiana A. Fedotcheva, MD, PhD]; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1 [address: 1 Ostrovitjanova street, Moscow, 117997, Russia]; тел. 8(499)246-6942; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4998-9991; eLibrary SPIN: 1261-5650; e-mail: tfedotcheva@mail.ru
Шимановский Николай Львович — проф., член-корр. РАН [Nikolai L. Shimanovskiy, MD, PhD], тел. 8(499)246-6942; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8887-4420; eLibrary SPIN: 5232-8230; e-mail: shimannn@yandex.ru
ИНФОРМАЦИЯ
Рукопись получена: 30.05.17. Одобрена к публикации: 03.07.17. КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Федотчева Т.А., Шимановский Н.Л. Роль гестагенов в лечении эндометриоза. // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т. 64. — №1. — С. 54—61. doi: 10.14341/probl8742
TO CITE THIS ARTICLE:
Fedotcheva TA, Shimanovsky NL. Gestagens in the treatment of endometriosis. Problems of Endocrinology. 2018;64(1):54-61. doi: 10.14341/probl8742
