CC BY
14
Актуальт проблеми сучасно! медицини
determined in the blood serum by colorimetric method depending on age and sex of patients, biochemical activity of process, viral loading and genotype of virus. It was determined that most patients had considerable disturbances in lipid metabolism of differently directed character. Decrease of serum triglycerides and high-density lipoproteins content was the most typical. Some indices of lipidogram correlated with the virus genotype, viral loading, biochemical activity of process, patient's age. It has been shown the estimation of lipid spectrum indices in patients with chronic hepatitis C enables to develop an individual approach for pathogenetic therapy by taking into account the present changes.
УДК 616.12-008.315+616.61]-036.1:616.155.194:577.112.5 Риндта Н.Г., Титова Г.Ю.
РОЛЬ ГЕПСИДИНУ У ФОРМУВАНН1 АНЕМИ У ХВОРИХ НА ХРОН1ЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТН1СТЬ Р1ЗНОГО ФУНКЦ1ОНАЛЬНОГО КЛАСУ ЗА НАЯВНОСТ1 ХРОН1ЧНО1 ХВОРОБИ НИРОК
Харшський нацюнальний медичний уыверситет
Мета досл{дження - вивчення змт активност{ центрального регулятора метабол{зму зал{за ге-псидину у анем{чних хворих з р{зним функцюнальним класом хротчног серцевог недостатностг за наявност{ хротчног хвороби нирок та без нег. Матер{али { методи. Концентрацю гепсидину сироватки кров{ визначали {муноферментним методом. Результати вивчення динамти гепсидину у анем{чних хворих на хронгчну серцеву недостаттсть { хротчну хворобу нирок виявили глибот порушення у вигляд{ тдвищення його сироваткових концентрацш паралельно зростання функцюнального класу хротчног серцевог недостатност{ та ознак нирковог дисфункцИ. Виснов-ки. Зростання функцюнального класу хротчног серцевог недостатност{ супроводжуеться фор-муванням анемИ на тл1 високих концентрацш центрального регулятора метабол{зму зал{за гепсидину незалежно в{д наявност{ або в{дсутност1 ознак хротчног хвороби нирок. Наростання нирковог дисфункцИ паралельно зростання тяжкост{ серцевог декомпенсаци супроводжуеться бшьш виразною активац{ею гепсидину, пор{вняно з хворими без ознак хротчног хвороби нирок, що призводить до формування анемИ у хворих на хронгчну серцеву недостатнсть та хрончну хворобу нирок.
Ключов1 слова: хроычна серцева недостатнють, хроычна хвороба нирок, анем1я, гепсидин.
Робота виконана вщповщно до основного плану науково-дослщних роб1т (НДР) Харк1вського нацюнального медичного унь верситету I являе собою фрагмент теми НДР «Нейрогуморальн ефекти у прогресуванн хроычноТ серцевоТ недостатност1 у хворих на артер1альну ппертенз1ю та 1шем1чну хворобу серця з дисфункц1ею нирок та анем1чним синдромом» (№ держреестрацп 0111 и001395).
Вступ
Незважаючи на усшхи у лкуваны, хроычна серцева недостатнють (ХСН) залишаеться сер-йозною медико-со^альною проблемою у всьому свт [1]. Зпдно результат дослщжень до фак-TOpiB, як ютотно впливають на переб^ та прогноз ХСН, вщносять анемш та ниркову дисфун-кцш [2]. Анемiя часто зус^чаеться у хворих на ХСН, и розповсюдженють зростае паралельно тяжкосл серцевоТ декомпенсаци [3]. Результати европейських репсов та численних мета-аналiзiв демонструють, що анемiя дiагностуеть-ся у 22 - 37% хворих на ХСН [4]. Наявнють анеми у ^еТ когорти хворих асоцiюеться з високою частотою госпiталiзацiй, зниженням якостi життя та толерантност до фiзичних навантажень, пщ-вищеним рiвнем мозкового натрiйуретичного пептиду [4, 5]. Зпдно мета-аналiзу бтьш нiж 150 000 пацiентiв з ХСН смертнють анемiчних хворих була удвiчi бiльшою порiвняно з патентами без анеми [4]. Розповсюдженють нирковоТ дисфункци досить висока у хворих на ХСН, тяж-кють хронiчноТ хвороби нирок (ХХН) корелюе з тяжкiстю ХСН. За результатами дослщження, що включало бiльш 1 млн дорослого населення США, ХСН та анемiя незалежно один вщ одного збтьшують ризик смертi або необхщнють у дiа-лiзi на 50-100%, а Тх комбiнацiя - на 300% [6].
Числены фактори мають вщношення до формування анеми у хворих на ХСН. Важлива роль выводиться наявностi iмунозапалення [7, 8, 9]. Так юнуе думка, що високi концентрацiТ цитоюыв здатнi активувати експресiю центрального регулятора метаболiзму залiза гепсидину, результатом чого е розвиток анеми хрошчного запалення (АХЗ) внаслщок блоку залiза у депо зi зниженням доступного для еритропоезу залiза [10].
Гепсидин е 25-амшокислотним пептидом, який синтезуеться у печшцк Людський гепсидин утворюеться з С-термшальноТ частини 84-амiнокислотного попередника. Зв'язок мiж геп-сидином та метаболiзмом залiза вперше був показаний у робот Pigeon та спiвавторiв [11]. Ви-користання сучасних технологiй дали можли-вiсть показати, що гепсидин е негативним регулятором захоплення залiза у тонкому кишечнику i вивтьнення з макрофагiв. 1снуе думка про мо-жливiсть залучення регулятора метаболiзму за-лiза гепсидину до формування анеми у па^етчв за наявносп ознак серцевоТ декомпенсацiТ [8]. Проте роб^, якi б описували характер змш гепсидину у анемiчних хворих на ХСН рiзного фун-кцiонального класу (ФК) за наявност або вщсут-ностi ХХН, ми у лiтературi не знайшли.
Мета дослiдження
Вивчення змiн активност центрального регу-
В1СНПК ВДНЗУ «Украгнсъка медична стоматологгчна академ1я»
лятора метаболiзму залiза гепсидину у aHeMi4-них хворих з рiзним ФК ХСН за наявност ХХН та без нет.
Матерiали та методи дослвдження Обстежено 140 хворих на ХСН II - IV ФК вна-слщок iшемiчноT хвороби серця (1ХС), якi знахо-дились на лкуваны у кардiологiчному вщдтенж ХаркiвськоT мiськоT клiнiчноT лiкарнi №27 (серед-нiй вiк 71.42±8.66 рош). До першот групи увiйшов 71 анемiчний хворий на ХСН, у якого дн агностовано ХХН, до другот - 69 хворих з анемн ею без ознак ХХН. 1з дослiдження було виклю-чено хворих на гострий коронарний синдром, го-стрий шфаркт мiокарду та iншими захворюван-нями, що могли б стати причиною анемп: пато-логiею шлунково-кишкового тракту, онколопчни-ми захворюваннями, кровотечами, що були дiаг-ностовано напередодн госпiталiзацiT або пiд час госпiталiзацiT.
ФК ХСН встановлювали згiдно класифкаци Нью-Йоркськот асоцiацiT серця (NYHA). Наяв-нiсть та стадiT ХХН визначали за класифка^ею, що запропонована експертами Нацюнального ниркового фонду США (NKF) K/DOQ i у 2005 роц затверджена II З'тздом нефрологiв Укратни. Дiаг-ноз анемiт встановлювали згщно критерiTв Ме-дичного комiтету стандарт гематологiT (ICST, 1989): зниження концентрацп гемоглобiна у ве-нознiй кровi менш нiж 120 г/л для жшок та менш нiж 130 г/л для чоловшв.
З числа обстежених ХСН II ФК мали 71 хворих, III ФК - 42 хворих та IV ФК - 27 хворих. Серед причин ХХН були наступш: хроычний шело-нефрит у 49 хворих, сечо-кам'яна хвороба у 2 хворих, дiабетична та ппертензивна нефропатп у 34 та 59 па^етчв вщповщно. Поеднання хро-нiчного телонефриту та дiабетичноT нефропатiT
Показники еритропоезу, гепсидин у aHeMi4Hux хворих в
fliamocTOBaHO y 10 xBOpux, xpoHMHoro nie^OHe$-puTy 3 ceHO-KaM'«HOW xbopoöow y 1 пaцieнтa. XXH II CTafliT fliarHOCTOBaHO y 26 xBOpux, III CTafliT' - y 45 xBOpux.
BciM XBOpuM BUKOHaHO k^hnhmm Ta 6iOxiMiH-hmm aHa^i3M KpOBi. HupKOBy $yH^iw O^HWBa^M 3a flOnOMOrow mBMflKOCTi KnyÖOHKOBOT $mbTpa^T (WKO), «Ky pO3paxOByBa^M 3a flOnOMOrow $OpMy-nu Cockroft-Gault. Пaцieнтaм BMKOHaHO iHCTpyMe-HTa^bHi flOC^iflweHH«: EKr, exOKap,qiOrpa$iw y AOn^ep-pewuMi, y3fl neniHKM Ta hmpok, $i6pOrac-TpOflyOfleHOCKOniw b pa3i nOTpeöu. Koнцeнтpaцiw rencuflMHy BM3Hana^M iMyHO^epMeHTHMM MeTO-flOM 3a flOnOMOrow HaöOpy peareHTiB «Peptide Enzyme Immunoassay (EIA) Protocols» (Peninsula Laboratories, LLC, USA).
CTaTMCTMHHa O6pO6Ka OTpuMaHux flaHux npO-BOflu^aca 3 BMKOpucTaHHHM naKeTy CTaTMCTMHHMx npOrpaM «Microsoft Excel». flaHi npeflcraB^eHO y Bumafli cepeflHix Be^unuH Ta nOxuÖKM cepeflHbO-rO. CTaTMCTMHHa 3HanuMiCTb pi3Hux cepeflHix bm-3Hana^aca 3a KpuTepieM F-Oiwepa. AHa^i3 B3ae-MO3B'«3KiB npOBefleHO 3a flOnOMOrow KOpe^H^T' CnipMeHa (r).
Pe3y^bTaTM Ta "ix oßroeopeHHa
Cepefl na^eHTiB 1 rpynu XCH II OK fliarHOCTOBaHO y 35 xBOpux, III OK - 21 xBOpux Ta IV OK - 15 xBOpux. y xBOpux 2 rpynu XCH II OK BM3HaneHO y 36 xBOpux, III OK - 21 xBOpux Ta IV OK - 12 xbo-pux. y xBOpux 1 rpynu, npeflCTaB^eHOT na^eHTaMM 3 aHeMiew Ha T^i XCH Ta XXH, Ta 2 rpynu, flO «koT yBinw^M aHeMiHHi xBOpi Ha XCH 6e3 naTO^OriT hm-pOK, 3 HapOCTaHH«M ok XCH cnOCTepiraeTbc« Bi-pOriflHe 3HMweHH« nOKa3HMKiB roMOmOÖrny (Hb), epмтpoцмтiв Ta KO^bOpOBOro nOKa3HMKa (Kn) (Ta6^. 1).
Taönuw 1.
WHOcmi Bid OK XCH 3a HanBHoemi aöo BidcymHocmi 03HaK XXH
Показник, одиницi вш-.лрювання Анемiчнi хвс^ на ХСН та ХХН (n=71) Анемiчнi хворi на ХСН без ХХН (n=69)
II ФК n=35 III ФК n=21 IV ФК n=15 II ФК n=36 III ФК n=21 IV ФК n=12
Еритроцити, х 1012/л 3.651±0.02* 3.39±0.058* 2.607±0.15 3.645±0.056# 3.4±0.059# 2.7±0.15
Гемоглобiн, г/л 99.2±1.23* 87.71 ±2.17* 66.4±3.93 96.64±2.44# 89.8±2.39# 61.56±3.61
КП, Од 0.81±0.005* 0.77±0.008 0.76±0.017 0.80±0.01# 0.79±0.009# 0.69±0.011
ШКФ, (мл/хв/1,73 м2) 56.32±2.25* 47.52±3.46** 38.63±1.55 85.33±3.59 83.72±3.47 76.92±2.57
Гепсидин, пкг/мл 108,7±3,91*t 131,4±5,68*t 203,3±3,79t 91,26±1,69# 114,5±4,02# 158,1±3,94
Примтка: * - р < 0,01 при сп1вставленн1 з IV ФК ХСН у пац1ент1в з ХХН,
# - р < 0,01 при сп1вставленн1 з IV ФК ХСН у пац1ент1в без ХХН,
/ - р < 0,05 при сп1вставленн1 з анем/ею одного й того ж ступеня тяжкост/' груп хворих на ХСН з ХХН та без ХХН
в1 у хворих обох груп знайдено в1рогщне пщви-щення даного показника пропорцшно наростан-
У хворих 1 та 2 груп проаналiзовано стан ни-рковот функци за допомогою розрахунку ШКФ. У хворих 1 групи ШКФ знижуеться паралельно зростання серцевот декомпенсацп та сягае мшь муму у анемiчних хворих на ХСН IV ФК. На вщ-мшу вщ па^ен^в 1 групи, у хворих з анемiею на ™i ХСН без ХХН, як складають 2 групу, при ви-вченнi рiвня ШКФ простежуеться тенденцiя до зниження цього показника за мiрою наростання ФК ХСН, проте вiрогiдних вщмшностей мiж IV ФК та II, III ФК знайдено не було (р>0,05). При до-слiдженнi концентрацп гепсидину сироватки кро-
ня тяжкосп ХСН, з максимумом у па^ен^в IV ФК. Такi результати узгоджуються з даними Напалкова Д.А. та спiвавторiв, якi вказують на зростання рiвнiв гепсидину у хворих на ХСН з ане-мiею [12]. Дослiдження, проведене Atkinson M.A., свщчить про наявнiсть високих концентрацш гепсидину на фоы зниженого рiвня ШКФ у хворих на ХХН [13]. Пщ час зютавлення рiвнiв гепсидину у хворих одного й того ж ФК ХСН в залежнос-^ вщ наявностi або вiдсутностi ознак нирковот
Актуальт проблеми сучасно!" медицини
дисфункци' виявлено вщмшностк Так у хворих на ХСН та ХХН з aHeMiœ спостер^аеться вiрогiдне пiдвищення концентрацiй гепсидину порiвняно з анемiчними пацiентами на ХСН без ознак ХХН за наявност однакового ФК ХСН (р<0,05). Отри-манi результати вказують на можливе залучення виразностi нирково'1 дисфункци до формування анеми у хворих на ХСН за рахунок впливу на ак-тивнють центрального регулятора метаболiзму залiза гепсидину внаслiдок зниження екскреци даного показника за наявност низького рiвня ШКФ.
Для визначення наявност та оцiнки характеру взаемозв'язш мiж показниками обох груп ви-користано кореляци'. У хворих 1 групи, до якоТ увiйшли пацiенти з анемiею на ™i ХСН та ХХН, знайдено негативн зв'язки мiж гепсидином та показником Hb (r= - 0,35), гепсидином та ШКФ (r= - 0,45, р<0,05). У хворих 2 групи знайдено негативш зв'язки мiж гепсидином та показником Hb (r= - 0,38), гепсидином та ШКФ (r= - 0,31). Тобто зростання проявiв серцево'Г декомпенсаци супроводжуеться зниженням показника Hb та фо-рмуванням анеми на ™i високо'Г активностi гепсидину у хворих на ХСН за наявност або вщсут-ностi ознак ХХН.
Таким чином, результати проведеного нами дослщження узгоджуються з даними свтово'|' лн тератури та вказують на залучення гепсидину до розвитку анеми у хворих на ХСН рiзного ФК. На-ростання ФК ХСН та зниження функци нирок во-лодiють односпрямованим впливом на актив-нiсть гепсидину, що призводить до порушення механiзмiв еритропоезу та формування анеми у хворих на ХСН з ХХН.
Висновки:
1. Зростання ФК ХСН супроводжуеться фор-муванням анеми на ™i високих концентрацш центрального регулятора метаболiзму залiза гепсидину незалежно вщ наявност або вiдсутностi ознак ХХН.
2. Наростання нирково'Г дисфункци парале-
льно зростанню тяжкостi серцево'Г декомпенсаци супроводжуеться бiльш виразною актива^ею гепсидину, порiвняно з хворими без ознак ХХН, що призводить до формування анеми у хворих на ХСН та ХХН.
Перспективами подальших дослщжень е вивчення динамки гепсидину у хворих з анемiею на ™i ХСН в залежност вщ стади супутньо'1 ХХН.
Л^ература
1. Haehling S. Anaemia among patients with heart failure and preserved or reduced ejection fraction: results from the SENIORS study / S. Haehling, D. J. Veldhuisen, M. Roughton [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2011. - № 13. - P. 656-663.
2. Lipsic E. Erithropoietin, iron, or both in heart failure: FAIR-HF in perspective / E. Lipsic, P. van der Meer // European Journal of Heart Failure. - 2010. - № 12. - P. 104-105.
3. van Veldhuisen D. J. Anemia and iron deficiency in heart failure: mechanisms and therapeutic approaches / D. J. van Veldhuisen, S. D. Anker, P. Ponikowski [et al.] // Cardiology. - 2011. - V. 8. -№ 9. - P. 485-493.
4. Groenveld H. F. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis / H. F. Groenveld, J. L. Januzzi, K. Damman [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - № 52. - P. 818-827.
5. Vrtovec B. Significance of anemia in patients with advanced heart failure receiving long-term mechanical circulatory support / B. Vrtovec // Eur. J. Heart Fail. - 2009. - № 11. - P. 1000-1004.
6. Jie K. Progenitor cells and vascular function are impared in patients with chronic kidney disease / K. Jie, M. Zaikova, W. Marloes [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - №25. - P. 18751882.
7. Кравчун П.Г. Распространенность анемии у госпитализированных больных с хронической сердечной недостаточностью / П.Г. Кравчун, П.И. Рынчак, Л.А. Лапшина // Експериментальна i кшычна медицина. - 2008. - № 2. - С. 117-121.
8. Silverberg D. Iron Repletion in Heart Failure Patients / D. Silverberg, A. laina, D. Wexler [et al.] // Hypertension. - 2011. -№ 57. - P.381-382.
9. Арутюнов Г.П. Анемия у больных с ХСН / Г.П. Арутюнов // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2003. - Т.4, №5. - С. 224-228.
10. Park C. H. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver / C. H. Park, E. V. Valore, A. J. Waring [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - № 276. - P. 7806-7810.
11.
12.
13.
Pigeon C. A new mouse liver specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload / C. Pigeon, G. Ilyin, B. Courselaud [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - № 276. - P. 7811-7819.
Напалков Д. А. Особенности обмена железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Д. А. Напалков, А. С. Панферов, Е. Н. Головенко [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2009. - № 6. - C. 65-68.
Atkinson M.A. Hepcidin in anemia of chronic kidney disease: review for the pediatric nephrologist / М.А. Atkinson // Pediatr. Nephrol. - 2012. - №27. - Р. 33-40.
Реферат
РОЛЬ ГЕПСИДИНА В ФОРМИРОВАНИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОМ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ РАЗЛИЧНОГО ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА ПРИ НАЛИЧИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК Рындина Н.Г., Титова А.Ю.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, анемия, гепсидин.
Цель исследования - изучение изменений активности центрального регулятора метаболизма железа гепсидина у анемичных больных с различным функциональным классом хронической сердечной недостаточности в присутствии хронической болезни почек и без неё. Материалы и методы. Концентрацию гепсидина сыворотки крови определяли иммуноферментным методом. Результаты изучения динамики гепсидина у анемичных больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек выявили глубокие нарушения в виде повышения его сывороточных концентраций параллельно нарастанию функционального класса хронической сердечной недостаточности и признаков дисфункции почек. Выводы. Нарастание функционального класса хронической сердечной недостаточности сопровождается формированием анемии на фоне высоких концентраций центрального регулятора метаболизма железа гепсидина независимо от наличия или отсутствия признаков хронической болезни почек. Нарастание почечной дисфункции параллельно увеличению тяжести сердечной декомпенсации сопровождается более выразительной активацией гепсидина, по сравнению с больными без признаков хронической болезни почек, что приводит к формированию анемии у больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек.
BiCHllK 3^H3Y «yKpaiHCbKa Medunua cmoMatnonotiuHa aKadeMin»
Summary
INFLUENCE OF HEPCIDIN IN ANEMIA DEVELOPING IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE OF DIFFERENT FUNCTIONAL CLASS IN PRESENCE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE Ryndina N.G., Tytova G.Yu.
Key words: chronic heart failure, chronic kidney disease, anemia, hepcidin.
The aim of the research was to study changes in the activity of hepcidin which is the central regulator of iron metabolism in anemic patients with different functional classes of heart failure in the presence / absence of chronic kidney disease. Materials and Methods. Serum hepcidin concentration was determined by ELISA. The results of studying hepcidin dynamics in anemic patients with chronic heart failure and chronic kidney disease showed profound disturbances in the form of increased serum concentrations parallel to the growth of the functional class of heart failure and signs of renal dysfunction. Conclusions. Increasing in the functional class of heart failure is accompanied by anemia development on the background of high concentrations of hepcidin as a central regulator of iron metabolism regardless of the presence or absence of sings of chronic kidney disease. Renal dysfunction increasing is parallel with the increasing of cardiac decompensation severity accompanied by more expressive hepcidin activation, compared with patients having no signs of chronic kidney disease that leads to the formation of anemia in patients with chronic heart failure and chronic kidney disease.
