CC BY
28
РОЛЬ ГЕПСИДИНА 25 В РАЗВИТИИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА, АССОЦИИРОВАННОГО СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
М.Н. Хагажеева, А.В. Снеговой, В.Н. Блиндарь, Д.А. Рябчиков, М.М. Добровольская, И.Б. Кононенко,
А.М. Келеметов, А.М. Казаков, О.В. Пальчинская
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Анемический синдром (АС) — частое осложнение онкологических заболеваний, которое ухудшает результаты лечения и снижает качество жизни пациентов. Обзор литературы посвящен роли пептидного гормона гепсидина 25 (ГП25), регулирующего системный и локальный гомеостаз железа, в развитии анемии. Основная биологическая функция ГП25 — снижение уровня железа в кровеносном русле — реализуется через снижение мобилизации железа из депо и уменьшение абсорбции железа в кишечнике. Современные подходы к диагностике и терапии АС при онкологических заболеваниях обязательно включают оценку уровня ГП25. Показано, что ГП25участвует в патогенезе анемии при злокачественных новообразованиях. Онкологические заболевания часто сопровождаются высоким уровнем провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина 6 (^-6), который вызывает повышение продукции ГП25. Под воздействием ^-6 ГП25 блокирует ферропортины и высвобождение железа макрофагами, что приводит к развитию функционального дефицита железа и железодефицитному эритропоэзу, таким образом, при длительном воздействии провоспалительных цитокинов развивается анемия хронического заболевания. Лечение АС, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, является сложной задачей. Терапевтическое воздействие на ГП25 и ^-6 — многообещающая перспектива для коррекции анемии онкологических больных. Новые стратегии в патогенетической терапии пациентов с анемией связаны с применением антигепсидиновых препаратов, снижающих уровень ГП25 в крови. Однако в некоторых исследованиях показано, что увеличение содержания железа в кровеносном русле увеличивает его доступность для опухоли и способствует ее росту, поэтому необходимо дальнейшее более глубокое изучение проблемы коррекции АС у онкологических больных.
Ключевые слова: онкологические больные, анемия, интерлейкин 6, гепсидин 25
Для цитирования: Хагажеева М.Н., Снеговой А.В., Блиндарь В.Н. и др. Роль гепсидина 25 в развитии анемического синдрома, ассоциированного со злокачественными заболеваниями. Российский биотерапевтический журнал 2020;19(4):29—34.
the role of hepcidin 25 in the development of anemic syndrome associated
with malignant diseases
M.N. Khagazheeva, A. V. Snegovoy, V.N. Blindar, D.A. Ryabchikov, M.M. Dobrovolskaya, I.B. Kononenko, A.M. Kelemetov, A.M. Kazakov, O. V. Palchinskaya
N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation;
24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Anemic syndrome (AC) is a frequent complication of cancer that gives poor results of treatment and reduces quality of live of patients. The literature review is devoted to the role of the peptide hormone hepcidin 25 (HP25), which regulates systemic and local iron homeostasis, in the development of anemia. The main biological function of HP25 is to reduce the level of iron in the bloodstream, which realizes a decrease of the mobilization of iron from the depot and a decrease of absorption of iron in the intestine. Modern approaches to the diagnosis and treatment of anemic disease in oncological practise necessarily include an assessment of the level of HP25. It was shown that HP25 is involved in the pathogenesis of anemia in malignant neoplasms. Oncological diseases are often accompanied by high levels of pro-inflammatory cytokines, in particular interleukin-6 (IL-6), which causes an increase in the production of HP25. Under the influence of IL-6, HP25 blocks ferroportins and iron release by macrophages, which leads to the development of functional iron deficiency and iron deficiency erythropoiesis, thus, with prolonged exposure to pro-inflammatory cytokines, anemia of chronic disease develops. The treatment of AC associated with malignant neoplasms is a complex procedure. Therapeutic effect on HP25 and IL-6 is a promising prospect for the correction of anemia in cancer patients. New strategies in the pathogenetic therapy of patients with anemia are associated with the use of antihepcidin drugs that reduce the level of HP25 in the blood. However, some studies have shown that an increase
Контакты: Мадина Назировна Хагажеева Khagazheeva.madina@mail.ru
DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-29-34
30 Обзоры литературы
in the iron content in the bloodstream increases its accessibility to the tumor and promotes its growth; therefore, further, more in-depth study of the problem of correcting АС in cancer patients is necessary. Key words: cancer patients, anemia, interleukin-6, hepcidin 25 For citation: Khagazheeva M.N., Snegovoy A. V., Blindar V.N. et al. The role of hepcidin 25 in the development of anemic syndrome associated with malignant diseases. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2020;19(4):29—34. (In Russ.). Введение гемолитические анемии (наследственные и приобре- Анемия является наиболее часто встречающимся тенные) [4]. осложнением злокачественных заболеваний. В сред- Большинство видов анемии при онкологических нем анемия различной степени тяжести встречается заболеваниях, как правило, имеют четкую причину в 30—90 % случаев злокачественных новообразований возникновения — кровотечение вследствие распада [1]. Данное осложнение не только ухудшает результаты опухоли, являющееся причиной кровопотери, или лечения и, как следствие, снижает общую выживае- опухолевое поражение желудка с нарушением выра-мость, но и снижает качество жизни пациентов, умень- ботки фактора Кастла, приводящее к В12-дефицитной шает приверженность лечению [2]. Широкий спектр анемии. Железодефицитная анемия (ЖДА) является проблем, связанных с анемическим синдромом (АС) состоянием более разнообразным, с большим коли-и осложняющих лечение онкологического заболевания, чеством этиологических и патогенетических звеньев, делает задачу диагностики и эффективного лечения АС связанных с метаболизмом железа, и может встре-чрезвычайно востребованной и актуальной. чаться при абсолютно любых формах злокачествен- Одним из наиболее современных подходов к диа- ных новообразований [5]. гностике и терапии АС при онкологических заболе- В настоящее время в клинической практике вы-ваниях является оценка уровня и терапевтическое деляют 3 железодефицитных синдрома: 1) абсолют-воздействие на гепсидин 25 (ГП25) — секретируемый ный дефицит железа (АДЖ); 2) железодефицитный печенью пептидный гормон, который регулирует си- эритропоэз, который развивается в начальной стадии стемный и локальный гомеостаз железа [3]. Оценка анемии хронического заболевания (АХЗ); 3) функ-уровня ГП25 и воздействие на него играют роль циональный, или перераспределительный, дефицит при так называемой цитокининдуцированной анемии железа (ФДЖ), связанный с депонированием и бло-онкологических больных, не связанной с кровопо- кировкой железа в макрофагах на фоне цитокиновой терей, поражением костного мозга или побочными дисрегуляции. АДЖ чаще ассоциируется с ЖДА. Но эффектами химиотерапевтического лечения. Тера- АДЖ также может развиться при лечении рекомби-певтическое воздействие на ГП25 — многообещающая нантными эритропоэтинами (ЭПО), витаминами В12, перспектива для коррекции этих патологических фолиевой кислотой, при гемолитическом кризе, ког-состояний. Существует несколько подходов, позво- да истощается запас железа в организме за счет уси-ляющих увеличить или уменьшить эффекты ГП25, ленной стимуляции эритропоэза. Мы не согласны на основе которых разрабатывается ряд препаратов, с рядом авторов, которые характеризуют это как ФДЖ. способных влиять на уровень ГП25. ФДЖ называют ситуацию, когда, несмотря на достаточные его запасы в депо, эритропоэз неадекватно Анемический синдром при злокачественных обеспечивается железом. новообразованиях Анемия — это клинико-гематологический син- Роль гепсидина 25 в развитии анемии дром, характеризующийся снижением концентрации Кодированный геном HAMP в хромосоме 19 ГП25 гемоглобина (менее 130 г/л у мужчин и 120 г/л у жен- синтезируется как пропептид, состоящий из 84 ами-щин) и гематокрита (менее 39 % у мужчин и 36 % нокислот [6]. В кровоток ГП25 секретируется в виде у женщин), обычно сопровождающийся снижением биоактивного пептидного гормона, состоящего из количества красных кровяных телец (эритроцитов), 25 аминокислот [6—8]. Данный гормон был впервые а также характерными клиническими симптомами. обнаружен и описан в 2001 г. как антибактериальный При онкологических заболеваниях, как и при других пептид (Hepcidin Antimicrobial Peptide), способный заболеваниях, анемия может различаться по этиоло- повреждать мембрану бактерий. Впоследствии уста-гии. Выделяют анемию вследствие кровопотери (хро- новлено, что ГП25 является отрицательным регуля-нической или острой), анемию вследствие снижения тором абсорбции железа в кишечнике и его мобили-эритропоэза — микроцитарную (железодефицитная зации из депо, тем самым выполняя свою основную и др.), нормоцитарную (апластическая), макроци- биологическую функцию — снижение уровня железа тарную (дефицит витамина В12 и фолатов), а также в кровеносном русле [7, 8].
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 4'2020 том 19 | vol. 19
Гепсидин 25 индуцирует деградацию ферропор-тина, основного клеточного транспортера железа. Избыток ГП25 блокирует экспорт железа из клеток, таких как макрофаги и энтероциты. ГП25 также негативно регулируется эритропоэтическими сигнальными путями. В настоящее время считают, что предшественники эритроцитов продуцируют эритроферрон (ERFE) в ответ на ЭПО. ERFE затем выступает посредником снижения уровня ГП25 в гепатоцитах через неизвестные пути. К другим факторам, которые могут контролировать экспрессию ГП25 в печени, относятся гормоны, факторы роста, гепарины и ЭПО. Наряду с тем, что уровень ГП25 контролируется ЭПО, низкие концентрации кислорода также приводят к уменьшению синтеза ГП25. Известно, что в условиях низкого уровня кислорода стимулируется продукция эритроцитов, что приводит к повышенному спросу на железо [9].
Следует отметить, что у онкологических больных источником ГП25 могут быть сами опухолевые клетки. Повышенная экспрессия ГП25 в периферической крови при злокачественных новообразованиях сопровождается увеличением локальной мРНК опухолевых клеток. В свою очередь, ГП25 предотвращает экспорт железа посредством деградации ферропор-тина и увеличивает пул железа в опухолевых клетках, помогая им выживать и размножаться [10].
Дефицит ГП25 связан с такими заболеваниями, как р-талассемия и врожденная дизэритропоэтиче-ская анемия, при которой и перегрузка железом, и анемия могут присутствовать одновременно [11, 12]. Эти комплексные заболевания характеризуются неэффективным эритропоэзом из-за преждевременного апоптоза эритроидных предшественников [13]. Отсутствие зрелых эритроцитов в кровотоке приводит к анемии и повышенному синтезу ЭПО с целью увеличить эритропоэз. В этих условиях синтез ГП25 подавляется факторами, секретируемыми эритроидными предшественниками, вероятно ERFE и/или GDF15 (growth differentiation factor 15) [14, 15].
По аналогии с наследственным гемохроматозом низкий уровень ГП25, в свою очередь, приводит к чрезмерному поглощению организмом железа и перегрузке данным микроэлементом [16]. Лечение пациентов с солидными опухолями включает гемо-трансфузии и / или применение хелаторов железа. У пациентов, получавших переливание крови, анемия умеренно корректируется, уровень ГП25 может частично нормализоваться также из-за снижения интенсивности эритропоэза. Применение хелаторов железа может скорректировать перегрузку железом, однако данный вид лечения обладает рядом неблагоприятных побочных эффектов.
Существуют обратные ситуации, когда анемии возникают в результате избыточной продукции ГП25
и сопровождаются низким уровнем железа. Наиболее распространенная причина повышенного ГП25 — воспаление, связанное с хроническим заболеванием, которое может привести к развитию АХЗ. АХЗ наблюдается при широком спектре хронических заболеваний, включая болезни почек, травмы, инфекционные, злокачественные, ревматологические, а также воспалительные заболевания различного генеза [17]. Этиотропная терапия — предпочтительный вариант лечения АХЗ, но этот вариант не всегда доступен. Кроме того, существуют 2 редкие причины повышенного уровня синтеза ГП25 — ГП25-продуцирующие гепатомы и железорефрактерные железодефицитные анемии (последние характеризуются резистентностью к пероральной терапии железом и вызываются наследственными мутациями ингибитора ГП25 TMPRSS6 [18, 19]). Распространенность анемий, связанных с избытком ГП25, стимулировала изучение антагонистов ГП25.
Таким образом, уровень ГП25 является критически важным звеном в патогенезе анемии.
Влияние опухолевого процесса на уровень гепсидина 25
Одним из механизмов влияния злокачественного новообразования на уровень ГП25 и, как следствие, на развитие АС, является повышенный уровень ин-терлейкина 6 (IL-6). По данным литературы [20], на экспериментальных моделях и у добровольцев внутривенное введение IL-6 сопровождается повышением продукции ГП25 с последующим развитием гипоферремии и железодефицитного эритропоэза, а при длительном воздействии провоспалительных цитокинов развивается АХЗ. IL-6 играет важную роль в иммунном ответе, воспалении и гемопоэзе. IL-6 оказывает различное биологическое воздействие на клетки посредством связывания с трансмембранным рецептором IL-6, а также с растворимым рецептором IL-6. Нарушение регуляции продукции IL-6 отдельной популяцией клеток играет патологическую роль в различных воспалительных аутоиммунных заболеваниях. Кроме того, IL-6 участвует в развитии и прогрессии злокачественных новообразований. Высокие уровни циркулирующего IL-6 наблюдаются почти при всех типах рака и являются негативными предикторами [21]. Уровни IL-6 отрицательно коррелируют с уровнями гемоглобина у больных с распространенным эпителиальным раком яичников, раком молочной железы, раком тела матки и др. [22]. Имеются прямые доказательства того, что лечение рекомбинантным человеческим IL-6 (rhIL-6) в качестве противоопухолевой иммунотерапии вызывает анемию у онкологических больных и что эта анемия обратима после прекращения лечения rhIL-6 [23]. Под воздействием IL-6 ГП25 блокирует ферропортины
Воспаление/ Inflammation
Регуляция продукции гепсидина при воспалении [24] Regulation of hepcidin production in inflammation [24]
и высвобождение железа макрофагами (см. рисунок). Развивается ФДЖ. В периферической крови появляются эритроциты с низким объемом и гипохромией.
Такая же морфологическая картина отмечается при ЖДА, поэтому необходим дифференциально-диагностический критерий выявления АС с ФДЖ. Одним из таких критериев может быть определение ГП25 в комплексе с ^-6 [25]. Однако уровень ^-6 не всегда повышается при онкологическом заболевании и связан с гистологией опухоли, а также интенсивностью воспалительных реакций в организме, которая различается при ранних и распространенных стадиях опухолевого процесса. Выраженность воспаления значительно увеличивается при распространенном раке по сравнению с ранними стадиями заболевания [26].
Лечение АС, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, представляет сложную задачу. Достижения в понимании патофизиологии АС позволили определить основные подходы к терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз (рекомбинантные ЭПО) и улучшающих доступность железа. Недавно в клинической практике появился новый препарат для внутривенного введения — железа карбоксималь-тозат (феринжект), показавший высокую эффективность как в комбинации с ЭПО, так и в монорежиме. Считают, что феринжект обладает хорошей переносимостью и минимальным риском развития аллергических реакций. Однако стратегию лечения в перспективе связывают с применением антагонистов ГП25 — с целью преодоления задержки железа в ре-тикулоэндотелиальной системе, а также гормонов или цитокинов — для эффективной стимуляции эри-тропоэза при хроническом воспалении. При АС, часто устойчивом к терапии ЭПО, подавление ГП25 может привести к выходу депонированного в макрофагах железа и, соответственно, нормализации уровня гемоглобина. В настоящее время проводится изучение новых лекарственных средств, мишенью которых являются основные патогенетические звенья АС,
в частности цитокины, это корректоры ветви ^-6— ГП25—ферропортин. В эксперименте [27] показано воздействие рекомбинантного ГП25 на кроветворение. В другом эксперименте [28] антитела к рецептору ^-6 способствовали снижению выработки ГП25 и нормализации кроветворения. Большая часть разработок находится в стадии экспериментальных исследований, однако некоторые — на разных стадиях клинических испытаний [27, 28]. Новые стратегии в патогенетической терапии больных с анемией при хронических болезнях и опухолях связаны с применением антигепсидиновых препаратов, представленных антителами к гормону, ингибиторами и блока-торами его экспрессии, включая ERFE, гормон эритробластов [25, 27, 28].
Перспективы и актуальные вопросы применения модуляторов гепсидина 25
Содержание железа имеет критически важное значение для нормального функционирования клеток. ГП25 благодаря контролю ферропортина, поставляющего железо внутрь клетки, регулирует потребление железа, поступающего с пищей и поступающего из макрофагов. Дисрегуляция ГП25 вызывает патологические нарушения из-за измененного уровня железа в крови. Примеры расстройств, связанных с неадекватным синтезом ГП25, включают наследственный гемохроматоз и анемию. Лечение этих расстройств в настоящий момент остается недостаточно эффективным, что требует изучения препаратов, воздействующих на ГП25. Один из подходов — использование агонистов ГП25, таких как минигепси-дины, которые действуют как миметики ГП25. Ранние результаты их изучения показывают, что минигепси-дины могут обеспечить эффективную стратегию лечения нарушений, связанных с перегрузкой железом. Это небольшие пептиды, которые легче синтезировать, чем полноразмерный ГП25, они поддерживают функциональную деградацию ферропортина в моделях на животных. Также значительный интерес представляет изучение антагонистов ГП25, некоторые
из которых уже одобрены для клинического применения по другим показаниям. Например, силтукси-маб и тоцилизумаб являются одобренными FDA (Food and Drug Administration) ингибиторами передачи IL-6, которые снижают уровень ГП25 и увеличивают уровень гемоглобина у пациентов с мульти-центрической болезнью Кастлемана или с артритом
[29]. Изменение показаний для применения этих лекарств может ускорить путь к эффективному лечению АХЗ у пациентов, которым ингибиторы IL-6 назначаются также для лечения основного заболевания. Однако ингибиторы IL-6 обладают плейотроп-ным действием и, возможно, рядом нежелательных эффектов. Следовательно, более точечное вмешательство в функцию ГП25 может дать терапевтические преимущества. Наиболее клинически изученный функциональный антагонист ГП25 NOX-H94 повышал уровень гемоглобина у 43 % пациентов на пилотной фазе клинических исследований 2a. Развитие этого класса препаратов может быть особенно важным для длительного лечения АХЗ. Модуляция ГП25 обещает обнадеживающие клинические перспективы
[30]. Различие между системным и опухолевым уровнем железа может также представлять собой проблему для лечения больных раком с АХЗ. Онкологические больные часто страдают от АХЗ в результате воспаления и /или химиотерапии, что выражается в высоком уровне циркулирующего ГП25, и, таким образом, являются потенциальными кандидатами
для терапии антагонистами ГП25. Однако несколько исследований показали, что увеличение уровня железа в опухолях способствует росту опухоли, поэтому необходимо дальнейшее более глубокое изучение данной проблемы [31].
Заключение
С момента открытия ГП25 в 2001 г. активно развивались стратегии, направленные на коррекцию его избытка или дефицита, причем несколько препаратов уже проходят клинические испытания и многие другие находятся на этапе доклинических исследований. Хотя роль ГП25 в стимуляции роста раковых клеток еще изучается, известно, что уровень ГП25 оказывается повышенным при ряде онкологических заболеваний. Использование антагонистов гепсидина для снижения деградации ферропортина в опухолевых клетках увеличивает отток железа и потенциально уменьшает рост опухоли, что, возможно, является новым направлением применения модуляторов ГП25. Однако, как обсуждалось выше, антагонисты ГП25 могут повышать уровень системного железа, возможно, увеличивая доступность железа для роста опухоли и, наоборот, противодействуя эффекту повышенного оттока железа в опухоли, и этот подход нуждается в дополнительных исследованиях. Таким образом, важным аспектом решения проблемы АС при злокачественных новообразованиях является понимание причин дисрегуляции ГП25 в опухолевых клетках.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Knight K., Wade S., Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review
of the literature. Am J Med 2004;116(Suppl 7A):11S-26S. DOI: 10.1016/j.amjmed.2003.12.008.
2. Aapro M., Beguin Y., Bokemeyer C.
et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv96-iv110. DOI: 10.1093/annonc/mdx758.
3. Nicolae C.D., Coman O.A., Ene C. et al. Hepcidin in neoplastic disease. J Med Life 2013;6(3):355-60. PMID: 24146699.
4. Chaparro C.M., Suchdev P.S. Anemia epidemiology, pathophysiology, and etiology in low- and middle-income countries. Ann N Y Acad Sci 2019;1450(1):15-31.
DOI: 10.1111/nyas.14092.
5. Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Давыдова Т.В. и др. Разработка стратегических подходов к современной диагностике анемического синдрома
у больных раком молочной железы. Клиническая лабораторная диагностика 2019;64(4):210-5. DOI: 10.18821/0869-2084-2019-64-4210-215. [Blindar V.N., Zubrikhina G.N., Davydova T.V. et al. The development of the strategic approaches to modern diagnosis of anemic syndrome in patients with breast cancer. Klinicheskaya laboratornaya diagnostica = Russian Clinical Laboratory Diagnostics 2019;64(4):210-5. (In Russ.)].
6. Krause A., Neitz S., Magert H.J. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett 2000;480(2-3):147-50. DOI: 10.1016/s0014-5793(00)01920-7.
7. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J. et al. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001;276(11):7806-10.
DOI: 10.1074/jbc.M008922200.
8. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous
to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276(11):7811-9. DOI: 10.1074/jbc.M008923200. 9. Haase V.H. Hypoxic regulation of erythro-poiesis and iron metabolism. Am J Physiol Renal Physiol 2010;299(1):1-13. DOI: 10.1152/ajprenal.00174.2010.
10. Tesfay L., Clausen K.A., Kim J.W. et al. Hepcidin regulation in prostate and its disruption in prostate cancer. Cancer Res 2015;75:2254-63.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2465.
11. Pippard M.J., Callender S.T., Warner G.T. et al. Iron absorption and loading
in beta-thalassaemia intermedia. Lancet 1979;2(8147):819-21.
12. Iolascon A., Esposito M.R., Russo R. Clinical aspects and pathogenesis
of congenital dyserythropoietic anemias: from morphology to molecular approach. Haematologica 2012;97(12):1786-94. DOI: 10.3324/haematol.2012.072207.
13. Pootrakul P., Sirankapracha P., Hemsorach S. et al. A correlation
of erythrokinetics, ineffective erythropoiesis, and erythroid precursor apoptosis in Thai patients with thalassemia. Blood 2000;96(7):2606-12.
14. Tanno T., Bhanu N.V., Oneal P.A. et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med 2007;13(9): 1096-101. DOI: 10.1038/nm1629.
15. Kautz L., Jung G., Valore E.V. et al. Identification of erythroferrone
as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet 2014;46(7):678-84. DOI: 10.1038/ng.2996.
16. Origa R., Galanello R., Ganz T. et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica 2007;92(5):583-8. DOI: 10.3324/haematol.10842.
17. Roy C.N. Anemia of inflammation. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:276-80.
DOI: 10.1182/asheducation-2010.1.276.
18. Chung A., Leo K., Wong G. et al. Giant hepatocellular adenoma presenting with chronic iron deficiency anemia. Am
J Gastroenterol 2006;101(9):2160-2. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00607.x.
19. Finberg K.E., Heeney M.M., Campag-na D.R. et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 2008;40(5): 569-71. DOI: 10.1038/ng.130.
20. Sasu B.J., Cooke, K.S., Arvedson T.L. et al. Antihepcidin antibody treatment
modulates iron metabolism and effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood 2010;115(17):3616-24. DOI: 10.1182/blood-2009-09-245977.
21. Hong D.S., Angelo L.S., Kurzrock R. Interleukin-6 and its receptor in cancer: implications for translational therapeutics. Cancer 2007;110(9):1911—28. DOI: 10.1002/cncr.22999.
22. Maccio A., Madeddu C., Massa D. et al. Hemoglobin levels correlate with inter-leukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. Blood 2005;106(1):362-7. DOI: 10.1182/blood-2005-01-0160.
23. Nieken J., Mulder N.H., Buter J. et al. Recombinant human interleukin-6 induces a rapid and reversible anemia in cancer patients. Blood 1995;86(3):900-5.
24. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL-6 mediates hypo-ferramia inducing synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Inv 2004;113(9):1271-6. DOI: 10.1172/JCI20945.
25. Noguchi-Sasaki M., Sasaki Y., Shimonaka Y. et al. Treatment with anti-IL-6 receptor antibody prevented increase in serum hepcidin levels and improved anemia in mice inoculated with IL-6-producing lung carcinoma cells. BMC Cancer 2016;16:270.
DOI: 10.1186/s12885-016-2305-2.
26. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420:860-7. DOI: 10.1038/nature01322.
27. Sasu B.J., Cooke K.S., Arvedson T.L. et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism
and effective in a mouse model
of inflammation-induced anemia. Blood
2010;115(17):3616-24.
DOI: 10.1182/blood-2009-09-245977.
28. Vadhan-Raj S., Abonour R., Goldman J.W. et al. A first-in-human phase 1 study of a hepcidin monoclonal antibody, LY2787106, in cancer-associated anemia. Journal of Hematology Oncology 2017;10(73):1-12.
DOI: 10.1186/s13045-017-0427-x.
29. Kurzrock R., Voorhees P.M., Casper C. et al. A phase I, open-label study
of siltuximab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, or Castleman disease. Clin Cancer Res 2013;19(13):3659-70. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3349.
30. Pinnix Z.K., Miller L.D., Wang W. et al. Ferroportin and iron regulation in breast cancer progression and prognosis. Sci Transl Med 2010;2(43):43ra56.
DOI: 10.1126/scisignal.3001127.
31. Zhang S., Chen Y., Guo W. et al. Disordered hepcidin-ferroportin signaling promotes breast cancer growth. Cell Signal 2014;26(11):2539-50. DOI: 10.1016/j.cellsig.2014.07.029.
Вклад авторов
М.Н. Хагажеева: написание рукописи, обзор публикаций, обобщение материала обзора; А.В. Снеговой, В.Н. Блиндарь: обобщение материала обзора, анализ рукописи;
Д.А. Рябчиков, М.М. Добровольская, И.Б. Кононенко, А.М. Келеметов, А.М. Казаков, О.В. Пальчинская: обзор публикаций. Author's contribution
M.N. Khagazheeva: writing the manuscript, review of publications, generalization of the review material; A.V. Snegovoy, V.N. Blindar: generalization of the review material, analysis of the manuscript;
D.A. Ryabchikov, M.M. Dobrovolskaya, I.B. Kononenko, A.M. Kelemetov, A.M. Kazakov, O.V. Palchinskaya: review of publications. ORCID авторов / ORCID of authors
М.Н. Хагажеева/M.N. Khagazheeva: https://orcid.org/0000-0002-3744-6802
A.В. Снеговой/A.V. Snegovoy: https://orcid.org/0000-0002-0170-5681
B.Н. Блиндарь/V.N. Blindar: https://orcid.org/0000-0002-4630-4988
М.М. Добровольская/M.M. Dobrovolskaya: https://orcid.org/0000-0002-8889-5384
Д.А. Рябчиков/D.A. Ryabchikov: https://orcid.org/0000-0003-2670-2361
И.Б. Кононенко/I.B. Kononenko: https://orcid.org/0000-0002-7142-2986
А.М. Келеметов/A.M. Kelemetov: https://orcid.org/0000-0002-3444-6802
А.М. Казаков/A.M. Kazakov: https://orcid.org/0000-0002-9534-2729
О.В. Пальчинская/O.V.Palchinskaya: https://orcid.org/0000-0002-7142-2986
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The study had no sponsor support.
Статья поступила: 05.10.2020. Принята к публикации: 22.10.2020. Article submitted: 05.10.2020. Accepted for publication: 22.10.2020.
