CC BY
29УДК 159.91
Роль генов серотонинэргической и дофаминэргической систем в возникновении нарушений пищевого поведения: обзор современных исследований
Юлия И. Моталова1*, Елена В. Воробьева2
Южный федеральный университет, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 2Донской государственный технический университет, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация * E-mail: [email protected]
Аннотация
Серотонинэргическая система является одним из основных факторов развития нейропластичности мозга, допаминэргическая система тесно связана с мотивационным поведением и ожиданием вознаграждения, коим является и пища. В обзоре приведены данные новейших исследований, иллюстрирующих различные аспекты влияния разнообразных полиморфизмов генов указанных систем на возникновение и протекание нарушений пищевого поведения. Приведенные в обзоре данные свидетельствуют о том, что 1) полиморфизмы генов MAOA-u VNTR и COMT (rs4680) могут быть фактором риска развития ожирения; 2) у пациентов, страдавших одновременно от ожирения и компуль-сивного переедания, обнаруживается аллель А2 полиморфизма гена Taq 1, который ассоциируется с повышенной чувствительностью к дофаминовым сигналам; 3) генотипы AA, AT и TT rs10767664 варианта гена BDNF позволяют поддерживать антропометрические и биохимические изменения после снижения массы тела на гипокалорийной диете; 4) присутствие и взаимодействие генов DRD2 и COMT увеличивает риск возникновения нервной анорексии; 5) генотип COMT влияет на то, кажется ли человеку более привлекательной «здоровая» или «нездоровая» еда - испытуемые с генотипом val/val находили субъективно вредную еду более привлекательной, чем пациенты-носители генотипов val/ met и met/met, но когда речь шла об объективно вредных продуктах, носители генотипов val/val и val/met находили их более привлекательными, чем носители комбинации met/met; 6) единичный полиморфизм met аллеля гена COMT val158met имеет стойкие ассоциации с нервной булимией.
Ключевые слова
пищевое поведение, ожирение, нарушения пищевого поведения, були-мия, анорексия, допаминэргическая система, серотонинэргическая система,
генетические предпосылки, компульсивное переедание, нейротрофический фактор
The role of genes of serotonergic and dopaminergic systems in the occurrence of eating disorders: a review of modern research
Yuliya I. Motalova1*, Elena V. Vorobyeva2
Southern Federal University, Rostov-on-Don, Russian Federation 2Don State Technical University, Rostov-on-Don, Russian Federation * E-mail: [email protected]
Abstract
Serotoninergic system is one of the main factors in the development of brain neuroplasticity, the dopaminergic system is closely related to motivational behavior and the expectation of reward, which is food. The review presents the latest research data illustrating various aspects of the influence of various polymorphisms of the genes of these systems on the manifestation and prognosis of eating disorders. The data presented in the review indicate that 1) polymorphisms of MAOA-u VNTR and COMT (rs4680) genes may be a risk factor for obesity; 2) the patients who simultaneously suffered from obesity and compulsive overeating, turned out to be the carriers of A2 allele of the Taq 1 polymorphism of the gene, which is associated with increased sensitivity to dopamine signals; 3) the AA, AT and TT genotypes of the rs10767664 variant of the BDNF gene allow to maintain the anthropometric and biochemical changes after body weight reduction on a hypocaloric diet; 4) the presence and interaction of genes DRD2 and COMT increases the risk of anorexia nervosa; 5) COMT genotype affects whether the person is more attracted to "healthy" or "unhealthy" food: the subjects with val/val genotype subjectively found junk food more attractive than the carriers of val/met and met/met genotypes, but when it was about objectively harmful products, the carriers of val/val and val/met genotypes found them more attractive than the carriers of met/met combination; 6) a single polymorphism the met allele of val158met COMT gene has a strong association with bulimia nervosa.
Keywords
eating behavior, obesity, eating disorders, bulimia, anorexia, dopaminergic system, serotoninergic system, genetic predispositon, compulsive overeating, neurotrophic factor
Введение
Нарушения пищевого поведения становятся проблемой, которая принимает масштабы, сопоставимые с эпидемией. Этиология этих нарушений имеет комплексный характер, их развитие во многом обусловлено взаимодействием разнообразных генетических и средовых факторов. В данной работе предпринимается попытка представить систематизированный обзор литературы по теме влияния определенных генов на пищевое поведение.
Материал для исследования был собран при помощи использовании трех научных баз данных: Web of Science, Scopus и PepWeb. При скрининге указанных баз по ключевым словам и словосочетаниям «нарушения пищевого поведения», «eating disorders», «dopaminergic system», «serotoninergic system» и «пищевое поведение», было идентифицировано 120 работ, опубликованных в период последних пяти лет. Нами было изучено 120 аннотаций, в результате чего было отобрано и изучено 30 полнотекстовых статей, которые и вошли в данный обзор. Исключенными оказались статьи, не имеющие непосредственного отношения к пищевому поведению или его нарушениям.
Генетические предпосылки ожирения
Отношения между генами и пищевым поведением человека в наши дни являются предметом интереса диетологов, врачей и психологов. Так, сформировалась отдельная наука - нутригенетика, которая изучает связи между питанием и генами. Достижения нутригенетики используются для того, чтобы составить оптимальный рацион питания, учитывая индивидуальный генотип конкретного человека. Данный метод позволяет обеспечить комфортную потерю или набор веса и избежать при этом обострения сопутствующих заболеваний или приобретения новых. Снижение массы тела происходит при этом быстрее и эффективнее. В ходе клинических исследований была обнаружена прямая корреляционная связь между генотипом испытуемых и их питанием [Селедцова, 2016, Зеленская, Кох, Слепухина, Лифшиц, 2017, Бухарбаева, Воробьева, 2017].
Влияние генов на пищевое поведение в связи с возникновением ожирения также рассматривалось в работе С. В. Бородиной и др. [Лапик, Гаппарова, Чехонина, Сорокина, Бородина, 2016, Фадеенко, Куринная, Вовченко, 2015]. Нарушения пищевого поведения и генетическая предрасположенность принадлежат к числу главных факторов, определяющих причины этого заболевания. В наши дни большое количество ученых пытаются выявить гены, отвечающие за возникновение предрасположенности к ожирению. Проводится анализ связей между полиморфизмами генов и отдельными компонентами метаболического синдрома.
Предметом непосредственного интереса исследователей становятся полиморфные варианты генов, которые принимают прямое участие в регулировании
липидного обмена, который часто оказывается нарушенным у людей с ожирением. Так, в результате исследований выяснилось, что носители аллеля Ala12 генотипа PPARG снижали вес более успешно, чем пациенты-носители других генотипов. Не меньший интерес вызывает ген протеина - 2, который связывает жирные кислоты. Мутации этого гена оказывают значительное воздействие на формирование ожирения и метаболического синдрома. Для носителей полиморфизма 54Thr гена FABP2 риск возникновения ожирения является более высоким. В ряде работ описано наличие дислипидемии и нарушений углеводного обмена у носителей рецессивного аллеля Thr.
Предметом исследований при ожирении также становится роль полиморфизмов генов ADRB2 и ADRB3. Адренергические рецепторы размещаются по большей части в ЦНС, почках, сердце и мышцах и обеспечивают расслабление гладкой мускулатуры. Наиболее многообещающим объектом для исследований является роль гена ADRB3 в жировом и углеводном обмене. Доминантный аллель гена ADRB3 предположительно может иметь защитное воздействие по отношению физиологическим маркерам излишнего веса, а рецессивный аллель, напротив, с большой степенью вероятности предвещает ожирение носителя. Данный ген также был отнесен в группу риска по ожирению (7,8 % у носителей полиморфизма rs4994) и в другом исследовании [Батурин, Погожева, Сорокина, Пескова, Макурина, Тутельян, 2015], наравне с полиморфизмом rs9939609 гена FTO, полиморфизмом rs659366 гена UCP2 и полиморфизмом rs5219 гена АТФ-зависимого калиевого канала (45,1 %, 60,2% и 36,6% риска соответственно). Повышенный риск развития ожирения у носителей гомозиготного генотипа T23525T гена FTO был обнаружен и в исследовании реверсии генов в условиях гипокалорийного питания [Лысенков, 2017].
В соответствии с современными представлениями, ожирение представляет собой нейробиологическое заболевание, а не простое расстройство метаболизма. Изменения нейротрансмиссии дофамина оказывают непосредственное влияние на систему вознаграждения в головном мозге. Более того, изменения системы вознаграждения в головном мозге человека оказывает влияние на его пищевое поведение. Энзимы моноамин-оксидазы A (MAOA) и катехол-О-метилтрансферазы (COMT) обрывают действие дофамина, метаболизируя его. Полиморфизмы MAOA-u VNTR и COMT (rs4680) могут быть фактором риска развития ожирения [Avsar, 2017].
Так, была установлена связь [Kessler, 2016] между компульсивным приступообразным перееданием и различными полиморфизмами допаминэргической и опиодэргической систем - у людей с ожирением чаще обнаруживалось более одной копии аллеля А1 полиморфизма Taq 1 гена DRD2. У людей с ожирением, страдающих от компульсивного переедания, также чаще обнаруживался аллель А2 полиморфизма Taq 1, который ассоциируется с повышенной
чувствительностью к дофаминовым сигналам. Высокая частота встречаемости генотипов TaqlA A2/A118GG+ у людей с ожирением наводит на предположение о том, что такие обследуемые могут давать более эмоционально заряженный гедонистический отклик на связанные с едой стимулы из-за того, что на процессы вознаграждения у них оказывают большое влияние дофаминэргическая и опиоидэргическая системы.
Полиморфизм TaqI A1 (rs1800497 гена дофаминового рецептора D2) в ряде исследований уже ассоциировался с ожирением и влиянием на пищевое поведение. Помимо этого данный полиморфизм также был связан со сниженным количеством дофаминовых рецепторов D2 (DRD2), ассоциировался с более высоким индексом массы тела и пищевым подкреплением. Полиморфизм TaqI A1 может являться фактором риска в формировании паттернов пищевого поведения, которые могут сделать ребенка предрасположенным к повышенному употреблению калорий и ожирению [Obregon, 2017].
Учеными также была обнаружена связь между носительством генотипа TT гена MTHFR и избыточным потреблением жиров [Бородина, Гаппарова, Зайнудинов, Лапик, Чехонина, 2017], что позволяет нам предположить существование связи между наличием определенного генотипа и специфическими пищевыми предпочтениями.
В ряде исследований также предполагается не только влияние генов на формирование определенных пищевых предпочтений, но и наличие обратного влияния потребляемых человеком нутриентов на общий метаболизм и процессы метилирования ДНК [Мисникова, 2015, Deshaware, Singhal, 2017]. Таким образом, употребление определенных продуктов может закреплять механизмы, вызывающие их употребление.
Роль генов серотонинэргической и допаминэргической систем в возникновении анорексии и булимии
Помимо большого количества разных функций, которые нейтротрофиче-ский фактор мозга (BDNF) выполняет в тканях центральной и периферийной нервной системы, он также принимает участие в регулировании энергетического гомеостаза, приема пищи и пищевого поведения, а также играет роль в возникновении ожирения и повышенного индекса массы тела (BMI). Полиморфизм гена BDNF Val66Met (rs6265) ассоциируется с увеличением массы тела у его носителя [Perkovic, 2013].
Считается, что серотонин (5-HT) и его нейротрофическая поддерживающая система, в особенности нейротрофический фактор мозга (BDNF), принимают участие в регулировании энергетического гомеостаза и формировании у человека предрасположенности к ожирению [Rozenblat, 2017, Hinderberger, 2016]. Нейротрофический фактор мозга (BDNF) регулирует энергетический гомеостаз
и прием пищи через сигналы гипоталамуса. BDNF осуществляет широкий спектр функций, относящихся к регулированию энергетического гомеостаза как у плода, так и у взрослого человека, контролируя рост плода, питание взрослого и физическую активность посредством регуляции метаболизма глюкозы в периферийных тканях. Масштабная экспрессия гена BDNF наблюдается во всех областях мозга, но особенно в гипоталамусе, где он осуществляет важные нейропротекторные эффекты, обеспечивает синаптическую пластичность, регулирует пищевое поведение млекопитающих и энергетический метаболизм. Нарушение сигналов BDNF может выражаться в возникновении метаболичекого синдрома. Разрабатываются новые, современные, сфокусированные на BDNF методы лечения ожирения, диабета и неврологических расстройств [Briana, 2017].
В связи с этим большой интерес вызывает взаимодействие различных генов нейротрофического фактора мозга и пищевого поведения. Например, было обнаружено, что генотипы AA, AT и TT rs10767664 варианта гена BDNF позволяют поддерживать антропометрические и биохимические изменения после снижения массы тела на гипокалорийной диете [De Luis, 2017]. Исследования также показали сниженный уровень BDNF в плазме крови у пациентов, страдающих от нервной анорексии, и повышенный - у пациентов с ожирением [Phillips, 2014]. Концентрация BDNF в сыворотке крови на голодный желудок у детей с ожирением была выше, чем у детей с нормальным весом. У них также наблюдалась корреляция между изменением уровня BDNF и уровнем лептина (пептидного гормона жировой ткани, регулирующего энергетический обмен и подавляющего аппетит) [Roth, 2013], что наводит на предположение о существовании взаимосвязи между BDNF и массой жировой ткани.
Замеры уровня BDNF в плазме крови после прохождения пациентками с булимией четырехнедельного лечения и по достижении стойкой ремиссии продемонстрировали восстановление и значительное увеличение его уровня [Yamada, 2012]. Исследования показали, что уровень BDNF в плазме крови также возрос и у выздоравливающих пациенток с анорексией, которым удалось набрать вес [Phillips, 2016].
Гены дофаминового рецептора D2 (DRD2) и катехол-О-метилтрансфераза (COMT) играют важную роль в дофаминовой системе, которая, в свою очередь, ассоциируется с предвкушением пищи, пищевыми ограничениями, вознаграждением и мотивацией. Присутствие и взаимодействие обоих генов - DRD2 и COMT - увеличивает риск возникновения нервной анорексии [Sufang, 2016].
Установлен ряд любопытных связей между метилированием гена BDNF и расстройствами пищевого поведения. Так, у пациенток с нервной булимией было обнаружено усиление метилирования в ряде участков промотора гена BDNF [Genzer, 2016]. Также интересно, что экспрессия гена BDNF mRNA увеличивалась при увеличении содержания жира в диете лабораторных мышей [Thaler,
2014]. У тех мышей, которые из-за ожирения находились в хроническом стрессе, уровень BDNF был снижен [Macedo, 2015]. Также было обнаружено, что генотип COMT влияет на то, кажется ли человеку более привлекательной «здоровая» или «нездоровая» еда. Испытуемым с генотипом val/val (n=19), по сравнению с носителями генотипов val/met и met/met более желанной казалась та еда, которую они расценивали как вредную для себя, а не как условно «здоровую». Когда же речь шла об объективно вредных продуктах, носители генотипов val/ val и val/met находили «вредные» продукты более привлекательными, чем носители комбинации met/met [Wallace, 2015].
Трансмиссия дофамина в префронтальных участках коры мозга участвует в закреплении поведения, которое мотивируется вознаграждением, например, пищей. Из-за того, что катехол-О-метилтрансфераза разрушает дофамин в префронтальной коре, различные вариации гена COMT могут оказывать модулирующее воздействие на пищевое поведение. Единичный полиморфизм met аллеля гена COMT val158met имеет стойкие ассоциации с нервной булимией [Donofry, 2014].
Выводы
Новейшие исследования демонстрируют наличие сильных и разнообразных связей между генами допаминэргической и серотонинэргической систем и возникновением, протеканием и улучшением течения нарушений пищевого поведения. Так, было установлено, что носительство определенных аллелей гена дофаминового рецептора DRD2 увеличивает риск возникновения анорексии, а наличие у человека ряда полиморфизма гена COMT увеличивает возможность возникновения нервной булимии, ожирения и компульсивного переедания.
Конфликт интересов
Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
Селедцова Л. А. Нутригенетика и персонализированная диетотерапия: от теории к реальности. Опыт применения в клинической практике // Вопросы питания. - 2016. - Т. 85. - № S2. - С. 243.
Зеленская Е. М., Кох Н. В., Слепухина А. А.,Лифшиц Г. И. Нутригенетический тест в клинической практике: цели и возможности // Клиническая практика. -2017. - Т. 8. - № 3 (31). - C. 76-82.
Бухарбаева Э. Н., Воробьева Е. В. Изучение особенностей функций генов липид-ного обмена у людей с различным пищевым поведением / EURASIASCIENCE. Сборник статей XI международной научно-практической конференции. - М.: Актуальность РФ, 2017. - C. 12-13
Аметов А.С., КамынинаЛЛ, Амедова З..Г. Клинические аспекты генетики, ну-триогенетики и фармакогенетики сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87. - № 8. - С. 124-131. DOI 10.17116/terarkh2015878124-131 Лапик И. А., Гаппарова К. М., Чехонина Ю. Г., Сорокина Е. Ю., Бородина С. В. Современные тенденции развития нутригеномики ожирения // Вопросы питания. - 2016. - Т. 85. - № S2 - C. 6-13.
Фадеенко Г. Д., Куринная Е. Г., Вовченко М. Н. Нутригеномика и нутри-генетика: возможности практического применения // Современная гастроэнтерология. - 2015. - № 6 (86). - С. 7-12.
Мустафина Ю. Ф., Исламова А. А. Влияние генотипов гена аполипо-протеина E (APOE) на выбор стратегии питания / Инновационный вектор развития науки. Сборник статей Международной научно-практической конференции. - Уфа: Аэтерна, 2014. - С. 6-7.
Батурин А. К., Погожева А. В., Сорокина Е. Ю., Пескова Е. В., Макурина О. Н., Тутельян В. А. Изучение полиморфизма генов при ожирении у жителей России // Русский медицинский журнал. - 2015. - Т. 13. -№29. - С. 7-10.
Лысенков С.П. [и др.]. Явление реверсии гена FTO в условиях гипока-лорийного оздоровительного питания // Актуальные вопросы в науке и практике. - Майкоп, 2017. - С.7-13.
Avsar O. [et al]. Are dopaminergic genotypes risk factors for eating behavior and obesity in adults? // Neuroscience Letters. - 2017. - №654. - P. 28-32. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.06.023
Kessler R.M. [et al]. The neurobiological basis of binge-eating disorder // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2016. - №63. - P. 223-238. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2016.01.013
Obregon A.M. [et al]. Association of the dopamine D2 receptor rs1800497 polymorphism and eating behaviour in Chilean children // Nutrition. - 2017. -№35. - P. 139-145. DOI: 10.1016/j.nut.2016.11.005
Бородина С.В., Гаппарова К.М., Зайнудинов З.М., Лапик И.А., Чехонина Ю.Г. Особенности пищевого статуса у больных ожирением с различными вариациями полиморфных аллелей гена MTHFR / Актуальные вопросы нутрициологии, биотехнологии и безопасности пищи. - М.: Изд-во ФГБУ науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 2017. - С. 27-30.
Мисникова И.В. Роль нутригеномики в коррекции метаболических нарушения // Альманах клинической медицины. - 2015. - №S1. - С. 42-45.
Deshaware S., Singhal R. Genetic variation in bitter taste receptor gene TAS2R38, PROP taster status and their association with body mass index and food preferences in Indian population // Gene. - 2017. - №627. - P. 363-368. DOI: 10.1016/j.gene.2017.06.047 Perkovic M.N. [et al]. Lack of association between brain-derived neurotrophic
factor Val66Met polymorphism and body mass index change over time in healthy adults // Neuroscience Letters. - 2013. - №545. - P.127-131. DOI: 10.1016/j. neulet.2013.04.036
Rozenblat V. [et al]. A systematic review and secondary data analysis of the interactions between the serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism and environmental and psychological factors in eating disorders // Journal of Psychiatric Research. - 2017. - №84. - P. 62-72. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2016.09.023
Hinderberger P. [et al].The effect of serum BDNF levels on central serotonin transporter availability in obese versus non-obese adults: A [UC]DASB positron emission tomography study // Neuropharmacology. - 2016. - №110. - P .530-536. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.04.030
Briana D.D., Malamitsi-Puchner A. Developmental origins of adult health and disease: the metabolic role of BDNF from early life to adulthood // Metabolism clinical and experimental. - 2017. doi:10.1016/j.metabol.2017.11.019
D.A. de Luis [et al]. RS 10767664 gene variant in Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) affect metabolic changes and insulin resistance after a standard hypocaloric diet // Journal of diabetes and its complications. - 2017. - In press. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2017.10.005
Phillips K. [et al]. Peripheral Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Bulimia Nervosa: A Systematic Review // Nursing. - 2014. - №28. - P. 108-113. DOI: 10.1016/j.apnu.2013.11.006
Roth C.L. [et al]. Brain-derived neurotrophic factor and its relation to leptin in obese children before and after weight loss // Metabolism clinical and experimental. - 2013. - №62. - P. 226-234. doi: 10.3390/ijms19082281
Yamada H. [et al]. Recovery of low plasma BDNF over the course of treatment among patients with bulimia nervosa // Psychiatry RESEARCH. - 2012.- №198. -P. 448-451. DOI: 10.1016/j.psychres.2011.12.015
Phillips K.E. [et al]. Plasma BDNF levels following weight recovery in anorexia nervosa // Physiology&Behavior. - 2016. - №165. - P. 300-303. DOI: 10.1016/j.physbeh.2016.08.014 Sufang Peng [et al]. Dopamine receptor D2 and catechol-O-methyltransferase gene polymorphisms associated with anorexia nervosa in Chinese Han population. DRD2 and COMT gene polymorphisms were associated with AN // Neuroscience Letters. - 2016. - №616. - P. 147-151. DOI: 10.1016/j.neulet.2016.01.036
Genzer Y.[et al]. Effect of dietary fat and the circadian clock on the expression of brain- derived neurotrophic factor (BDNF) // Molecular and cellular endocrinology. - 2016. - №430. - P.49-55. DOI: 10.1016/j.mce.2016.04.015
Thaler L. [et al]. Methylation of BDNF in women with bulimic eating syndromes: Associations with childhood abuse and borderline personality disorder // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. - 2014. - № 54. -P. 43-49. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2014.04.010
Macedo I.C. [et al]. Chronic stress associated with hypercaloric diet changes the hippocampal BDNF levels in male Wistar rats // Neuropeptides.- 2015. -№ 51. - P. 75-81. DOI: 10.1016/j.npep.2015.01.002
Wallace D.L. [et al]. Genotype status of the dopamine-related catechol-O-methyltransferase (COMT) gene corresponds with desirability of «unhealthy» foods // Appetite. - 2015. - №92. - P. 74-80. DOI: 10.1016/j.appet.2015.05.004
Donofry S.D. [et al]. COMT met allele differentially predicts risk versus severity of aberrant eating in a large community sample // Psychiatry Research. - 2014. -№ 220. - P. 513-518. DOI: 10.1016/j.psychres.2014.08.037
