CC BY
9
DOI 10.31718/2077-1096.19.4.29 УДК 575.113.1:618.17:548.33
Россоха З.1., Медведева Н.Л., Вершигора В.О., Горовенко Н.Г.
РОЛЬ ГЕН1В ФОЛАТНОГО ОБМ1НУ ТА М1ЖГЕННИХ ВЗА6МОД1Й У РОЗВИТКУ РАНН1Х РЕПРОДУКТИВНИХ ВТРАТ I БЕЗПЛ1ДДЯ У ПОДРУЖН1Х ПАРАХ
Державна установа «1нститут генетичноТ та регенеративно! медицини НАН Украши», м. КиТв Державний заклад «Референс-центр з молекулярноТ дiагностики МОЗ УкраТни», м. КиТв
Актуальнсть. Пол1морф1зм генв фолатного обмну, рацональне харчування i додаткове спожи-вання препарат'т фол1ево'У кислоти особами репродуктивного вку в'д'грае важливу роль у п1дтри-манн репродуктивно'У функцИ та народженн ними здорових дтей. Важливим компонентом фолатного обману е внутр1шньокл1тинний транспорт фолат1в. В цих процесах важливу роль в'д'грае RFC1 - блок для трансмембранного транспорту 5-МТГФ в клтину. Для вар'ант'в гена RFC-1 е ха-рактерним порушення абсорбцИ фолат'т та Ух низьке внутр1шньокл1тинне накопичення. Тому необ-х'дно оцнювати генетичний ризик для вар'ант'т генв фолатного обмну та м'жгенну взаемодю для прогнозування порушень репродукцИ у подружн1х парах. Мета роботи була вивчити внесок ге-нетичного пол1морф1зму та м1жгенних взаемодш вар'ант'т генв фолатного обмну MTHFR, MTRR, MTR1 та RFC-1 у розвиток ранн1'х репродуктивних втрат та безпл'ддя невстановленого Генезу у подружн1х парах. Результати. Обстежено 206 подружн1х пар з репродуктивними розладами: 69 пар - ¡з первинним безпл'ддям невстановленого Генезу та 137 пар - ¡з ранн1ми репродуктивними втра-тами в анамнезi, а також 35 подружн1х пар зi збереженою репродуктивною функц1ею. При прове-деннi досл'дження виявлено асоцацю вар'ант'т генв MTRR (домнантна модель успадкування), MTR1 (наддомнантна модель успадкування), RFC-1 (домнантна модель успадкування) з ризиком розвитку ранн1'х репродуктивних втрат та безпл/'ддя невстановленого Генезу у подружн1х пар. Ви-значено 14 поеднань генотип'т за досл'дженими генами, при яких значуще знижуеться або пдвищу-еться ризик репродуктивних розлад'т у подружн1х пар. У всх визначених значущих поеднаннях ге-нотип1в ризик розвитку змнювався залежно в'д вар'анта гена RFC-1, а саме - знижувався за наяв-ностi варианта 80GG та пдвищувався за вар'анта 80 GA.
Ключов1 слова: гени фолатного обм1ну, поеднання генотип1в, раны репродуктивн втрати, безплщдя, подружн пари Вступ
Полiморфiзм геыв фолатного обмшу, рацю-нальне харчування i додаткове споживання препарат фолiевоТ кислоти особами репродуктивного вку в^грае важливу роль у пщтриманш репродуктивноТ функцп та народженн ними здорових д^ей [1]. Важливим компонентом фолатного обмшу е внутршньокттинний транспорт фола^в. Iнфузiя фола^в у кл^ини е повтьним процесом, особливо при Тх низькому рiвнi в кровi в фiзiологiчних умовах або в умовах недостат-нього перетворення фолiевоТ кислоти (ФК) за наявност варiантiв в ген MTHFR з низькою фун-кцюнальною активнютю, коли утворюеться не-достатня кшьмсть 5-метилтетрапдрофолата (5-МТГФ). В умовах дефщиту кттини повинн задо-вольняти свою потребу у 5-МТГФ за рахунок по-легшених або енергозалежних транспортних процеав. В цих процесах важливу роль в^грае RFC1 - бток для трансмембранного транспорту 5-МТГФ в кл^ину. Для варiантiв гена RFC-1 е характерним порушення абсорбцп фола^в та Тх низьке внутршньокттинне накопичення [2]. Таким чином, полiморфний варiант гена RFC-1 (G80A) може обумовлювати також i змши рiвня фолiево! кислоти (ФК) у сироватц кров^ у зв'язку з поганим внутр^ньокл^инним транспортом. Тому варiант гена RFC-1 (G80A) матиме визна-чальний вплив на полшшення наслщмв мiжген-ноТ взаемодп варiантiв гешв фолатного обмшу MTHFR, MTRR, MTR1, при яких змшюеться фе-рментативна активнють. Зважаючи на важли-вють варiанта гена RFC-1 та можливих мiжген-
них взаемодш з шшими генами фолатного обмн ну було проаналiзовано сигнальн шляхи у бт-кових взаемодiях. За допомогою програми STITCH (рис. 1) було побудовано модель мiжбi-лкових взаемодш, яка дозволяе опосередковано прогнозувати потенцшш мiжгеннi взаемоди у па-тогенетичних ланках розвитку репродуктивних розлад1в.
Рис. 1. Анал'з сигнальних шлях1в у блкових взаемод'тх RFC-1 та ензим/в системи фолатного обмту
Для RFC-1, окрiм прямих зв'язш з шшими транспортерами фола™ (рис. 1), було виявлено прямий зв'язок iз ензимом MTHFR. Як вщомо, для полiморфних варiантiв гена MTHFR характерна знижена ензиматична активнють, вщ 35 до 70% [2], i саме тому швидкiсть внутршньокпн тинного накопичення фолатiв, яка визначаеться варiантами гена RFC-1, потребуе прогностичноТ оцшки за рахунок вивчення поеднань генотишв.
Мета роботи
Вивчити внесок генетичного полiморфiзму та мiжгенних взаемодш варiантiв гешв фолатного обмiну MTHFR, MTRR, MTR1 та RFC-1 у розви-ток раншх репродуктивних втрат та безплщдя невстановленого ^енезу у подружнiх пар.
Матерiали та методи дослiдження
Для виконання роботи було обстежено 206 подружшх пар (206 чоловшв та 206 жшок) з ре-продуктивними розладами: 69 пар (Група 1) - iз первинним безплщдям невстановленого ^енезу (тривалiстю понад 5 рош) та 137 пар (Група 2) -iз раннiми репродуктивними втратами в анамне-зi, якi звернулися для проведення медико-генетичного консультування. Критерiями виклю-чення iз дослщження слугували аномали карю-типу, ожиршня, соматична та онкологiчна пато-лопя, гострi та хронiчнi iнфекцiйнi захворювання у подружнiй парi, азооспермiя та наявнють де-лецiй хромосоми Y у чоловiкiв. До групи порiв-няння увiйшло 35 подружнiх пар (Група 3) iз збе-реженою репродуктивною функцieю, у яких на-родилося бiльше одше^ доношено! дитини в шлюб^ а перебiг ваптносп не супроводжувався ускладненнями. Усi подружн пари надали шфо-рмовану згоду на участь у дослщженш та надали результати проведених до звернення на ме-дико-генетичне консультування кпшко-лабораторних, а також шструментальних дослн джень i заповнили опитувальний лист.
Молекулярно-генетичний аналiз полiморфiз-му гешв MTHFR (С677Т, rs1801133; А1298С, rs1801131), MTRR (A66G, rs1801394), MTR1 (A2756G, rs1805087), RFC-1 (^1051266) проводили iз використанням рутинних молекулярно-генетичних методiв (алельспецифiчноT полiме-разно! ланцюговоТ реакцiT та полiмеразно! лан-цюговоТ реакцiT з аналiзом полiморфiзму довжи-ни рестрикцшних фрагментiв) [3].
Частоти генотипiв для кожного iз дослiджених варiантiв гешв перевiряли на вiдповiднiсть рiв-новазi Хардi - Вайнберга
(http://www.oege.org/software), а значущють вщ-мiнностей при проведенш мiжгрупових порiвнянь оцiнювали iз розрахунком моделi ризику за до-помогою програми SNPStats
(https://www.snpstats.net/start.htm). Частоти ком-бiнацiй генотипiв аналiзували iз використанням критерпв х2 та OR з довiрчим iнтервалом, вико-ристовуючи стандарты пакети програми Excel 2010 (лщензшний номер К93660931 2016). Вщ-мшносп вважали вiрогiдними для всiх видiв ана-лiзу при рiвнi значущост (р) менше 0,05 [4].
Результати до^дження та 1х обговорення
Визначення варiантiв гена MTHFR е важли-вою складовою клiнiчних протоколiв при дiагнос-тицi спадково! тромбофiлiT тому, що зростання рiвню гомоцистеТну, що характерне для носив варiантiв гешв 677ТТ та 677СТ супроводжуеться пщвищеним згортанням кровi, i при вщсутносп
повноцiнного лiкування тромбофiлiT супроводжуеться небажаними репродуктивними наслщками у ваптних ж1нок [5]. Особливостi iндивiдуального генетичного ризику для па^енток репродуктивного вку з цими варiантами гешв залежать вщ фортифiкацiT продуктiв харчування та нацюна-льних особливостей споживання в^ам^в i поля-гають у необхщносп обов'язкового забезпечення штучними препаратами фолiевоT кислоти. У кражах з фортифiкацiею продуктiв харчування та достатшм фолатним статусом тестування цих варiантiв генiв було вилучено iз клiнiчних прото-колiв [6,7]. При аналiзi розповсюдження варiан-тiв гена MTHFR (С677Т та А1298С) серед об-стежених нами па^ен^в Групи 1 i Групи 2 та оаб Групи 3 не було виявлено жодних значущих вщмшностей у розпод^ генотипiв як i у групах загалом, так i при порiвняннi залежно вiд стат (табл. 1). При подальшому аналiзi розподiлу ге-нотипiв (табл. 1) нами було встановлено значущi вщмшносп для варiантiв гена MTRR (A66G). Розподiл генотипiв значуще вiдрiзнявся у па^е-нтiв Групи 1 2,93; С1 1,5-5,76; р=0,01; домн нантна модель успадкування) та Групи 2 (OR= 2,07 С1 1,16-3,64 р=0,01; домiнантна модель успадкування) порiвняно з Групою 3. При цьому було виявлено незначущi вщмшносп у розподiлi генотипiв за геном MTRR для чоловтв у Груп 1 порiвняно з Групою 2, та встановлено значущi вiдмiнностi для Групи 1 порiвняно з Групою 3 (OR= 2,75; С1 1,17-6,3; р=0,02; домiнантна модель успадкування). Отже з'ясовано, що у по-дружнiх парах батьмвський варiант гена MTRR модулюе ризик розвитку безплщдя. Наявнють змшених варiантiв у генi супроводжуеться зни-ження активностi ферменту метiонiнсинтази, у зв'язку iз виникненням часткового метаболiчного блоку - недостатньо вiдбуваеться взаемодiя з В12 i тому зростае ризик ппергомоцистешемп та iнших вщхилень у показниках фолатного обмiну [8]. З наукових джерел вщомо, що саме варiанти гена MTRR пов'язують зi зниженням репродук-тивноT функцп у чоловiкiв [9].
Для варiантiв гена MTR1 (A2756G) не було виявлено жодних значущих вщмшностей у роз-под^ генотипiв залежно вщ статi у всiх обсте-жених па^етчв iз груп порiвняння. Було встановлено значущi вiдмiнностi для варiантiв гена MTR1 у розпод^ генотипiв мiж Групою 1 (OR=2,2; С1 1,14-4,40; р=0,02; наддомiнантна модель успадкування) та Групою 2 (OR=2,2; С1 1,22-4,35; р=0,02; наддомiнантна модель успадкування) порiвняно з Групою 3. Розподт варiан-тiв гена MTR1 серед па^етчв жiночоT стат значуще не вiдрiзнявся вщ Tх розповсюдження у жн нок групи порiвняння. Значущi вiдмiнностi було виявлено при порiвняннi частот генотишв серед пацiентiв чоловiчоT статтi Групи1 (OR=3,1; С1 1,29,17; р=0,03; наддомiнантна модель успадку-
вання) та Групи 2 ^=2,52; С1 1,04-7,40; р=0,04; наддомiнантна модель успадкування) порiвняно з особами чоловiчоТ статi Групи 3 за геном MTR1. Асо^аци полiморфiзму гена MTR1 (A2756G) з розвитком чоловiчого безплiддя та порушення сперматогенезу у рядi дослiджень при мета-аналiзi були частково спростованi, але
Для варiанта гена RFC-1 було виявлено зна-чущi моделi ризику при порiвняннi частот генотишв у Групi 1 (OR=3,41; С1 1,88-6,27; р=0,001; домiнантна модель успадкування) та Груш 2 (OR=2,25; С1 1,32-3,85; р=0,001; домiнантна модель успадкування) порiвняно з Групою 3. Зна-чущi вiдмiнностi були також мiж Групою 1 та Групою 2 ^=2,22; С1 1,45-3,41; р=0,001; реце-сивна модель успадкування). При проведеннi статистичного аналiзу нами була виявлена також значуща вщмшнють у частой розповсю-дження генотишв мiж чоловiками iз Групи 1 (OR=3,25; С1 1,42-7,85; р=0,001; домшантна модель успадкування) та Групи 2 (OR=2,29; С1 1,07-4,91; р=0,001; домiнантна модель успадкування) порiвняно з Групою 3, а частота розпо-всюдження у Групах 1 та 2 також значуще вщрь знялася ^=2,39; С1 1,31-4,38; р=0,001; реце-сивна модель успадкування). А у оаб жшочоТ' статi значущi вiдмiнностi було визначено лише при порiвняннi пацieнток Групи 1 та Групи 3
зазначалося, що патогенетичний мехашзм впли-ву полягае у зниженш реметилювання гомоцис-теТну (Нсу) до метiонiну [10]. Можливо забезпе-чення кофакторами фолатiв в однокарбоновому метаболiзмi е визначним i необхщним саме для пацiентiв з варiантами генiв, що пiдвищують ри-зик репродуктивних розладiв.
Таблиця 1
Частота розповсюдження полiморфних варiантiв за генами MTHFR, MTRR, MTR1, RFC-1 у групах пор':вняння
(OR=3,62; С1 1,33-10,61; р=0,001; кодомшантна модель успадкування). Отже, бтьшють виявле-них нами значущих вщмшностей у частотi розповсюдження генотишв спостерiгалася саме для гена RFC-1, тому для його варiантiв було прора-ховано комбшаци генотишв, починаючи з варiан-тiв гена MTHFR, для яких нами була прогнозо-вана взаемодiя. У па^етчв Групи 1 порiвняно з Групою 3 було виявлено (табл. 2) значуще зни-ження частота виявлення п'яти поеднань генотишв MTHFR, MTRR, MTR1 з генотипом 80GG за геном RFC-1, а також значуще зростання трьох поеднань генотишв MTRR, MTR1 з генотипом 80GА за геном RFC-1. З отриманих результат стае очевидним, що наявнють у поеднаннях генотишв MTHFR, MTRR, MTR1 саме генотипу 80GG сприяе зниженню ризику розвитку безплщ-дя навпъ за наявност гетерозиготного варiанта гена MTHFR, що свщчить про необхщнють дослн дження варiантiв гена RFC-1 при прогнозуванш ризику розвитку безплiддя у подружшх парах.
Група 1 Група 1 Група 1 Група 3 Група 3 Група 3 Група 2 Група 2 Група 2
Ген Пстмор(^зм загалом жш чол загалом жш чол загалом жш чол
(п=138) (п=69) (п=69) (п=70) (п=35) (п=35) (п=274) (п=137) (п=137)
677СС 65 30 35 37 17 20 115 52 63
(47,10) (43,48) (50,72) (52,9) (48,57) (57,14) (41,97) (37,96) (45,99)
MTHFR 677СТ 61 33 28 28 17 11 123 67 56
С677Т (44,20) (47,83) (40,58) (40) (48,57) (31,42) (44,89) (48,91) (40,88)
677ТТ 12 6 6 5 1 4 36 18 18
(8,70) (8,70) (8,70) (7,1) (3,16) (11,44) (13,14) (13,14) (13,14)
1298АА 64 32 32 38 18 20 134 65 69
MTHFR А1298 с (46,38) (46,38) (46,38) (54,28) 0 (57,14) (48,91) (47,45) (50,36)
1298АС 56 26 30 29 14 15 118 64 54
(40,58) (37,68) (43,48) (41,42) (40) (42,85) (43,07) (46,72) (39,42)
1298СС 18 11 7 3 3 22 8 14
(13,04) (15,94) (10,14) (4,28) (8,57) (8,03) (5,84) (10,22)
66АА 22 15 7 25 13 12 58 32 26
(15,94) (21,74) (10,14) (35,7) (37,14) (34,28) (21,17) (23,36) (18,98)
MTRR 66AG 68 28 40 26 10 16 129 70 59
A66G (49,28) (40,58) (57,97) (37,1) (28,57) (45,71) (47,08) (51,09) (43,07)
66GG 48 26 22 19 12 7 87 35 52
(34,78) (37,68) (31,88) (27,1) (34,28) (20) (31,75) (25,54) (37,96)
2756АА 80 43 37 51 25 26 157 79 78
MTR1 А2756 G (57,97) (62,32) (53,62) (72,9) (71,42) (74,28) (57,30) (57,66) (56,93)
2756AG 49 22 27 14 8 6 98 47 51
(35,51) (31,88) (39,13) (20,0) (22,85) (17,14) (35,77) (34,31) (37,23)
2756GG 9 4 5 5 2 3 19 11 8
(6,52) (5,80) (7,25) (7,1) (5,71) (8,57) (6,93) (8,03) (5,84)
80GG 34 17 17 34 17 17 81 41 40
(24,63) (24,63) (24,63) (48,6) (48,57) (48,57) (29,56) (29,92) (29,19)
RFC 80GA 62 35 27 23 10 13 132 67 65
G80A (44,92) (50,72) (39,13) (32,9) (28,57) (37,14) (48,17) (48,90) (47,44)
80АА 61 29 32 13 8 5 61 29 32
(44,20) (42,02) (46,37) (18,6) (22,85) (14,28) (22,26) (21,16) (23,35)
Таблиця^ 2
Анал'з розповсюдження поеднань генотип:в за генами MTHFR, MTRR, MTR1, RFC-1 у Гpyni 1 та Гpyni 3
Поеднання Група 3 (n=70) Група 1 (n=138) X2 р OR 95% CI
n % n %
677СТ+ 80GG 12 17,14 6 4,34 8,068 0,005 0,220 0,079-0,614
1298АА+ 80GG 17 24,28 15 10,86 5,432 0,020 0,380 0,177-0,817
1298АС+ 80GG 16 22,85 13 9,42 5,913 0,016 0,351 0,158-0,780
66АА+ 80GG 13 18,57 6 4,34 9,671 0,002 0,199 0,072-0,550
66AG+ 80AA 4 5,71 23 16,66 4,010 0,046 3,300 1,094-9,954
66GG+ 80GA 4 5,71 24 17,39 4,480 0,035 3,474 1,155-10,447
2756АА+ 80GG 25 35,71 22 15,94 9,281 0,003 0,341 0,175-0,666
2756AG+ 80GA 3 4,28 22 15,94 4,916 0,027 4,236 1,222-14,684
Таблиця 3 Аналiз розповсюдження поеднань геноmипiв за генами MTHFR, MTRR, MTR1, RFC-1 у Гpyni 3 та Гpyni 2
Поеднання генотишв ГрупаЗ (n=70) Група 2 (n=274) X2 р OR 95% CI
n % n %
677СС+ 80GG 21 30 37 13,50 9,679 0,002 0,364 0,196-0,676
1298АС+ 80GG 16 22,85 32 11,67 4,909 0,027 0,446 0,229-0,871
1298АС+ 80GA 7 10 63 22,99 5,033 0,025 2,687 1,172-6,163
66АА+ 80GG 13 18,57 19 6,93 7,623 0,006 0,327 0,153-0,700
2756АА+ 80GG 25 35,71 57 20,80 6,032 0,015 0,473 0,268-0,835
2756AG+ 80GA 3 4,28 52 18,97 7,900 0,005 5,231 1,583-17,289
При порiвняннi па^етчв Групи 2 та Групи 3 було також виявлено (табл. 3) значуще знижен-ня частоти виявлення чотирьох поеднань генотишв MTHFR, MTRR, MTR1 з генотипом 80GG за геном RFC-1, а також значуще зростання у пацн ен^в Групи 2 двох поеднань генотишв MTR1 та MTHFR з генотипом 80GА за геном RFC-1. Отримаш результати вказують на провщний вплив проаналiзованого нами варiанта гена RFC-1 на мехашзми несприятливого переб^у фолатопосередкованих процеав у мехашзмах формування безплщдя невстановленого ^енезу та раншх репродуктивних втрат i потребують подальшого вивчення для розробки низки про-фiлактичних заходiв та персоналiзованих мето-дiв лiкування.
Висновки
При аналiзi генiв фолатного обмiну виявлено асо^ацш варiантiв генiв MTRR (домшантна модель успадкування), MTR1 (наддомшантна модель успадкування), RFC-1 (домшантна модель успадкування) з ризиком розвитку раншх репродуктивних втрат та безплщдя невстановленого ^енезу у подружшх пар. Визначено 14 поеднань генотишв за дослщженими генами, при яких значуще знижуеться або пщвищуеться ризик репродуктивних розладiв або безплщдя у подруж-
шх парах. У вах визначених значущих поеднан-нях генотишв ризик розвитку репродуктивних розладiв змшювався залежно вiд варiанта гена RFC-1, а саме знижувався за наявносп варiанта 80GG та пщвищувався за варiанта 80 GG.
Перспективи подальших дослiджень
Аналiз клiнiчних проявiв генетично зумовле-них порушень фолатного обмшу з урахуванням результатiв генетичного тестування сприятиме своечасному виявленню вщхилень та розробцi профiлактичних заходiв i персоналiзованих ме-тодiв лiкування для подружшх пар з раншми ре-продуктивними втратами та безплiддям.
Лтература
1. Furness D. Vitamin and mineral supplements: maternal diet and nutrient requirements in pregnancy and lactation. AJP. 2018; 99(1177): 76-84.
2. Ducker GS, Rabinowitz JD. One-carbon metabolism in health and disease. Cell Metab. 2017;25:27-42.
3. Rossokha Z, Gorovenko N. Assessment of the individual folic acid doses requirement for patients with reproductive disorders. In: Abstracts of the XIII World Congress of Perinatal Medicine, Oct. 26-29, Serbia, 2017; р. 349.
4. Kutikhin AG, Yuzhalin AE, Ponasenko AV. [Current trends in statistical data processing and presentation of results in candidate genetic and epidemiological studies]. Fundamental'naya i klinicheskaya meditsina. 2017;2(2):77-82. Russian.
5. D'Uva M, Di Micco P, Strina I, Alviggi C, Iannuzzo M, Ranieri A, et al. Hyperhomocysteinemia in women with unexplained sterility or recurrent early pregnancy loss from Southern Italy: A preliminary report. Thromb J. 2007;5:1-6.
6. Hickey SE, Curry CJ, Toriello H V. ACMG practice guideline: Lack 9. Kurzawski M, Wajda A, Malinowski D, Kazienko A, et al. of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. Association study of folate-related enzymes (MTHFR, MTR, 2013;15(2):153-6. MTRR) genetic variants with nonobstructive male infertility in a
7. World Health Organization. Serum and Red Blood Cell Folate Polish population. Genetics and Molecular Biology. 2015;38(1):42-Concentrations for Assessing Folate Status in Populations. Vitam 47.
Miner Nutr Inf Syst. 2015;1-7. 10. Ren Z, Ren P, Yang B, et al. MTHFR C677T, A1298C and MTR
8. Liu K, Zhao R, Shen M, et al. Role of genetic mutations in folate- A2756G Gene Polymorphisms and Male Infertility Risk in a related enzyme genes on Male Infertility. Scientific Reports. Chinese Population: A Meta-Analysis. PLOS ONE. 2015;5(1). doi: 10.1038/srep15548. 2017;12(1):e0169789.
Реферат
РОЛЬ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ОБМЕНА И МЕЖГЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ В РАЗВИТИИ РАННИХ РЕПРОДУКТИВНЫХ
ПОТЕРЬ И БЕСПЛОДИЯ В СУПРУЖЕСКИХ ПАРАХ
Россоха З.И., Медведева Н.Л., Вершигора В.А., Горовенко Н.Г.
Ключевые слова: гены фолатного обмена, сочетание генотипов, ранние репродуктивные потери, бесплодие, супружеские пары.
Актуальность. Полиморфизм генов фолатного обмена, рациональное питание и дополнительное потребление препаратов фолиевой кислоты лицами репродуктивного возраста играет важную роль в поддержании репродуктивной функции и рождении ними здоровых детей. Важным компонентом фолатного обмена является внутриклеточный транспорт фолатов. В этих процессах важную роль играет RFC1 - белок для трансмембранного транспорта 5-МТГФ в клетку. Для вариантов гена RFC-1 характерно нарушение абсорбции фолатов и их низкое внутриклеточное накопление. Поэтому необходимо оценивать генетический риск для вариантов генов фолатного обмена и межгенные взаимодействия для прогнозирования нарушений репродукции у супружеских пар. Цель работы была изучить вклад генетического полиморфизма и межгенных взаимодействий вариантов генов фолатного обмена MTHFR, MTRR, MTR1 и RFC-1 в развитие ранних репродуктивных потерь и бесплодия неустановленного генеза у супружеских пар. Результаты. Обследовано 206 супружеских пар с репродуктивными расстройствами: 69 пар - с первичным бесплодием неустановленного генеза, 137 пар - с ранними репродуктивными потерями в анамнезе, а также 35 супружеских пар с сохранной репродуктивной функцией. При проведении исследования выявлено ассоциации вариантов генов MTRR (доминантная модель наследования), MTR1 (наддоминантная модель наследования), RFC-1 (доминантная модель наследования) с риском развития ранних репродуктивных потерь и бесплодие неустановленного генеза у супружеских пар. Определены 14 сочетаний генотипов по исследованным генами, при которых значимо снижается или повышается риск репродуктивных расстройств у супружеских пар. Во всех определенных значимых сочетаниях генотипов риск развития менялся в зависимости от варианта гена RFC-1, а именно - снижался при наличии варианта 80GG и повышался при варианте 80 GA.
Summary
THE ROLE OF FOLATE EXCHANGE GENES AND INTERGENIC INTERACTIONS IN THE DEVELOPMENT OF EARLY REPRODUCTIVE LOSSES AND INFERTILITY IN MARRIED COUPLES Rossokha Z.I., Medvedieva N.L., Vershyhora V.A., Gorovenko N.G.
Key words: folate exchange genes, combination of genotypes, early reproductive losses, infertility, married couples.
Background. Polymorphism of folate exchange genes, rational nutrition and additional consumption of folic acid by people of reproductive age plays an important role in maintaining reproductive function and giving birth to healthy children. An important component of folate metabolism is the intracellular folate transport. An important role in these processes is played by RFC1, a protein for transmembrane transport of 5-MTHF to the cell. The RFC-1 gene variants are characterized by impaired folate absorption and their low intracellular accumulation. Therefore, it is necessary to evaluate the genetic risk for folate exchange gene variants and intergenic interactions in order to predict reproductive disorders in married couples. The aim of the work was to study the contribution of genetic polymorphism and intergenic interactions of folate exchange variants of the MTHFR, MTRR, MTR1 and RFC-1 genes to the development of early reproductive losses and unexplained infertility in married couples. Results. 206 couples with reproductive disorders were examined: 69 couples with unexplained infertility, 137 couples with early reproductive losses, and also 35 couples with preserved reproductive function. During the study were identified associations between MTRR (dominant inheritance model), MTR1 (subdominant inheritance model), RFC-1 (dominant inheritance model) gene variants with the risk of early reproductive losses and unexplained infertility in married couples. Fourteen genotypes combinations were determined for the studied genes, which significantly reduced or increased the risk of reproductive disorders in married couples. All certain significant combinations of genotypes developed the risk depending on the RFC-1 gene variant, namely, decreased with the 80GG variant and increased with the 80 GA variant.
