CC BY
32
Медицинская иммунология Medical Immunology (Russia)/
2020, Т. 22, № 5, Оригинальные статьи Meditsinskaya Immunologiya
стр. 907-914 ^ , . . . . 2020, Vol. 22, No 5, pp. 907-914
© 2020, СПбРО РААКИ Original OVÍlCleS © 2020, SPb RAACI
РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА IL13 В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Терещенко С.Ю.1, Смольникова М.В.1, Каспаров Э.В.1, Шахтшнейдер Е.В.2, Малинчик М.А.1, Коноплева О.С.1' 3, Смирнова С.В.1
1 Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"», г. Красноярск, Россия
2 Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФИЦ«Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук, г. Красноярск, Россия
3 ФГБОУВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ, г. Красноярск, Россия
Резюме. Бронхиальная астма — многофакторное заболевание, на его развитие влияют как факторы окружающей среды, так и генетическая предрасположенность человека Получен ряд ассоциативных связей полиморфизма генов цитокинов, продуцируемых разными видами клеток иммунной системы, с развитием бронхиальной астмы. Интерлейкин-13 участвует в аллергическом воспалении, повышении гиперчувствительности бронхов, уровня эозинофилов и продукции IgE B-клетками, что делает перспективным изучение полиморфизмов IL13 при бронхиальной астме в зависимости от характера развития заболевания. В работе проведено исследование возможной ассоциации между астмой и полиморфизмом IL13 rs1800925 у детей европеоидного происхождения Восточной Сибири. Обследовано 4 группы больных астмой (средний возраст 12,8±1,2 лет): с контролируемым (n = 95) и неконтролируемым течением (n = 107), с тяжелой (n = 71) и среднетяжелой степенью тяжести (n = 131) заболевания. Контрольную группу составили практически здоровые индивиды: дети (n = 33) и взрослые (n = 102). Выделение ДНК проводилось сорбентным методом, генотипирование осуществлялось при помощи метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием специфических олигонуклеотидных праймеров и флуоресцентно-меченых зондов (TagMan). Сравнение частот аллелей и генотипов проводили с помощью online-калькулятора, теста х-квадрат. Отношение шансов (ОШ) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) проводилось для связи генетических маркеров с фенотипами патологии. Показано, что генотип CT IL13 rs1800925 ассоциирован с бронхиальной астмы среднетяжелой степени и астмы с неконтролируемым течением заболевания, а генотип TT ассоциирован с астмой тяжелой степени тяжести. Таким образом, функциональный полиморфизм IL13 rs1800925 (аллельный вариант Т* ассоциирован с повышенной экспрессией IL-13) ассоциирован с астмой у детей. Полученные нами данные согласуются с результатами других авторов. Так, Liu Z. и соавт. выявили ассоциацию между rs1800925 IL13 и риском развития астмы у детей, так как генотипы CT и TT встречались чаще в группе больных. Radhakrishnan A. и соавт., исследовав
Адрес для переписки:
Смольникова Марина Викторовна
Научно-исследовательский институт медицинских
проблем Севера
660022, Россия, г. Красноярск,
ул. Партизана Железняка, 3г.
Тел./факс: 8 (391) 228-06-81.
E-mail: smarinv@yandex.ru
Образец цитирования:
С.Ю. Терещенко, М.В. Смольникова, Э.В. Каспаров, Е.В. Шахтшнейдер, М.А. Малинчик, О.С. Коноплева, С.В. Смирнова «Роль генетического полиморфизма IL13 в развитии бронхиальной астмы у детей» //Медицинская иммунология, 2020. Т. 22, № 5. С. 907-914.
doi: 10.15789/1563-0625-R0I-1986 © Терещенко С.Ю. и соавт., 2020
Address for correspondence:
Smolnikova Marina V.
Research Institute of Medical Problems of the North 660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 3g. Phone/fax: 7(391) 228-06-81. E-mail: smarinv@yandex.ru
For citation:
S.Yu. Tereshchenko, M.V. Smolnikova, E.V. Kasparov, E.V. Shakhtshneider, M.A. Malinchik, O.S. Konopleva, S.V. Smirnova "Role of IL13 gene polymorphism in development of bronchial asthma in children", Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya, 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 907-914. doi: I0.15789/1563-0625-R01-1986
DOI: I0.15789/1563-0625-R01-1986
rs1800925 IL13 у взрослого населения Малайзии, выяснили, что частота аллеля Т* в группе больных значимо превышает частоту этого аллеля в контрольной группе. Таким образом, результаты нашего исследования показали, что полиморфизм IL13 rs1800925 ассоциирован с бронхиальной астмой у детей, а также уровнем ее контроля и степени тяжести заболевания.
Ключевые слова: бронхиальная астма, IL13, контроль заболевания, полиморфизм, степень тяжести заболевания, цитокины
ROLE OF IL13 GENE POLYMORPHISM IN DEVELOPMENT OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN
Tereshchenko S.Yu.a, Smolnikova M.V.a, Kasparov E.V.a, Shakhtshneider E.V.b, Malinchik M.A.a, Konopleva O.S.a' c, Smirnova S.V.a
a Research Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
b Institute of Internal and Preventive Medicine, Branch of Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
c Krasnoyarsk State V. Voino-Yasenetsky Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation
Abstract. Bronchial asthma is a multifactorial disease, with both environmental factors and genetic predisposal affecting its development. A number ofgene associations have been obtained between polymorphisms of cytokine genes produced by different types of immune cells and asthma development. Interleukin-13 is involved in allergic inflammation, increased bronchial hypersensitivity, regulation of eosinophil levels and IgE production by B cells, thus making it promising for studying IL13 gene polymorphisms in bronchial asthma coupled to development of the disease. The aim of this study was to investigate possible association between asthma and IL13 rs1800925 polymorphism in the children of Caucasian origin in Eastern Siberia. Four groups of patients with asthma were examined (mean age 12.8±1.2 years): with a controlled (n = 95) and uncontrolled course (n = 107), with severe (n = 71) and moderate severity (n = 131) diseases. The control group consisted of healthy individuals: children (n = 33) and adults (n = 102). DNA was isolated with sorbent method; genotyping was carried out using RT-PCR using specific oligonucleotide primers and fluorescent TaqMan probes. The allele and genotype frequencies were compared by the x-square test using an online calculator. The odds ratio (OR) with a 95% confidence interval (CI) was performed to link genetic markers with pathological phenotypes. The CT IL13 rs1800925 genotype was shown to be associated with moderate asthma and cases of uncontrollable clinical course, whereas the TT genotype was associated with severe asthma. Thus, rs1800925 polymorphism of IL13 gene (the T* variant is known to be associated with increased IL-13 expression) may be associated with bronchial asthma in children. Our data are consistent with results of other authors. E.g., Liu Z. et al. revealed an association between rs1800925 IL13 and the risk of developing asthma in children, with CT and TT genotypes being more common in the patient group. Radhakrishnan A. et al., was studied rs1800925 IL13 in adult population of Malaysia and found that the T* allele frequency in the group of patients significantly exceeds the frequency of this allele in the control group. Thus, the results of our study showed that IL13 rs1800925 polymorphism is associated with bronchial asthma in children, especially, with level of its control and severity of the disease.
Keywords: bronchial asthma, IL13, polymorphism, disease control, degree of severity, cytokines
Введение
Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание респираторного тракта, характеризующееся воспалением слизистой оболочки дыхательных путей, гиперпродукцией слизи, а также одышкой, хрипами и ремодели-рованием дыхательных путей [11]. Это одно из наиболее распространенных респираторных заболеваний. По данным Всемирной организации
здравоохранения, в настоящее время во всем мире от астмы страдают 235-330 миллионов человек, и примерно от 250 000 до 345 000 человек ежегодно умирают. Распространенность заболевания среди взрослого населения колеблется от 2,2 до 5-7%, а в детской популяции этот показатель составляет около 10% [2]. Бронхиальная астма является глобальной медико-социальной проблемой, которая нуждается в дальнейшем изучении механизмов
формирования ее тяжелых форм, а также поиска методов для контролирования течения заболевания.
Бронхиальная астма является многофакторным заболеванием, поскольку его развитию способствуют как факторы окружающей среды, так и генетическая предрасположенность человека [3, 11]. На март 2020 года, согласно системе Phenopedia (https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/ startPagePhenoPedia.actюn), в отношении бронхиальной астмы исследовано более 1400 генов, в том числе цитокинов и их рецепторов. Получен ряд ассоциативных связей полиморфизма генов цитокинов, продуцируемых различными имму-нокомпетентными клетками с развитием бронхиальной астмы [6].
Интерлейкин 13 (^-13) является центральным медиатором, участвующим в патогенезе бронхиальной астмы. Это белок, имеющий массу 13 кДа, его конформация представляет собой 4 альфа-спиральных пучка [13]. Рецептор ^-13 имеет в своем составе несколько субъединиц: IL4Ra и субъединицу IL13Ra1 с низкой аффинностью, либо же субъединицу IL13Ra2 с высокой аффинностью. Продуцентами ^-13 являются множество клеток, к ним относятся тучные клетки, базофилы, эозинофилы, ТЪ2 CD4+, ТЫ CD4+, CD8+ клетки [13, 14]. Важнейшими функциями ^-13 являются увеличение дифферен-цировки бокаловидных клеток, активация фи-бробластов, повышение гиперчувствительности бронхов и продукция ^Е В-клетками. Таким образом, были выявлены потенциальные биомаркеры активности ^-13, которые включают повышение уровней эозинофилов крови и мокроты, общего сывороточного ^Е, белков, полученных из эпителия бронхов и выдыхаемого оксида азота [4]. В тканях бронхов у больных бронхиальной астмой происходит увеличение количества клеток, экспрессирующих мРНК ^-13, а гиперэкспрессия ^-13 в легких сопровождается развитием аллергического воспаления, гиперсекрецией слизи и гиперреактивностью дыхательных путей, субэпителиальным фиброзом и продукцией эотаксина [15]. В настоящее время в терапии бронхиальной астмы используется анти-^-13 (коммерческое название «Лебрикизумаб»), представляющий из себя моноклональные антитела, блокирующие активность ^-13. При применении Лебрикизумаба у пациентов наблюдается значительное улучшение объема фиксированного выдоха за первую секунду маневра (ОФВ1) [4]. Таким образом, было установлено, что лечение Лебрикизумабом способствует улучшению функции легких.
Ген И13 располагается на хромосоме 5q31, состоит из 4589 пар нуклеотидов и содержит 6 экзо-
нов и 5 интронов. Этот ген, а также гены 1Ь3,1Ь4, и CSF2 образуют кластер генов цитокинов на хромосоме 5q (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ gene/3596). К тому же, ген И13 довольно тесно связан с геном И4, а ^-13 имеет с ^-4 схожесть в аминокислотной последовательности до 30%. Помимо этого, оба этих интерлейкина способны вызывать одинаковые биологические ответы, поскольку они содержат общий компонент рецептора - IL4Ra [14].
Ранее была изучена ассоциация бронхиальной астмы с некоторыми однонуклеотидными полиморфизмами гена И13: ге1881457 (промо-торный регион), ге1800925 (промоторный регион), ге2066960 (интрон 1), ге1295686 (интрон 3), ге20541 (экзон 4). Но особый интерес представляет изучение полиморфизма ге1800925 в связи с его локализацией в промоторной области гена И13, а также выявленной ассоциации между этим одно-нуклеотидным полиморфизмом (ОНП) с бронхиальной астмой как у взрослого, так и детского населения [5, 7]. Однонуклеотидные замены в промоторном регионе гена могут модифицировать связывание фактора транскрипции и тем самым влиять на скорость транскрипции и экспрессию белка. У носителей гомозиготного варианта по минорному аллелю этого полиморфизма наблюдается ассоциация с повышенной продукцией ^-13, гиперреактивностью дыхательных путей и положительной реакцией кожного теста на аллерген, а гетерозиготы и гомозиготы по минорному аллелю связаны с повышенной концентрацией ^Е. При одновременном носительстве у пациентов нескольких минорных аллелей ОНП в гене И13, например, сочетания минорных аллелей ге20541 и ге1800925, может наблюдаться си-нергический эффект, в результате чего возникает гиперэкспрессия ^-13 в ТЬ2 CD4+ клетках и его сверхактивность [3, 5].
Изучение полиморфизма И13, в контексте участия в патогенезе БА с позиции контроля над заболеванием, представляется перспективным, так как ^-13 является одним из ключевых регуляторов иммунного ответа при аллергическом воспалении.
Цель настоящего исследования направлена на оценку ассоциации между полиморфизмом ге1800925 гена И13 и бронхиальной астмой с различным уровнем контроля и степенью тяжести заболевания у детей европеоидного происхождения Восточной Сибири.
Материалы и методы
Группу обследуемых составили дети, страдающие бронхиальной астмой (п = 202, средний возраст 12,8±1,2 лет) и практически здоровые дети и взрослые (п = 135) г. Красноярска. В контроль-
ную группу вошли дети (n = 33, средний возраст 13,6±2,5 лет) и взрослые с отсутствием БА и аллергии в анамнезе (n = 102, средний возраст 38,3±5,4 года). Был проведен сравнительный анализ частоты аллелей в контрольных группах разного возраста, статистически значимых отличий выявлено не было, что позволило объединить лица разного возраста в одну контрольную группу (см. табл. 1). Все больные дети были расформированы по группам: тяжелая/среднетяжелая БА с неконтролируемым течением заболевания (НБА, n = 107) и среднетяжелая БА с контролируемым течением заболевания (КБА, n = 95). Все участники или их родители дали письменное информированное согласие на проведение исследования. Протокол обследования больных и практически здоровых людей отвечал этическим нормам и был разрешен комитетом биомедицинской этики НИИ МПС (Протокол № 12 от 10.12.2013). Диагноз, степень тяжести и уровень контроля над течением заболевания установлен в соответствии с рекомендациями рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma, updated, 2018). Был использован тест по контролю над астмой (АСТтм).
Все обследованные больные соответствовали общим критериям включения в исследование: диагноз «БА», тяжелое/среднетяжелое течение, отсутствие ОРВИ и других острых заболеваний на момент обследования, европеоидное происхождение (3 поколения). Критерии включения в группу контроля: практически здоровые индивиды, отрицательный аллергологический анамнез, уровень общего IgE < 100 МЕ/мл, европеоидное происхождение (3 поколения).
Материалом исследования послужила ДНК, выделенная из периферической крови с использованием набора DIAtom DNAPrep100 (ООО «Лаборатория Изоген», Россия). Генотипирова-ние IL13 (rs1800925) осуществлено при помощи метода ПЦР в режиме реального времени с использованием специфических олигонуклеотид-ных праймеров и флуоресцентно-меченых зон-
дов (TagMan) (ООО «ДНК-синтез», Россия) по протоколу производителя.
Частота встречаемости качественных признаков выражена в абсолютных и относительных значениях. Статистически значимыми считались различия на уровне значимости p < 0,05. Сравнение частоты аллелей и генотипов между группами проводили с помощью online-калькулятора, теста X - квадрат (http://gen-exp.ru/calculator_or.php). Отношение шансов (ОШ) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) проводилось для ассоциации генетических маркеров с фенотипами патологии.
Результаты и обсуждение
Однонуклеотидные полиморфизмы в генах цитокинов ассоциированы с уровнем их концентрации в сыворотке крови, а это в свою очередь коррелирует с формированием контролируемого или неконтролируемого течения бронхиальной астмы, а также со степенью тяжести заболевания. Исходя из особенностей развития бронхиальной астмы у детей, важными для исследований являются гены, ответственные за гипериндукцию синтеза IgE, поскольку он является основным маркером атопии. Центральную роль в аллергическом воспалении играет IL-13, секретируе-мый ^2-лимфоцитами. Ключевыми свойствами IL-13 являются синтез В-лимфоцитами IgE, индукция бронхиальной гип ерреактивности и гиперсекреции слизи, активация эозинофилов и привлечение их в очаг воспаления.
В данном исследовании изучена частота генотипов и аллелей rs1800925 гена IL13 в сформированных клинических группах больных и в контрольной группе.
Полученная в ходе исследования частота аллелей rs1800925 гена IL13 в контрольной группе соответствует распределению в европеоидных популяциях: частота аллеля С* — 75%, аллеля Т* — 25% (согласно ресурсу http://www.ensembl. org). Сравнение частоты аллелей и генотипов проведено между группой контроля, общей группой больных БА, группами, выделенными с уче-
ТАБЛИЦА 1. ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ IL13 (rs1800925) В РАЗНОВОЗРАСТНОЙ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ, %
TABLE 1. FREQUENCIES OF GENOTYPES OF THE IL13 (rs1800925) IN DIFFERENT AGES CONTROL GROUP, %
Генотип Genotypes Группы Groups ОШ (95% ДИ) OR (95% CI) p
Дети — контроль Children, control (n = 33) Взрослые - контроль Adults, control (n = 102)
CC 45,5 60,8 1,45 (0,78-2,69) р = 0,24
CT 48,5 32,4
TT 6,0 6,8
ТАБЛИЦА 2. ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЕЙ IL13 (rs1800925) У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОМ АСТМОЙ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ КОНТРОЛЯ И СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ, %
TABLE 2. FREQUENCIES OF GENOTYPES AND ALLELES OF THE IL13 (rs1800925) IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA WITH DIFFERENT LEVELS OF CONTROL AND SEVERITY OF DISEASE, %
Группы Groups ОШ (95 % ДИ) OR (95% CI) P
БА (1) BA (1) n = 202 НБА (2) Uncontrolled BA (2) n = 107 КБА (3) Controlled BA (3) n = 95 Тяжелая БА (4) Severe BA (4) n = 71 Среднетяжелая БА (5) Moderate BA (5) n = 131 Контроль (6) Control (6) n = 135
Генотипы Genotypes
CC 44,6 42,1 47,4 45,1 43,5 57,0 1,60 = 1,53 (1,08-2,15) 2,6 = 1,7 (1,15-2,52) 3,60 = 1,37 (0,90-2,06) 4,60 = 1,65 (1,06-2,56) 5,60 = 1,51 (1,03-2,19) P1, 6 = 0,02 p2, 6 = 0,008 P3, 6 = 0,14 P4, 6 = 0,027 P5, 6 = 0,033
CT 43,6 43,9 43,2 39,4 46,6 36,3
TT 11,8 14,0 9,4 15,5 9,9 6,7
Аллели Alleles
C 66,4 64,1 68,9 64,8 66,8 75,2
T 33,6 35,9 31,1 35,2 33,2 24,8
том степени контроля над заболеванием (КБА и НБА) и между группами, выделенными с учетом степени тяжести заболевания (см. табл. 2).
При сравнении частоты генотипов ге1800925 нами было показано статистически значимое отличие частоты генотипов между больными БА и контрольной группой. Генотипы с аллелем Т* встречаются чаще у больных по отношению к контролю (ОШ 1,53 (1,08-2,15)), что может говорить о том, что генотипы СТ и ТТ являются факторами риска развития БА. Сравнительный анализ частоты генотипов между группами КБА и группой контроля не показал статистически значимых отличий, несмотря на то что в группе с контролируемым течением заболевания частота генотипов с минорным аллелем выше по сравнению с контролем. При сравнении частоты генотипов между больными НБА со среднетяже-лой степенью (п = 44) и НБА с тяжелой степенью заболевания (п = 64) не выявлено статистически значимых отличий.
Частота генотипа СТ у больных неконтролируемой формой и среднетяжелой степенью тяжести БА статистически значимо выше, чем в контрольной группе (46,93 и 46,6% против 36,3%, р = 0,008, р = 0,033 соответственно). Можно предположить, что этот генотип ассоциирован с БА среднетяжелой степени и БА с неконтролиру-
емым течением заболевания. Мы также получили статистически значимые отличия при сравнении частоты генотипа ТТ между группой контроля и группой с тяжелой степенью тяжести БА. Так, в группе с тяжелой степенью тяжести БА значительно чаще встречается гомозиготный генотип ТТ (15,49% против 6,7%, р = 0,027). Следовательно, этот генотип ассоциирован с прогрессирова-нием патологии — развития бронхиальной астмы тяжелой степени тяжести.
В целом наши результаты соответствуют результатам предыдущих исследований об ассоциации бронхиальной астмы с полиморфизмом ге1800925 гена И13. По данным Zhigang L. и соавт., была выявлена ассоциация между полиморфизмом ге1800925 И13 и риском развития астмы у детей, поскольку генотипы СТ и ТТ по сравнению с генотипом СС, а также повышенный уровень экспрессии ^-13 в сыворотке крови, встречались чаще в группе больных. При дальнейшей стратификации исследования по этнической принадлежности, показан повышенный риск развития БА у европеоидов по сравнению с монголоидами [8]. Radhakrishnan и соавт. изучали влияние полиморфизма ге1800925 на риск развития БА у взрослого населения Малайзии. Оказалось, что процент минорного аллеля Т* в группе больных превышает процент того же аллеля в
контроле, к тому же у пациентов с БА, гомозиготных по минорному аллелю или носителей гетерозиготного генотипа, наблюдался повышенный уровень сывороточного ^-13 по сравнению с теми же генотипами в контроле [12].
Эти и другие исследования подтверждают тот факт, что аллель Т* полиморфизма ге1800925 является аллелем, ассоциированным с риском развития бронхиальной астмы у детей и взрослых в различных популяциях мира.
В развитии БА было отмечено участие и других полиморфизмов И13. Так, например, Mei и соавт. провели мета-анализ, который показал ассоциацию ге20541 и риска развития БА. Результаты данного исследования показали, что данный полиморфизм в значительной степени ассоциирован с риском развития БА, у взрослых и детей с атопическим статусом в различных этнических группах Азии [10]. Проведенное МоАаМ; и соавт. в 2010 году исследование полногеномного поиска ассоциаций ^'ЭДАЗ), выявило, что полиморфизм И13 ге1295686 связан с риском развития астмы и общей концентрацией ^Е в сыворотке крови [11]. В частности Maier и соавт. указали, что аллель Т* был ассоциирован с более высоким уровнем ^Е, чем аллель С*. Эти результаты указывают на критическую роль полиморфизма И13 ге1295686 в регуляции уровня ^Е [9]. Поскольку ^Е-зависимые механизмы играют важную роль в развитии и поддержании аллергического воспаления дыхательных путей при БА, вероятно, что этот полиморфизм, влияющий на уровень ^Е, может влиять и на восприимчивость к БА.
Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод о том, что ген И13 содержит функциональные полиморфизмы, способные влиять на его экспрессию, тем самым влияя на предрасположенность к многофакторным заболеваниям. Поэтому в многочисленных исследованиях изучалась возможная роль полиморфизмов гена И13 относительно риска развития бронхиальной астмы [11, 15]. Ранее нами была установлена ассоциация полиморфизмов генов И2, И4, IL17F, TNFA с контролируемым и неконтролируемым течением БА [1]. Изучение функциональной значимости однонуклеотидного полиморфизма И13 ге1800925 показывает его ассоциацию с риском развития бронхиальной астмы, степени тяжести и контроля над заболеванием у детей.
Бронхиальная астма является классическим примером мультифакториального заболевания. Это подразумевает то, что она развивается под воздействием разнообразных факторов окружающей среды при наличии генетической предрасположенности человека.
Гены, играющие важную роль в развитии бронхиальной астмы, разделяют на несколько групп: гены атопии или гуморального иммунного ответа (IL4, IL5, IL13, IL3); гены рецепторных молекул (IL4Ra, ADR^2); гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, NAT2); гены факторов транскрипции (STAT6, JAK1, JAK2); гены, связанные с воспалением (IL18, TNFa); гены-эффекторы (IL17); гены, связанные с ремоделированием дыхательных путей (ADAM33, DENND1B); гены, связанные с чувствительностью к факторам окружающей среды (GSMB, NOS3).
В настоящем исследовании мы показали распределение частоты генотипов и аллелей полиморфизма IL13 rs1800925 у больных БА детей г. Красноярска. Полиморфизм rs1800925 расположен в промоторной зоне гена IL13, а минорный аллель Т* ассоциирован с уровнем экспрессии IL-13, а также с повышенным количеством IgE в сыворотке крови. Частота аллелей изученного полиморфизма совпадает с частотой в других европеоидных популяциях мира. В ходе исследования было установлено, что у больных БА частота генотипов полиморфизма rs1800925 соответствует частоте генотипов у больных БА в европейских популяциях и имеет статистически значимые отличия от группы контроля. Показано, что генотип СТ ассоциирован с БА среднетяжелой степени и БА с неконтролируемым течением заболевания. Также установлено, что у детей, больных тяжелой БА, гомозиготный генотип ТТ встречается значительно чаще, чем у практически здоровых, и может быть ассоциирован с риском развития бронхиальной астмы тяжелой степени.
Таким образом, полученные данные подтверждают тот факт, что цитокины, продуцируемые различными иммунокомпетентными клетками, играют важнейшую роль в патогенезе бронхиальной астмы, а некоторые однонукле-отидные варианты гена IL13 ассоциированы с риском развития, течения и прогрессирования патологии.
Список литературы / References
1. Смольникова М.В., Фрейдин М.Б., Смирнова С.В. Гены цитокинов как генетические маркеры атопи-ческой бронхиальной астмы с контролируемым и неконтролируемым течением // Медицинская иммунология, 2017. Т. 5, № 19. С. 597-604. [Smolnikova M.V., Freidin M.B., Smirnova S.V. Cytokine genes as genetic markers of atopic bronchial asthma with a controlled and uncontrolled course. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 5, no. 19, pp. 597-604. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2017-5-605-614.
2. Черняк Б.А., Воржева И.И. Агонисты beta2-адренергических рецепторов в терапии бронхиальной астмы: вопросы эффективности и безопасности // Consilium Medicum, 2006. Т. 8, № 10. C. 66-72. [Chernyak B.A., Vorzheva I.I. Agonists of beta2-adrenergic receptors in the treatment of bronchial asthma: issues of efficacy and safety. Consilium Medicum, 2006, Vol. 8, no. 10, pp. 66-72. (In Russ.)]
3. Beghe B., Hall I.P., Parker S.G., Moffatt M.F., Wardlaw A., Connolly M.J., Fabbri L.M., Ruse C., Sayers I. Polymorphisms in IL13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Allergy, 2010, Vol. 65, no. 4, pp. 474-481.
4. Corren J. Role of interleukin-13 in asthma. Curr. Allergy Asthma Rep., 2013, Vol. 13, no. 5, pp. 415-420.
5. Cui L., Jia J., Ma C.F., Li S.Y., Wang Y.P., Guo X.M., Li Q., Yu H.B., Liu W.H., Gao L.B. IL-13 polymorphisms contribute to the risk of asthma: a meta-analysis. Clin. Biochem., 2012, Vol. 45, no. 4-5, pp. 285-288.
6. Georas S.N., Gue J., Fanis U.D., Casolaro V. T-helper cell type-2 regulation in allergic disease. Eur. Respir. J., 2005, Vol. 26, no. 6, pp. 933-947.
7. Hunninghake G.M., Soto-Quiros M.E., Avila L., Su J., Murphy A., Demeo D.L., Ly N.P., Liang C., Sylvia J.S., Klanderman B.J., Lange C., Raby B.A., Silverman E.K., Celedon J.C. Polymorphisms in IL13, total IgE, eosinophilia, and asthma exacerbations in childhood. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, Vol. 120, no. 1, pp. 84-90.
8. Liu Z., Li P., Wang J., Fan Q., Yan P., Zhang X., Han B. A meta-analysis of IL-13 polymorphisms and pediatric asthma risk. Med. Sci.Monit., 2014, Vol. 20, pp. 2617-2623.
9. Maier L.M., Howson J.M., Walker N., Spickett G.P., Jones R.W., Ring S.M., McArdle W.L., Lowe C.E., Bailey R., Payne F., Todd J.A., Strachan D.P. Association of IL13 with total IgE: evidence against an inverse association of atopy and diabetes. J. Allergy Clin. Immunol., 2006, Vol. 117, no. 6, pp. 1306-1313.
10. Mei Q., Qu J. Interleukin-13 +2044 G/A and +1923C/T polymorphisms are associated with asthma susceptibility in Asians: a meta-analysis. Medicine, 2017, Vol. 96, no. 51, e9203. doi: 10.1097/MD.0000000000009203.
11. Moffatt M.F., Gut I.G., Demenais F., Strachan D.P., Bouzigon E., Heath S., von Mutius E., Farrall M., Lathrop M. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 363, no. 13, pp. 1211-1221.
12. Radhakrishnan A.K., Raj V.L., Tan L.K., Liam C.K. Single nucleotide polymorphism in the promoter of the human interleukin-13 gene is associated with asthma in Malaysian adults. Biomed Res. Int., 2013, Vol. 2013, 981012. doi: 10.1155/2013/981012.
13. Rael E.L., Lockey R.F. Interleukin-13 signaling and its role in asthma. World Allergy Organ. J., 2011, Vol. 4, no. 3, pp. 54-64.
14. Wills-Karp M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis. Immunol. Rev., 2004, Vol. 202, pp. 175-190.
15. Zhu Z., Homer R., Wang Z., Chen Q., Geba G., Wang J., Zhang Y., Elias J. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J. Clin. Invest., 1999, Vol. 103, no. 6, pp. 779-788.
Авторы:
Терещенко С.Ю. — д.м.н., профессор, заведующий клиническим отделением соматического и психического здоровья детей, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"», г. Красноярск, Россия
Смольникова М.В. — к.б.н., ведущий научный сотрудник, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"», г. Красноярск, Россия
Authors:
Tereshchenko S.Yu., PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Clinical Department of Somatic and Mental Health in Children, Research Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
Smolnikova M.V., PhD (Biology), Leading Research Associate, Research Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
Каспаров Э.В. — д.м.н., профессор, директор, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"», г. Красноярск, Россия Шахтшнейдер Е.В. — к.м.н., заместитель руководителя по научной работе, Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФИЦ «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук, г. Красноярск, Россия
Малинник М.А. — аспирант, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"», г. Красноярск, Россия
Коноплева О.С. — к.м.н., младший научный сотрудник, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"»; ФГБОУВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ, г. Красноярск, Россия Смирнова С.В. — д.м.н., профессор, руководитель научного направления, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"», г. Красноярск, Россия
Поступила 27.03.2020 Отправлена на доработку 06.05.2020 Принята к печати 11.05.2020
Kasparov E.V., PhD, MD (Medicine), Professor, Director, Research Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
Shakhtshneider E.V., PhD (Medicine), Deputy Director For Research, Institute of Internal and Preventive Medicine, Branch of Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
Malinchik M.A., Graduate Student, Research Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
Konopleva O.S., PhD (Medicine), Junior Research Associate, Research Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences; Krasnoyarsk State V. Voino-Yasenetsky Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation
Smirnova S.V., PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Scientific Direction, Research Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation
Received 27.03.2020 Revision received 06.05.2020 Accepted 11.05.2020
