CC BY
44
НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Щ
Роль генетического полиморфизма DRD2/ANKK1 TaqIA (rs1800497) гена дофаминового рецептора 2-го типа в формировании ограничений жизнедеятельности у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности
Емельянцева T.A.1, Лакутин А.А.1, Аксенова Е.А.2
Республиканский научно-практический центр медицинской экспертизы и реабилитации, Минск, Беларусь 2Институт генетики и цитологии Национальной Академии наук Беларуси, Минск
Yemelyantsava T1, Lakutin A.1, Axenova E.2
'Republican Scientific and Practical Center for Medical Expertise and Rehabilitation, Minsk, Belarus 2Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus, Minsk
The role of DRD2/ANKK1 TaqIA (rs1800497) polymorphism
of D2 dopamine receptor gene in the formation of disability
in children with attention deficit hyperactivity disorder
Резюме. Проведено одномоментное исследование '10 детей в возрасте 6-'7 лет с генотипированием по rs'800497 локусу гена дофаминового рецептора 2-го типа (DRD2): 62 ребенка с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (3' мальчик, 3' девочка) (клиническая группа), 48 детей без него ('8 мальчиков, 30 девочек) (контрольная группа). Средний возраст обследованных составил '3,3±3,7' года. Для оценки нарушений функционирования, определяющих формирование ограничений жизнедеятельности у детей клинической и контрольной групп, использовалась Шкала общих поведенческих симптомов для детей школьного возраста (CBCL/6-'8). Наиболее значимые связи с полиморфизмом rs'800497 локуса гена DRD2 выявлены в отношении дефицита внимания, нарушений контроля за своим поведением и показателя общего балла поведенческих нарушений по шкале CBCL/6-'8 (р<0,00'). Разработана прогностическая модель Х2=50,08, p=0,000) для определения степени вероятности развития ограничений жизнедеятельности в зависимости от генотипа по rs'800497локусу гена DRD2.
Ключевые слова: синдром дефицита внимания и гиперактивности, полиморфизм DRD2/ANKK' TaqIA (rs'800497) гена DRD2, ограничения жизнедеятельности.
Медицинские новости. — 2021. — №5. — С. 52—55. Summary. The rs'800497 D2 dopamine receptor gene (DRD2) genotyping of ''0 children aged 6-'7 years was conducted: 62 children with ADHD (3' boys, 3' girls) (clinical group), 48 children without ADHD ('8 boys, 30 girls) (control group). The average age of children was '3.3±3.7' years. The Scale of General behavioral symptoms for school-age children (CBCL/6-'8) was used to assess functional disorders that determine the formation of disability in children of clinical and control groups. The most significant associations of rs'800497 DRD2 gene polymorphism with the attention deficit, violations of control over their behavior, and the indicatorf the overall score of behavioral disorders on the CBCL/6-'8 scale (p<0.00') were found. A prognostic model X2=50.08, p=0.000) was developed to determine the probability of developing disability depending on the rs'800497 DRD2genotype.
Keywords: ADHD, polymorphism DRD2/ANKK' TaqIA (rs'800497) of the DRD2 gene, disabiitty. Meditsinskie novosti. - 2021. - N5. - P. 52-55.
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (далее - СДВГ) встречается с частотой 6% в детской популяции [1, 2]. В 30-80% случаев переходит во взрослую жизнь и приводит к ограничениям жизнедеятельности (ОЖ) [3].
В настоящее время СДВГ рассматривается как расстройство развития нервной системы [4]. Дефицит внимания и других психических функций у детей с СДВГ определяет трудности в выполнении определенных задач / ограничения активности (например, проблемы в обучении), а также затруднения при вовлечении в жизненную ситуацию / ограничения возможности участия, например, в дружбе со сверстниками, что в целом приводит к ОЖ.
Комплексно оценить здоровье у детей с СДВГ позволяет Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ) [5]. В 2017 году Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) утвержден базовый список кодов МКФ для оценки ОЖ у детей и взрослых с СДВГ, включая нарушения психических функций (Ь), ограничения активности и участия факторы внешней среды (е) [6].
Таким образом, биопсихосоциальная модель, рекомендованная ВОЗ, представляется оптимальной парадигмой для современных исследований СДВГ у детей и взрослых. Одним из биологических факторов рассматривается генетический [4].
В целом ключевой патогенетической теорией СДВГ является нарушение обмена дофамина, что объясняет высокую эффективность применения психостимуляторов (метамфетамина и метилфенидата) у детей и взрослых с СДВГ [7]. Указанные лекарственные средства в рекомендациях ВОЗ относятся к первой линии лечения СДВГ [8]. Наиболее изученными являются дофаминовые рецепторы 2-го типа (DRD2) и генетический полиморфизм гена DRD2. Одним из часто исследуемых является ^1800497 (DRD2/ANKK1 TaqIА) полиморфизм. Установлено, что у носителей А1-аллеля наблюдается 30% снижение плотности дофаминовых рецепторов D2 в стриатуме головного мозга [9].
ЩВ Частота генотипов по полиморфному локусу rs1800497 (DRD2/ANKK1 TaqIA) гена DRD2у детей клинической и контрольной групп исследования
Исследуемые группы Генотипы
А2/А2 X2 V-Крамера А2/А1 X2 V-Крамера А1/А1 X2 V-Крамера
Клиническая группа (дети с СДВГ, п=62) 59,7% 0,96 0,95 32,2% 0,34 0,34 8,1% 0,69 0,68
Контрольная группа (дети без СДВГ, п=48) 68,8% 27,1% 4,2%
ЩШЕ Сравнительная оценка нарушений функционирования по кодам МКФ в клинической и контрольной группах исследования
Нарушения функционирования по кодам МКФ U Манна - Уитни р
Функции внимания Ь 140 Концентрация внимания d 160 Направленность внимания d 161 495 0,000
Эмоциональные функции Ь 152 1049,5 0,007
Преодоление стресса d 140 1375,5 0,493
Контроль собственного поведения d 250 420,5 0,000
Базисные межличностные взаимодействия d 710 967,5 0,001
Сложные межличностные взаимодействия d 720 897,0 0,000
Установлена взаимосвязь генотипов А1/А1 и А1/А2 DRD2/ANKK1 TaqIA (rs1800497) с синдромом дефицита удовольствия [10], который обусловливает различные психические и поведенческие расстройства: никотиновую и наркотическую зависимость, игровую зависимость, СДВ17 расстройства аутистического спектра, расстройства пищевого поведения с компульсивным перееданием [11]. По результатам современных исследований, у детей с СДВГ установлены более высокие показатели курения - двукратно повышенный риск у мальчиков и раннее начало курения [12]. Выявлено, что у детей с СДВГ самый высокий уровень злоупотребления психоактивными веществами [12]. Определены значимые взаимосвязи между СДВГ и ожирением [13].
Таким образом, исследование генетического rs1800497 полиморфизма гена дофаминового рецептора (DRD2) остается одним из перспективных научных направлений в психиатрии, что определяет актуальность данного исследования.
Цель работы - оценить роль генетического rs1800497 полиморфизма гена DRD2 в формировании ограничений жизнедеятельности у детей с СДВГ.
Материалы и методы
На базе лаборатории нехромосомной наследственности Института генетики и цитологии Национальной кадемии наук Беларуси проведено одномоментное исследование 110 детей в возрасте 6-17 лет с ге-нотипированием по полиморфному локусу DRD2/ANKK1 TaqIA (rs1800497) гена DRD2. Средний возраст обследованных составил 13,3±3,71 года. У 62 детей был установлен клинический диагноз СДВГ (м=31, д=31) (клиническая группа). Контрольную группу составили 48 человек без диагноза СДВГ (м=18, д=30).
Для оценки ОЖ у детей клинической и контрольной групп использовалась Шкала общих поведенческих симптомов для детей школьного возраста (CBCL/6-18), которая включает 113 пунктов и широко применяется в научной и клинической практике. Шкала заполнялась родителями по каждому пункту
в формате: 0 баллов - «никогда», 1 балл -«иногда», 2 балла - «часто».
Шкала CBCL/6-18 содержит несколько субшкал, которые позволяют определить нарушения функционирования у детей по кодам МКФ соответственно: нарушения внимания - нарушения функций внимания (b 140); ограничения концентрации внимания (d 160) и направленности внимания (d 161); гиперактивность/ импульсивность - ограничения контроля своего поведения (d 250); эмоциональная реактивность - нарушения эмоциональных функций (b 152); тревога и депрессия - ограничения в преодолении стресса (d 140); отчужденность - ограничения в базовых межличностных взаимодействиях (d 710); несоциализированное поведение - ограничения в сложных межличностных взаимодействиях (d 720). Общий балл по шкале CBCL/6-18 отражает тяжесть общих поведенческих расстройств у детей.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы SPSS Statistics 22. Использованы критерии х2 с показателем V Крамера, отношение правдоподобия. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для определения значимых различий ОЖ в клинической и контрольной группах использовался критерий U Манна - Уитни. С целью определения значимых различий нарушений функционирования по кодам МКФ в зависимости от полиморфизма rs1800497 гена DRD2 использо-
вался Н-критерий Краскела - Уоллиса. С целью прогнозирования формирования ОЖ в зависимости от полиморфизма rs1800497 гена DRD2 применен метод порядковой регрессии.
Результаты и обсуждение
У детей клинической группы с установленным диагнозом СДВГ выявлена более высокая частота генотипов A1/ A1 и А2/А1 по полиморфному локусу rs1800497 (DRD2/ANKK1 TaqIA) гена DRD2 в отличие от детей контрольной группы (табл. 1).
Генотип А1/А1 встречался у 5 (8,1%) детей клинической группы с установленным диагнозом СДВГ и у 2 (4,2%) -контрольной группы (х2=0,69; V=0,68; р>0,05), гетерозиготный генотип А2/ А1 - 20 (32,2%) и 13 (27,1%) соответственно (%2=0,34; V=0,34; р>0,05). Генотип А2/А2 - 37 (59,7%) и 33 (68,8%) соответственно (х2=0,96; V=0,95; р>0,05). Достоверных различий по частоте не выявлено (р>0,05).
У 15 (31,3%) детей контрольной группы обнаружено наличие доклинических симптомов СДВГ по шкале CBCL/6-18. В последние годы, по мнению ведущих специалистов, даже легкие (доклинические) формы СДВГ могут вызывать нарушения функционирования у детей [4].
Сравнительная оценка нарушений функционирования по кодам МКФ у детей клинической и контрольной групп с использованием критерия U Манна -Уитни представлена в таблице 2.
ЯШЕ Оценка связи тяжести общих поведенческих расстройств и тяжести СДВГ по шкале CBCL/6-18 с генотипом по ге1800497 локусу гена DRD2
Показатели СВСЬ/6-18 в баллах Ранговый показатель Н-критерий Краскела -Уоллиса Р
генотипы
А2/А2 А2/А1 А1/А1
Общий балл поведенческих нарушений 41,79 78,56 83,93 35,77 0,000
Тяжесть СДВГ 41,79 77,44 89,14 36,53 0,000
ЛИШВ Сравнительная оценка нарушений функционирования у детей по кодам МКФ в зависимости от генотипа по полиморфному локусу DRD2/ANKK1 TaqIА (гз1800497) гена DRD2 в клинической и контрольной группах
Коды МКФ Ранговый показатель Н-критерий Краскела -Уоллиса р
генотипы
А2/А2 А2/А1 А1/А1
Функции внимания Ь 140 концентрация внимания <1 160 направленность внимания <1 161 42,41 77,98 80,43 32,790 0,000
Эмоциональные функции Ь 152 45,76 73,12 69,86 18,588 0,000
Преодоление стресса <1 140 50,06 62,94 74,79 6,526 0,038
Контроль собственного поведения < 250 43,41 74,23 88,07 28,991 0,000
Базисные межличностные взаимодействия <1 710 46,31 72,41 67,71 16,703 0,000
Сложные межличностные взаимодействия < 720 45,36 72,41 77,21 20,878 0,000
]ИШ|5 Достоверно значимые влияния генотипа по гб1800497 локусу гена DRD2
на тяжесть нарушений по шкале CBCL/6-18
Модель -2LL х 2 Р № Критерий согласия Пирсона х2 Р Оценка (статистика Вальда/р)
тяжесть СДВГ 1,069 (0,000/0,001) в баллах
1п (р/(1-р)) 131,21 50,08 0,000 0,5 184,19 0,38 тяжесть общих поведенческих нарушений в баллах 0,181 (0,071/0,011)
тяжесть тревоги и депрессии в баллах -0,273 (6,378/0,012)
У детей клинической и контрольной групп исследования выявлены достоверно значимые различия по всем ведущим доменам МКФ, включая нарушения внимания (Ь 140, d 160, d 161) (и=495, р<0,001); нарушения эмоциональных функций (Ь 152) (и=1049,5, р<0,01); ограничения контроля собственного поведения « 250) (и=420,5, р<0,001); а также ограничения базисных межличностных взаимодействий ^ 710) (и=967,5, р<0,001) и сложных межличностных взаимодействий « 720) (и=897,0, р<0,001).
Статистически значимых различий по домену преодоления стресса ^ 140) в клинической и контрольной группах не обнаружено (и=1375,5, р>0,05).
По результатам сравнительного анализа с использованием Н-критерия Краскела - Уоллиса, наиболее значимые связи с полиморфизмом ^1800497 локуса гена DRD2 выявлены в отношении тяжести дефицита внимания, гиперактивности/импульсивности в баллах (тяжести СДВГ) (Н=36,53, р<0,001) и общего балла поведенческих нару-
шений по шкале СВШ6-18 (Н=35,77, р<0,001) (табл. 3).
Таким образом, с вероятностью 99,9% можно утверждать, что генотип по ^1800497 локусу гена DRD2 достоверно определяет тяжесть СДВГ и общих поведенческих нарушений у детей (дезорганизованное, протестное, агрессивное, аддиктивное и противоправное поведение).
По результатам сравнительного анализа нарушений психических функций (Ь), активности и участия (<) по кодам МКФ у детей с учетом генотипа по ^1800497 локусу гена DRD2 (обладатели А1-аллеля), обнаружены статистически значимые различия по всем доменам МКФ. Наиболее значимые связи выявлены в отношении дефицита внимания и нарушений контроля за своим поведением (табл. 4).
С целью прогнозирования ОЖ с учетом генотипа по ^1800497 локусу гена DRD2 использован метод математического моделирования с применением порядкового регрессионного анализа. Качество приближения прогностических моделей оценивалось на основе метода максимального правдоподобия, показателями которого являются отрицательный удвоенный логарифм функции правдоподобия - 2LL, мера определенности R2 (Nadelkerkes), а также критерий согласия (х2 - критерий Пирсона) (табл. 5).
Полученные результаты порядкового регрессионного анализа обнаружили достоверную статистическую оценку прогностической модели (х2=50,08, р=0,000). О высокой степени приближения модели по частотам свидетельствует критерий согласия Пирсона (х 2=184,186, р=0,380). Таким образом, теоретически предсказанные значения фактически совпадают с действительными, достоверных различий не обнаружено (р>0,05).
Генотип по ^1800497 локуса гена DRD2 достоверно значимо определяет в баллах по шкале СВШ6-18 тяжесть СДВГ (Е=1,069; р=0,001), общих поведенческих нарушений (Е=0,181; р=0,011); а также тяжесть тревожно-депрессивной симптоматики (Е=-0,273; р=0,012).
С учетом того, что нарушения внимания (Ь 140, d 160, d 161) и нарушения контроля собственного поведения ^ 250) являются ведущими факторами в формировании ОЖ у детей с СДВГ генотип по ^1800497 локусу гена DRD2
| Таблица 6 Модель предсказанных ОЖ
Генотипы X2 р V-критерий Крамера р Проценты
наблюдаемые предсказанные
А2/А2 0,32 0,57 0,32 0,57 61,9% 65,5%
А2/А1 0,09 0,77 0,08 0,77 29,2% 31,0%
А1/А1 4,67 0,03 4,65 0,03 6,2% 0,9%
выступает одним из доказательных факторов в предсказании формирования ОЖ у детей с СДВГ.
Модель предсказанных ОЖ не обнаружила значимых различий по предсказанным и наблюдаемым значениям гена А2/А2 (х2=0,32; V=0,32; р=0,57), А2/А1 (х2=0,09; V=0,08; р=0,77), за исключением А1/А1 (х2=4,67; V=4,65; р=0,03) (табл. 6).
Достоверных различий наблюдаемых и предсказанных частот гетерозиготного генотипа А2/А1 по полиморфному локусу DRD2/ANKK1 TaqIA (rs1800497) гена DRD2 не обнаружено (р>0,05). Наблюдаемые и предсказанные частоты практически совпадают: 29,2% и 31,0% соответственно.
Выводы:
1. У детей клинической группы с установленным диагнозом СДВГ выявлена более высокая частота генотипов A1/ A1 и А2/А1 по полиморфному локусу rs1800497 (DRD2/ANKK1 TaqIA) гена DRD2 в отличие от детей контрольной группы без диагноза СДВГ. Генотип А1/ А1 встречался у 5 (8,1%) детей клинической группы и у 2 (4,2%) - контрольной (х2=0,69; V=0,68; р>0,05), гетерозиготный генотип А2А1 - 20 (32,2%) и 13 (27,1%) соответственно (х2=0,34; V=0,34; р>0,05). Генотип А2/А2 -
37 (59,7%) и 33 (68,8%) соответственно (х2=0,96; V=0,95; р>0,05). Достоверных различий по частоте не обнаружено (р>0,05). У 15 (31,3%) детей контрольной группы выявлено наличие доклинических симптомов СДВГ по шкале СВШ6-18.
2. По результатам сравнительного анализа наиболее значимые связи с генотипом по ^1800497 локусу гена DRD2 выявлены в отношении тяжести дефицита внимания, гиперактивности/ импульсивности в баллах (тяжести СДВГ) (Н=36,53, р<0,001) и общего балла поведенческих нарушений по шкале СВа/6-18 (Н=35,77, р<0,001) Таким образом, с вероятностью 99,9% можно утверждать, что генотип по ^1800497 локусу гена DRD2 достоверно определяет тяжесть СДВГ и общих поведенческих нарушений у детей (дезорганизованное, протестное, агрессивное, аддиктивное и противоправное поведение).
3. По результатам сравнительного анализа нарушений психических функций (Ь), активности и участия (с1) по кодам МКФ у детей клинической и контрольной групп с учетом генотипа по ^1800497 локусу гена DRD2 (обладатели А1-аллеля), обнаружены статистически значимые различия по всем
доменам МКФ. Наиболее значимые связи выявлены в отношении дефицита внимания, ограничений контроля за своим поведением (р<0,001).
4. Разработана прогностическая модель с высокой статистической оценкой (х2=50,08; p=0,000) для определения степени вероятности развития ОЖ у детей в зависимости от генотипа по rs1800497 локусу гена DRD2.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Thomas R., Sanders S., Doust J., et al. // Pediatrics. - 2015. - Vol.135, N4. - P.994-1001.
2. Емельянцева Т.А. // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. - №3. - С.43-47.
3. Fredriksen M., Dahl A., Martinsen E., et al. // Atten. Defc. Hyperact. Disord. - 2014. - Vol.6, N2. - P.87-99.
4. Емельянцева Т.А // Здравоохранение. - 2017. -№11. - С.31-39.
5. Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. - ВОЗ, Женева, 2001.
6. Bolte S., Mahdi S., Coghill D. // European Child & Adolescent Psychiatry. - https://doi.org/10.1007/ s00787-018-1119-y.20185.
7. Rubia K., Alegria A.A., Cubillo A.I., et al. // Biological Psychiatry. - 2014. - Vol.76, N8. - P.616-628.
8. WHO / mhGAP Intervention Guide for mental, neurological and substance use disorders in non-specialized health settings. Word Health Organization. 2010.
9. Klein T.A., Neumann J., Reuter, et al. // Science. -2007. - Vol.318. - P.1642-1645.
10. Comings D.E., Blum K. // Prog. Brain Res. -2000. - Vol.126. - P.325-341.
11. Емельянцева Т.А., Вязова Л.С., Солнцева А.В., Аксенова Е.А., Дашкевич Е.И. // Укр. журнал детской эндокринологии. - 2018. - №1. - С.13-20.
12. Klein R., Biederman J. ADHD Long-term Outcomes: Comorbidity, Secondary Conditions, and Health Risk Behaviors. - 1999. - athttps://www.cdc.gov.
13. Cortese S., Moreira-Maia C.R., Fleur D.St., et al. // Am. Psychiatry. - 2016. - Vol.173, N1. - P.34-43.
Поступила 12.02.2021 г.
Щ ГРАФЕНОВЫЕ ИМПЛАНТЫ стимулирования электрических импульсов мозга сенсорные ПОМОГУТ ПАРАЛИЗОВАННЫМ БОЛЬНЫМ функции могут быть восстановлены. Ученые из Университета Триеста (Италия) разработали Этот метод может использоваться для контроля графеновые электроды, которые можно имплантировать в роботизированной руки у пациентов с ампутирован-мозг и которые взаимодействуют с нейронами. ными конечностями. Современные роботизированные Графен - самый прочный, самый легкий и электропрово- протезы могут реагировать на электрические сигналы, дящий вариант углеродного соединения. посылаемые нейронами мозга туда, где ранее находи- Цель использования графеновых электродов - помочь лась конечность. тем, кто потерял сенсорные функции - например, парализо- Материалы, используемые для создания электрованным пациентам или пациентам с ампутированными конеч- дов, например вольфрам, со временем теряют свой-ностями. По словам ученых, электроды могут помочь и тем, ства. Остается надеяться, что графеновые электроды кто страдает от эпилепсии или даже от нейродегенеративных прослужат намного дольше. Сегодня графен является заболеваний. наиболее подходящим материалом для глубоких им- Ключом к новым электродам являются проводящие свой- плантов мозга. ства графена. Исследователи считают, что путем измерения и Источник: http://izvestla.ru
