CC BY
238
Роль генетических факторов в формировании индивидуальной предрасположенности к ишемическому инсульту
В.И. Корчагин, К.О. Миронов, О.П. Дрибноходова, М.Ю. Максимова, С.Н. Иллариошкин, М.М. Танашян, А.Е. Платонов, Г.А. Шипулин, А.А. Раскуражев, М.А. Пирадов
ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора (Москва);
ФГБНУ «Научный центр неврологии» (Москва)
Интенсивное развитие технологий анализа ДНК и масштабные исследования полногеномных ассоциаций привели к накоплению большого массива данных о связи генетических факторов с различными фенотипическими проявлениями, в т.ч. с моногенными и полигенными наследственными заболеваниями. Благодаря этому значительно расширились возможности клинической диагностики и предиктивной медицины в области социально значимых заболеваний. Так, в настоящее время активно развиваются исследования генетического компонента в формировании риска развития такого многофакторного и полиэтиологического заболевания, как инсульт. В крупномасштабных исследованиях выявлены как общие, так и специфические генетические маркеры, ассоциированные только с инсультом определенного типа и подтипа. В настоящем обзоре проведен анализ современного состояния проблемы использования генетических маркеров для диагностики предрасположенности к инсульту, сложных вопросов, связанных с множественностью факторов риска инсульта, а также возможных путей развития данного направления.
Ключевые слова: инсульт, предрасположенность, генетические факторы, анализ ассоциаций.
В настоящее время инсульт является основной причиной инвалидности и одной из ведущих причин смертности в мире. В Российской Федерации регистрируется 350-400 случаев инсульта в год на 100 тыс. населения. По данным Научного центра неврологии, среди выживших после инсульта больных двигательные нарушения наблюдаются к концу острого периода инсульта у 85% пациентов, к концу первого года - у 70%, речевые нарушения (афазия) к концу острого периода -у 36%, к концу первого года - у 18% больных.
На долю ишемического инсульта приходится от 60% до 80% всех регистрируемых случаев [72]. В свою очередь, согласно наиболее часто используемой классификации TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [5] выделяют пять подтипов ишемического инсульта: атеросклероз крупных артерий мозга; кардиоэмболический инсульт; лакунарный инсульт (закупорка мелких сосудов); инсульт, обусловленный иными причинами, и инсульт неустановленной этиологии. Сложная биологическая природа нарушений, приводящих к инсульту, является следствием взаимодействия множества факторов риска, включающих как немодифи-цируемые (возраст, пол, расовая и этническая принадлежность, наследственность и т.д.), так и модифицируемые факторы (повышенное артериальное давление, сахарный диабет, повышенный уровень холестерина, мерцательная аритмия, избыточная масса тела, образ жизни). Модифицируемые факторы риска ответственны не более чем за 60% общепопуляционного риска развития ишемического инсульта [96].
Роль генетических факторов в развитии инсульта и других многофакторных заболеваний нервной системы - одно из интенсивно развивающихся направлений современной
неврологии [4]. Первые исследования, посвященные роли наследственных факторов в развитии нарушений мозгового кровообращения, в нашей стране проводились в конце 1960 - начале 1970-х гг. В 1975 г. Е.В. Шмидт писал о важной роли наследственной отягощенности у ближайших родственников больных с инсультом. Согласно наблюдениям Е.Ф. Давиденковой и соавт., в семьях больных инсультом у родственников среднего и пожилого возраста часто выявляются артериальная гипертония, ишемический инсульт и инфаркт миокарда, а у лиц молодого возраста -мигрень [1].
В настоящее время продолжается накопление сведений о вкладе генетических факторов в риск развития инсульта. Наличие генетической предрасположенности к инсульту показано как на животных моделях, так и на человеке -в исследованиях близнецов, родственников, при семейном анализе [30]. Установлена высокая частота инсульта среди родственников пациентов, умерших от инсульта, по сравнению с родственниками здоровой контрольной группы. Анализ большой выборки пациентов и соответствующей по полу и возрасту контрольной группы показал высокий показатель отношения шансов (ОШ) у пациентов, имеющих семейную историю инсульта, - 2,24 для инсульта в результате поражения крупных сосудов и 1,93 - для инсульта с поражением мелких сосудов [76]. Кроме того, показано, что генетические факторы имеют большее влияние в случае инсультов крупных и мелких сосудов мозга в сравнении с кардиоэмболическим [48, 76]. Наследуемость предрасположенности к ишемическому инсульту, рассчитанная в исследованиях полногеномных ассоциаций (Genome Wide Association Studies, GWAS), составляет 40% для инсульта, обусловленного атеростенозом мозговых артерий, 33% - для кардиогенного эмболического инсульта и 16% -
для лакунарного инсульта [15]. Исследования на близнецах выявили пятикратное повышение риска инсульта у однояйцевых (монозиготных) близнецов по сравнению с разнояйцевыми (дизиготными), что подтверждает значительный вклад генетического компонента в риск развития инсульта [19]. Метаанализ на основе 18 исследований выявил половые различия в наследовании ишемического инсульта: женщины, перенесшие инсульт, имели положительный семейный анамнез по инсульту чаще, чем мужчины [86].
Генетические факторы способны влиять на риск развития инсульта на разных уровнях - через другие факторы риска, взаимодействуя с традиционными и внешними факторами, либо принимать непосредственное участие в генезе инсульта. Они также могут влиять на тяжесть инсульта и его последствия [26]. Кроме того, инсульт может являться следствием некоторых моногенных нарушений.
Моногенные заболевания являются редкими и ассоциированы менее чем с 1% всех случаев инсульта. Они обычно ведут к инсульту определенного типа в детском и юношеском возрасте, при отсутствии других факторов риска, и имеют специфические проявления в фенотипе [6]. В числе моногенных и сравнительно редких заболеваний, сопровождающихся развитием инсульта, следует назвать церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) [7, 27, 49], болезнь Фабри, серповидно-клеточную анемию и др. [10, 64]. Гораздо чаще инсульт связан с полигенными мультифакторными нарушениями.
До настоящего времени в исследованиях генетических факторов предрасположенности к инсульту наиболее распространен подход, связанный с поиском генов-кандидатов, предположительно влияющих на риск развития инсульта, и определением их аллельных вариантов с использованием однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). В свою очередь, однонуклеотидные полиморфизмы выбираются на основании их локализации в генах, продукты которых участвуют в биологических реакциях, включенных в патофизиологические процессы. Статистически значимые различия в частотах встречаемости аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов в группах пациентов и здоровых людей позволяют предположить их ассоциацию с риском развития инсульта. Используя этот подход, удалось выявить однонуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с риском развития инсульта, в генах белков липидного обмена, системы гемостаза, ренин-ангиотензин альдостероновой системы, метаболизма гомоцистеина, медиаторов воспаления, межклеточных взаимодействий, системы регуляции сосудистого тонуса и пролиферации клеток гладкомышечной мускулатуры. В исследованиях типа «случай-контроль» эффект мутации оценивается с помощью показателя ОШ (англ. Odds Ratio - OR) [3], не зависящего от размеров и пропорций опытной и контрольной групп. ОШ является суррогатной оценкой истинного относительного риска (ОР; англ. Relative Risk - RR). ОР вычисляется по данным когортных исследований как отношение частоты наступления события в группе с предполагаемым фактором риска к частоте наступления события в группе без фактора риска. Чем ниже эти частоты, тем ближе величины ОШ и ОР. Также величины ОШ и ОР близки, если отношение размеров опытной и контрольной групп в исследовании «случай-контроль» близки к частоте встречаемости события, например, инсульта в популяции. Поскольку ОШ и ОР для большинства известных аллелей ри-
ска развития инсульта (ОШ>1) или протективных аллелей (ОШ<1) невелико - от 0,3 до 3 (см. ниже), для подтверждения значимости отличия ОШ от 1,0 нужны масштабные исследования, включающие как минимум несколько сотен, а в случае когортных исследований и десятков тысяч людей. В силу этого, а также в силу наличия трудно контролируемых дополнительных факторов предрасположенности, исследования риска развития инсульта методом «случай -контроль» подвержены различным искажающим влияниям особенностей выборок, в частности, возможной скрытой генетической неоднородностью населения. Как показывает опыт, их результаты далеко не всегда удается повторить даже на качественном уровне (успешно «реплицируется» не более 30% результатов), а количественные значения ОШ в различных исследованиях не совпадают практически всегда. Тем не менее данный подход широко распространен и часто используется для поиска новых генов-кандидатов, ассоциированных с риском развития инсульта.
Завершение проекта «Геном человека» вместе с интенсивным развитием высокопродуктивных методов анализа генома позволили проводить исследования множественных генетических вариаций в крупных популяционных выборках, что дало толчок изучению генетических основ сложных заболеваний человека [93, 95]. Применение анализа, основанного на GWAS-подходе, позволяет провести одновременное исследование ассоциаций большого количества однонуклеотидных полиморфизмов (от сотен тысяч до миллионов) с изучаемым мультифакторным заболеванием, не имея предварительной информации о возможной связи между определенными полиморфными локусами генома и их фенотипическими и патологическими проявлениями. Благодаря применению стратегии GWAS в последние годы выявлено огромное количество SNP, ассоциированных с риском развития мультифакторных заболеваний. Однако следует подчеркнуть, что SNP часто являются суррогатными/анонимными маркерами, в той или иной степени сцепленными с мутациями генома, непосредственно определяющими фенотипическое проявление. Часто SNP, выявленные в GWAS, локализуются в малоизученных генах или в генах, чья роль в патогенезе заболевания еще не установлена, а также в некодирующих областях генома, которые могут влиять на экспрессию генов. Открытие таких SNP позволяет исследователям искать новые биологические пути в механизмах развития заболевания, дает возможность по-новому взглянуть на его этиологию.
Первый шаг в полногеномном генотипировании пациентов с ишемическим инсультом был сделан в 2007 г. [63]. Анализ 408 803 уникальных SNP в группах из 249 больных ишемическим инсультом и 268 здоровых европеоидов из пяти североамериканских центров инсульта не выявил ни одного генетического варианта, влияющего на риск развития инсульта. В других полногеномных исследованиях установлена значительная ассоциация двух SNP - ге11833579 и ^12425791 в области 12р13 - с общим, ишемическим и атеротромботическим инсультом у европейцев [47]. Данные SNP располагаются вблизи генов ШШ2 (отвечающего за посттравматическое восстановление нервных окончаний) и ЖМК1 (участвующего в регуляции работы ионных каналов натриевого и калиевого транспорта). Мутации WNK1 связаны с редким аутосомно-доминантным заболеванием - псевдогипоальдостеронизмом второго типа, характеризующимся ранним развитием повышенного артериального давления и гиперкалиемией [23]. Полногеномные исследования исландской популяции показа-
Генетические факторы инсульта
ли ассоциацию полиморфизмов в генах PITX2 и ZFHX3 с кардиоэмболическим инсультом и мерцательной аритмией, подтвержденную в последующих работах [35, 37, 52, 87]. В масштабных исследованиях японской популяции установлена значимая ассоциация несинонимичного SNP 1425G/A (ге2230500) в гене протеинкиназы С (PRKCH) с лакунарным инсультом [54], а также SNP ^9943582 в гене ангиотензинового рецептора 1-го типа (AGTRL1) и SNP ^9615362 в гене поверхностного клеточного рецептора (CELSR1) с ишемическим инсультом в целом [42, 98]. Как уже говорилось, в исследованиях этого типа чаще выявляются маркерные полиморфизмы, патофизиологическая связь которых с инсультом неясна. Тем не менее масштабность GWA-исследований нередко позволяет выявлять маркеры, связанные не только с риском развития инсульта вообще, но и с риском развития инсульта определенного подтипа, например, атеротромботического или кардиоэм-болического.
К генетическим факторам риска развития инсульта, обусловленного атеростенозом артерий мозга, относится полиморфизм геП984041 (аллель риска А) в гене HDAC9 [12]. Ассоциация установлена в масштабном GWA-исследовании при анализе полиморфных локусов у 3548 испытуемых европеоидов с инсультом и в контрольной группе здоровых из 5 972 человек. Ген HDAC9 расположен в локусе 7р21.1 и кодирует деацетилазу гистонов 9, участвующую в регуляции структуры хроматина и репликации генов.
Полиморфизмы ^2383207 (аллель риска G) и ^1537378 (аллель риска С) в локусе 9р21 также повышают риск развития атеротромботического инсульта [12, 36]. Полиморфизмы сцеплены и располагаются рядом с генами CDKN2A и СDKN2B. Эти гены кодируют ингибиторы циклинзави-симых киназ, которые супрессируют опухоли, участвуют в регуляции клеточного цикла, клеточной дифференцировке и апоптозе. Оба белка ингибируют TGFp-индуцируемый рост клеток.
Полногеномный анализ ассоциаций, проведенный на 1162 генетических образцах европеоидов Австралии с ишемическим инсультом и 1244 образцах контрольной группы, выявил ассоциацию полиморфизма ^556621, расположенного вблизи генов CDC5L и SUPT3H, с ишемическим инсультом, вызванным атеростенозом артерий мозга, и этот результат был подтвержден в 10 независимых выборках инсульта, обусловленного атеростенозом артерий мозга, по данным ме-таанализа 1715 случаев [45].
Мерцательная аритмия является одной из основных причин развития кардиогенного эмболического инсульта. По данным американских ученых, мерцательная аритмия повышает риск развития кардиогенного эмболического инсульта в 4-5 раз [51]. С возрастом частота развития мерцательной аритмии растет экспоненциально. Установлено, что два локуса, ассоциированных с развитием мерцательной аритмии, являются и факторами риска развития кар-диогенного эмболического инсульта. Вероятно, эти два заболевания имеют один патофизиологический механизм развития. Первый локус расположен в области 4q25. Одно-нуклеотидные полиморфизмы этого локуса, ассоциированные с повышенным риском развития кардиогенного эмболического инсульта, расположены вблизи гена PITX2. Ген PITX2 кодирует транскрипционный фактор, активность которого необходима для развития право-левой асимметрии и дифференциации левого предсердия. Полимор-
физмы ге2200733 и ^10033464 локуса 4q25 ассоциированы с риском развития кардиогенного эмболического инсульта у европеоидов [35]. Результаты GWAS-исследований, полученные в исландской популяции, подтверждены на двух масштабных выборках европеоидов (2224 больных с ишемическим инсультом и 2583 контролей). Полиморфизм ^1906591 в локусе 4q25 также связан с повышенным риском кардиогенного эмболического инсульта [57]. Ассоциация локуса 4q25 с риском развития кардиогенного эмболического инсульта подтверждена еще одним GWAS-исследованием 9407 генотипов европеоидов Европы и Америки, перенесших ишемический инсульт (полиморфизм п;1906599; ОШ=1,32) [12].
GWAS-анализ случаев кардиогенного эмболического инсульта у европеоидов Англии, Германии, Швеции и Исландии выявил ассоциацию полиморфизмов ^7193343 и ^12932445 с повышенным риском заболевания [12, 37]. Оба полиморфизма локализованы в интроне гена ZFHX3, который кодирует транскрипционный фактор АМ1, впервые открытый как энхансер экспрессии гена человеческого альфа-фетопротеина в печени. АМ1 участвует в регуляции роста и дифференцировки нервной и мышечной ткани.
Эксперименты на трансгенных мышах и линиях крыс, склонных к повышенному давлению и спонтанному инсульту, позволили выявить несколько генов, напрямую или косвенно включенных в механизм развития инсульта. Большинство из них участвуют в процессах тромбообразо-вания, воспаления и липидном обмене [14, 38, 41, 83]. Особый интерес представляют исследования потенциальных связей между нуклеотидными вариациями в генах, участвующих в липидном обмене, и риском развития инсульта. Достоверно известно, что индивидуумы с высоким уровнем холестерина в плазме, пониженным уровнем липопротеи-нов высокой плотности (ЛПВП) и повышенным уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) имеют высокий риск развития атеросклероза. Патологические изменения могут возникать не только из-за нарушений в отдельных генах, но и под влиянием средовых и генетических факторов, включающих полиморфные варианты генов, кодирующих аполипопротеины, рецепторы липопротеинов и ключевые ферменты метаболизма липопротеинов в плазме.
Ген APOE кодирует аполипопротеин Е (АроЕ), который входит в состав хиломикронов и ЛПНП и, являясь лиган-дом специфических рецепторов-ЛПНП, участвует в захвате и удалении вышеописанных липопротеинов клетками печени и периферических тканей. Кроме того, АроЕ участвует в обратном транспорте холестерина. Известны три аллельных варианта APOE: Е2, Е3 (аллель дикого типа, наиболее распространенный в общей популяции) и Е4. В сайтах 112/158 аминокислотной последовательности аллели Е2, Е3, Е4 содержат цистеин/цистеин, цистеин/арги-нин и аргинин/аргинин, соответственно. На сегодняшний день существуют данные о том, что аллели Е4 и Е2 являются независимыми факторами риска лобарных кровоизлияний, причем аллель Е4 повышает риск развития геморрагического инсульта глубоких отделов мозга [17]. У пациентов с геморрагическим инсультом аллель Е2 ассоциирован с большим размером гематомы, повышенной смертностью и тяжестью прогноза [16]. При лобарном кровоизлиянии носительство аллеля Е2 повышает риск роста гематомы, особенно если геморрагический инсульт ассоциирован с церебральной амилоидной ангиопатией [20]. По результатам метаанализа ОШ риска развития раннего ишемиче-
ского инсульта в возрасте от 18 до 50 лет для генотипа E2/4 составляет 2,53 [97].
Ген APOA5 кодирует аполипопротеин А5. Полиморфизм -1131T/C (rs662779) в этом гене ассоциирован с повышенным уровнем триглицеридов плазмы и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мета-анализ 2294 случаев ишемических инсультов и 1858 контролей из 8 исследований «случай-контроль» выявил у европейцев с аллелем С или генотипом СС повышенный риск развития инсульта [68].
Ген PON1 кодирует фермент параоксоназу-1, циркулирующую в составе липопротеинов высокой плотности и участвующую в угнетении окислительной модификации липо-протеинов низкой плотности. В исследованиях показана способность данного фермента предотвращать формирование атеросклеротической бляшки. Полиморфизм Q192R (575A>G, rs662) связан с образованием низкоактивного фермента и ассоциирован с увеличением риска развития ишемического инсульта (в случае носительства аллеля R и генотипа RR) [58]. Особенно значимо у носителей аллеля R повышается риск развития атеротромботического инсульта: ОШ=1,34 [25].
Ген LPL кодирует фермент липопротеинлипазу, осуществляющую гидролиз триглицеридов и ЛПНП. Фермент активен в виде нековалентно связанного димера, а в мономерном виде не обладает ферментативной активностью. Полиморфизм Ser447Ter (rs328), вызванный одно-нуклеотидной заменой C1791G, приводит к укорочению липопротеиновой липазы на две аминокислоты за счет преждевременного образования стоп-кодона. Данный полиморфизм локализован на С-конце белка вне каталитического сайта и не влияет на активность фермента. Однако полиморфизм Ser447Ter влияет на захват липопротеинов клеточными рецепторам - он повышает аффинность укороченной липопротеиновой липазы к клеточным рецепторам липопротеинов, тем самым увеличивая скорость выведения атерогенных ремнантных липопротеиновых частиц из циркуляции [11, 65]. Поэтому у носителей аллеля 447Ter наблюдается понижение уровня триглицеридов и общего холестерина крови и повышение концентрации анти-атерогенного холестерина-ЛПВП. Аллель 447Ter является защитным по отношению к сосудистым патологиям. Его наличие снижает риск развития ишемического инсульта, особенно атеротромботического типа [91].
Ген LPA кодирует липопротеин А, представляющий собой обогащенную холестерином и белком частицу, сходную с липопротеинами низкой плотности и несущую в своем составе в дополнение к одной молекуле белка апо-В еще 2 молекулы белка апоА. Апо-А имеет высокую степень гомологии с плазминогеном, предшественником фибри-нолитического белка плазмина. Липопротеин А может влиять на процесс лизиса тромба, аналогично ЛПНП, накапливаться в сосудистых стенках артерий. Увеличенный уровень липопротеина А в крови, вне зависимости от уровня холестерина-ЛПНП, ассоциирован с ранним развитием ишемической болезни сердца, а также считается независимым фактором риска развития атеросклероза. Кроме того, повышенный уровень липопротеина А увеличивает риск тромбообразования. Однонуклеотидные полиморфизмы rs10455872 и rs3798220 в гене LPA ассоциированы с риском развития ишемического инсульта, вызванного атеросклерозом крупных артерий [43].
Ген MTHFR кодирует метилентетрагидрофолатредуктазу, катализирующую превращение 5,10-метилентетрагид-рофолата в 5-метилентетрагидрофолат, который, в свою очередь, является основной циркулирующей формой фо-лата и ко-субстратом в процессе метилирования гомоци-стеина при образовании метионона. Полиморфизм C677T (rs1801133), приводящий к замене аланина на валин в 226-м кодоне, повышает термолабильность фермента и снижает его активность. В гомозиготном состоянии (ТТ) активность фермента снижена на 70%, а в гетерозиготном (ТС) - на 30%. Установлено, что у носителей мутантного генотипа ТТ повышена плазменная концентрация гомоци-стеина (гипергомоцистеинемия), в то время как у носителей генотипов ТС и СС нет отличий от нормы в концентрации гомоцистеина плазмы. Умеренное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови является независимым фактором риска развития атеросклероза коронарных, церебральных и периферических артерий. Метаанализ ряда исследований «случай-контроль» выявил повышенный риск развития ишемического инсульта у детей с генотипом ТТ [75] и у взрослых с тем же генотипом [24]. Ассоциация полиморфизма с риском развития геморрагического инсульта у европеоидов подтверждена несколькими метаанализами [50, 103].
К группе генетических факторов риска развития ишемиче-ского инсульта относятся гены, участвующие в гемостазе и процессах свертывания крови. Сохранение жидкого состояния крови в сосудистой системе обеспечивается, главным образом, системами свертывания крови и фибринолиза. Обе системы организованы сходным образом, они характеризуются существованием в плазме неактивных форм ферментов глобулиновой природы - протромбина и плазми-ногена, которые могут быть активированы как тканевыми, так и плазматическими факторами и превращены в тромбин и плазмин. Тромбин вызывает образование фибрина, а плазмин обусловливает его рассасывание. В физиологических условиях активаторы и ингибиторы системы коагуляции и фибринолиза находятся в динамическом равновесии, большое значение для сохранения жидкого состояния крови имеет также целостность эндотелия. Генетически обусловленные тромбофилии связаны с мутациями в генах факторов свертывания крови, антикоагулянтов и компонентов фибринолитической системы. Наиболее частыми из них являются мутации в генах фактора II (F2, протромбин) и V (F5), антитромбина III, протеинов C и S, тромбо-модулина, плазминогена, тканевого активатора плазмино-гена, кофактора гепарина II.
В 1993 г. Лейденская группа исследования тромбофилии обнаружила мутацию гена F5, названную лейденской (rs6025). Гетерозиготными носителями ее являются 4-6% представителей европейского населения. Случаи гомозиготного носительства встречаются редко и не являются летальными. По данным E.M. Van Cott and M. Laposata (1998), риск тромбоза увеличивается в 3-7 раз при гетерозиготном и в 80 раз при гомозиготном носительстве мутации [89]. Лейденская мутация приводит к аминокислотной замене R506Q и вызывает инактивацию одного из трех сайтов расщепления F5a активированным протеином С, а снижение скорости деградации F5a уменьшает скорость инактивации активированного фактора VIII. Несколько метаанализов многочисленных результатов исследований «случай-контроль» установили повышенный риск возникновения инсульта у носителей лейденской мутации [13], особенно в возрасте до 50 лет [40]. При сочетании лейденской мутации
Генетические факторы инсульта
с дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемией, приемом эстрогенсодержащих препаратов, беременностью, ан-тифосфолипидным синдромом риск тромбоза возрастает [2, 8, 79]. Так, F.R. Rosendaal et al. (1997) показали 32-кратное увеличение риска развития острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта у молодых курящих женщин с лейденской мутацией по сравнению с таковым у некурящих [71]. Если на фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6-9 раз, то при наличии лейденской мутации он повышается уже в 30-50 раз. Поэтому всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы, необходимо обследовать на носительство лейденской мутации [3, 8, 60, 79]. В то же время на риск развития геморрагического инсульта наличие лейденской мутации влияет противоположным образом [67].
Ген F2 располагается на хромосоме 11 и кодирует протромбин. Однонуклеотидный полиморфизм G20210A (rs1799963) в нетранслируемой области гена в гетерозиготном состоянии приводит к увеличению количества протромбина на 30%, а в гомозиготном - на 70%. Заподозрить мутацию у больного можно по высокому уровню протромбина в плазме крови - у 87% носителей он превышает 115% [22, 89]. Гетерозиготными носителями мутации являются 2-3% представителей европейской расы и 6% больных с тромбозами вен. Гомозиготы по мутации встречаются крайне редко. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и связана с высоким риском развития тромбоза вен и артерий, с развитием инсульта и инфаркта миокарда [8, 22, 56, 79]. Два масштабных метаанализа выявили повышенный риск развития ишемического инсульта у носителей аллеля А [13, 21].
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор VII. Полиморфизм G10976A (rs6046) в этом гене, приводящий к аминокислотной замене R353Q, связан со снижением уровня плазменного фактора VII. У больных атеросклерозом с генотипом QQ плазменный уровень активированного фактора VII снижен на 72% по сравнению с носителями генотипа нормального типа RR [32]. По-видимому, снижение концентрации фактора VII в крови обеспечивает замедление процесса тромбообразования, и, в частности, снижает риск развития инфаркта миокарда у больных атеросклерозом, но при этом полиморфизм R353Q повышает риск развития ишемического инсульта [13, 101].
Ген FGB кодирует ß-цепь фибриногена, белка-предшественника основного белка кровяного сгустка - фибрина. Однонуклеотидный полиморфизм -455G>A (rs1800790) располагается в промоторной области гена. Аллель А ассоциирован с повышенным количеством фибриногена в плазме. Уровень фибриногена у мужчин носителей аллеля А имеет аддитивную зависимость от аллеля (у гомозигот по аллелю А количество фибриногена выше, чем у гетерози-гот). У женщин в период постменопаузы аллель А ассоциирован с повышенным уровнем фибриногена, однако на количество фибриногена не влияет количество полиморфных аллелей [88]. Повышенное содержание фибриногена в крови увеличивает риск ИБС, тромбообразования, возникновения инсультов и развития сосудистой патологии [18]. Повышается риск развития ишемического инсульта у женщин в возрасте от 18 до 50 лет, обладающих гомозиготным генотипом АА [78]. По данным финских исследователей, женщины с генотипом A+ также имеют повышенную смертность в возрасте от 55 до 71 года [61]. Наличие трех и более малых глубинных инфарктов в мозге ассоциировано
с генотипом АА, причем курение и артериальная гипертен-зия усиливают ассоциацию [62].
Ген SERPINE1 (PAI-1) кодирует ингибитор активатора плазминогена 1 - белок, угнетающий активацию плазми-ногена, необходимого для фибринолиза. Основная роль PAI-1 в регуляции фибринолиза заключается в ингиби-ровании тканевого и урокиназного активаторов плазми-ногена. Инсерционно/делеционный полиморфизм -675 (5G/4G, rs1799768) в промоторной области гена ассоциирован с повышенным уровнем PAI-1 в крови и, следовательно, с более выраженным эффектом ингибирования фибринолиза. Полиморфный аллель 5G повышает риск развития как геморрагического, так и ишемического инсульта. По результатам метаанализа, у носителей аллеля 5G риск ишемического инсульта повышен по сравнению с носителями аллеля 4G [13]. Более выраженной является ассоциация 5G-генотипа с риском развития геморрагического инсульта [67].
Ген GP1BA кодирует а-полипептидную цепь (GP1ba) тром-боцитарного гликопротеина 1b. Полиморфизм Thr145Met (rs6065) влияет на структуру гликопротеина 1ba. Аллель 145Met является фактором риска развития артериального тромбоза и ассоциирован с повышенным риском развития ИБС и атеросклерозом артерий головного мозга [33]. У женщин моложе 45 лет аллель 145Met ассоциирован с повышенным риском развития ишемического инсульта, особенно в гомозиготном состоянии [70]. Для гетерозиготного генотипа, по результатам исследования «случай-контроль», риск развития ишемического инсульта не так велик, ОШ=1,8 [9]. Австралийские ученые провели метаана-лиз опубликованных к 2006 г. данных о взаимосвязи полиморфизма Thr145Met с инсультом. Было установлено ОШ для генотипа Met/Met, по сравнению с генотипом Thr/Thr, в диапазоне от 1,0 до 2,0, в зависимости от чувствительности аналитического метода, а для генотипа Thr/Met это значение колеблется от 1,3 до 1,4 [59]. Аналогичный результат получен при проведении метаанализа [13].
Ген ITGB3 кодирует интегрин ß3, субъединицу GPIIIa тром-боцитарного рецептора GPIIb-IIIa. Этот рецептор взаимодействует с фибриногеном, фактором фон Виллебранда, витронектином, участвуя в связывании тромбоцитов друг с другом, а также с внеклеточным матриксом сосудистой стенки, тем самым облегчая агрегацию тромбоцитов в процессе тромбообразования. Полиморфизм Т1565С (rs5918) приводит к аминокислотной замене L33P и конформацион-ным изменениям в сайте связывания фибриногена. Аллель 33Pro (1565C) имеет еще два встречающихся в публикациях обозначения - P1A2 и HPA-1b (по названию тромбоцитар-ного антигена, вариабельность которого данный полиморфизм обусловливает). Анализ структуры и биохимического состава атеросклеротической бляшки выявил ассоциацию аллеля 33Pro с повышенным риском разрыва и нарушения целостности бляшки. У больных с атеросклерозом аллель 33Pro связан с повышенным риском протромботического состояния, характеризующегося увеличением уровня экс-прессируемого тромбоцитами Р-селектина, усилением процесса активации тромбоцитов, а также со снижением толщины фиброзного покрова бляшки [55]. Установлено, что аллель 33Pro является независимым фактором риска атеро-тромботического инсульта, особенно у мужчин [13, 82].
Ген F13A1 кодирует каталитическую субъединицу А1 коа-гуляционного фактора XIII. Фактор XIII катализирует об-
разование ковалентных связей между фибриновыми мономерами, стабилизируя формирующийся тромб. Кроме того, фактор XIII А1 способен образовывать ковалентные связи между молекулами а-2 антиплазмина, фибронектина и коллагена. Мутантный аллель полиморфизма Val34Leu (rs5985) ассоциирован с повышенной активностью фактора XIII. В нескольких исследованиях продемонстрирована достоверная ассоциация полиморфизма с риском развития инсульта. Минорный аллель 34Leu обладает протективным эффектом в отношении развития инфарктов, обусловленных атеротромбозом мозговых артерий [29]. Выявлен также повышенный риск развития лакунарного инсульта у носителей гомозиготного генотипа Val/Val [81].
Одним из факторов риска развития инсульта является воспалительный процесс, поэтому больший интерес вызывают гены белков, участвующих в процессе воспаления и межклеточных взаимодействиях.
Ген LTA кодирует лимфотоксин а - цитокин, принадлежащий к семейству TNF-подобных белков. Лимфоток-син а участвует в развитии хронического воспалительного процесса, индуцируя экспрессию ICAM-1 и VCAM-1 на поверхности клеток эндотелия сосудов. Клетки костномозгового происхождения (такие, как В- и Т-лимфоциты) экспрессируют LTA и через каскады передачи сигнала активно участвуют в формировании и поддержании микроокружения в лимфоидных органах, оптимального для развития иммунного ответа. Лимфотоксин а играет важную роль в органогенезе и поддержании функциональной структуры лимфоидных органов (лимфатические узлы, Пейеро-вы бляшки, селезенка). Полиморфизм A252G (rs909253) локализован в некодирующей области LTA и ассоциирован с повышенной транскрипционной активностью гена. Ген с аллелем G обеспечивает 1,5-кратное увеличение количества белка по сравнению с геном, несущим аллель дикого типа. Метаанализ результатов ассоциациативных исследований полиморфизма A252G указывает на повышенный риск развития инсульта у нормотензивных людей, несущих минорный аллель G [94].
Ген IL1B кодирует интерлейкин-1р, провоспалительный цитокин, играющий важную роль в развитии атеросклероза и тромбоза. Полиморфизм -511 C>T (rs16944) в этом гене влияет на уровень экспрессии цитокина. Аллель Т ассоциирован с повышенной продукцией IL-1p. Установлено, что генотип ТТ является фактором риском развития лакунарно-го инсульта [28]. Метаанализ нескольких исследований ассоциации полиморфизма с риском развития инсульта установил ассоциацию риска с аллелем Т только для польской популяции [99]. Показано также, что генотип ТТ повышает риск интракраниального кровоизлияния [53] и аневризма-тического субарахноидального кровоизлияния [80].
Ген ICAM1 кодирует белок из суперсемейства иммуноглобулинов, вовлеченный в формирование межклеточных адгезивных контактов, а также в процесс образования адгезивных контактов между клеткой и межклеточным матриксом. Молекула ICAM1 на поверхности циркулирующего в крови лейкоцита участвует в его адгезии к клеткам эндотелия сосудов, связываясь с Mac-1 и LAF-1. Повышенная экспрессия ICAM1 отмечается на всех стадиях атероскле-ротического процесса. Полиморфизм G241R (rs1799969) ассоциирован с риском развития ишемического инсульта: патогенным действием обладает гомозиготный генотип 241RR [90].
К группе факторов риска развития ишемического инсульта также относятся гены, участвующие в регуляции артериального давления и сосудистого тонуса.
Ген eNOS кодирует одну из трех изоформ синтазы оксида азота - эндотелиальную. Этот фермент в организме регулирует синтез эндотелиального гипотензивного фактора -оксида азота (N0), участвующего в расслаблении гладко-мышечной мускулатуры. Аллельные варианты гена eNOS ассоциированы с низкой плазменной концентрацией оксида азота и пониженной сосудистой реактивностью. Полиморфизм G894T ^1и298Ар, ^1799983) в 7-м экзоне этого гена приводит к снижению уровня фермента в крови и, как следствие, снижению устойчивости организма к гипертен-зивным влияниям со стороны внешней и внутренней среды. Метаанализ результатов ассоциативных исследований выявил повышенный риск возникновения ишемического инсульта у носителей генотипа ТТ [85].
Ген AGTR1 кодирует рецептор 1 к ангиотензину II. Этот рецептор располагается преимущественно в гладкомышеч-ных клетках сосудов и сердца, почках и надпочечниках. Од-нонуклеотидный полиморфизм А1166С (ге5186) располагается в 3'-нетранслируемой области гена AGTR1. Данный полиморфизм способен приводить к изменению ответа рецептора на действие ангиотензина II, предположительно за счет изменения стабильности мРНК рецептора и влияния на уровень его транскрипции. У больных с артериальной гипертонией достоверно чаще (в 1,3 раза), чем в основной популяции, встречается полиморфизм гена рецептора ан-гиотензина II - А1166С. Этот полиморфизм ассоциирован с развитием различных форм сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. инсульта [73]. Среди европеоидов Австралии частота аллеля С1166 в группе людей с нормальным давлением составляет 0,29, а у пациентов с гипертонией - 0,40. Риск развития гипертонии у носителей генотипа СС против генотипов АА+АС оценен как 7,3 [92]. Ассоциация полиморфизма с риском развития острого инсульта установлена в нескольких исследованиях «случай-контроль». У курящих европеоидов Венгрии, страдающих гипертонией, ОШ развития ишемического инсульта для аллеля С составляет 22,3 [84]. У голландских женщин с генотипом СС в возрасте от 49 до 70 лет риск развития ишемического инсульта также значительно повышен [44]. Повышенным риском развития ишемического инсульта обладают европеоиды Италии с аллелем С, особенно те из них, кто страдает гипертонической болезнью ^=2,0) [72].
Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент, являющийся ключевым компонентом ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы, регулирующей артериальное давление. Вырабатываемый в легких ангиотен-зин-превращающий фермент способствует превращению ангиотензина-! в вазоконстриктор ангиотензин-П и участвует в инактивации вазодилататора брадикинина. Он также играет важную роль в регуляции системного и почечного кровообращения, водно-электролитного обмена, регуляции пролиферации гладкомышечных клеток эндотелия, развитии атеросклеротических процессов. Инсерци-онно-делеционный полиморфизм (^/Б) в 16 интроне гена АСЕ ассоциирован с риском развития лакунарного инсульта (повышенный риск у носителей Б аллеля). Метаанализ 3352 случаев инсультов, вызванных ишемией мелких сосудов, позволил установить повышенный риск развития лакунарного ишемического инсульта у носителей генотипа ББ [69]. Еще один масштабный метаанализ 50 исследо-
Генетические факторы инсульта
таблица 1: Группы генетических маркеров предрасположенности к развитию инсульта, связанные с соответствующими физиологическими процессами.
Ген/локус Кодируемый белок или гены, расположенные близко к SNP SNP Физиологический процесс Источник
F2 Протромбин, фактор II rs1799963 Гемостаз/Система свертывания [21]
F5 Фактор V rs6025 Гемостаз/Система свертывания [13]
F7 Фактор VII rs6046 Гемостаз/Система свертывания [13]
F13A1 Фактор XIII, субъединица A1 rs5985 Гемостаз/Система свертывания [81]
SERPINE1 Ингибитор активатора плазминогена rs1799768 Гемостаз/Система свертывания [13]
FGB ß-цепь фибриногена rs1800790 Гемостаз/Система свертывания [78]
GP1BA Полипептид a (CD42b) тромбоцитарного гликопротеина 1b rs6065 Гемостаз/Система свертывания [13]
ITGB3 Интегрин ß3 (CD61) rs5918 Гемостаз/Система свертывания [13]
APOE Аполипопротеин E rs429358 Липидный обмен [97]
APOE Аполипопротеин E rs7412 Липидный обмен [97]
APOA5 Аполипопротеин А5 rs662799 Липидный обмен [68]
LPA Липопротеин (а) rs10455872 Липидный обмен [43]
LPL Липопротеиновая липаза rs328 Липидный обмен [91]
MTHFR Метилентетрагидрофолатредуктаза rs1801133 Липидный обмен [46]
PON1 Параоксоназа 1 rs662 Липидный обмен [58]
9p21.3 Ближайшие гены белков CDKN2A/ CDKN2B, ингибиторов циклин-зависимых киназ rs2383207 Липидный обмен [36]
CELSR1 Трансмембранный рецептор из суперсемейства кадгеринов rs6007897 Клеточные взаимодействия/ воспаление [34]
ICAM1 ICAM1, молекула межклеточной адгезии 1 rs1799969 Клеточные взаимодействия/ воспаление [90]
IL1B Интерлейкин 1ß rs16944 Клеточные взаимодействия/ воспаление [99]
LTA Лимфотоксин a rs909253 Клеточные взаимодействия/ воспаление [94]
LTC4S Синтаза лейкотриена С4 rs730012 Клеточные взаимодействия/ воспаление [31]
LTC4S Синтаза лейкотриена С4 rs3776944 Клеточные взаимодействия/ воспаление [31]
SELE Селектин Е rs5355 Клеточные взаимодействия/ воспаление [39]
AGTR1 Рецептор I типа ангеотензина II rs5186 Кардиогенная эмболия [72]
HDAC9 Деацетилаза гистонов 9 rs11984041 Кардиогенная эмболия [12]
LPA Липопротеин (а) rs10455872 Кардиогенная эмболия [43]
16q22.3 Ближайший ген ZFHX3 rs7193343 Кардиогенная эмболия [37]
9p21.3 Ближайшие гены белков CDKN2A/ CDKN2B, ингибиторов циклин-зависимых киназ rs1537378 Кардиогенная эмболия [36]
6p21.1 Ближайшие гены CDC5L, SUPT3H rs556621 Кардиогенная эмболия [45]
22q12.3 Ближайший ген APOL2, аполипротеина L2 rs4479522 Кардиогенная эмболия [45]
4q25 Ближайший ген PITX2 rs1906591 Кардиогенная эмболия [57]
CELSR1 Трансмембранный рецептор из суперсемейства кадгеринов rs4044210 Атеротромботический инсульт [34]
NOS3 Синтаза окиси азота 3 (эндотелиальная) rs1799983 Атеротромботический инсульт [85]
PDE4D Фосфодиэстераза 4D rs702553 Атеротромботический инсульт [100]
16q22.3 Ближайший ген ZFHX3 rs7193343 Атеротромботический инсульт [37]
16q22.3 Ближайший ген ZFHX3 rs12932445 Атеротромботический инсульт [12]
22q12.3 Ближайший ген SLC5A4 rs5998322 Атеротромботический инсульт [45]
6p21.1 Ближайшие гены CDC5L, SUPT3H rs556512 Атеротромботический инсульт [45]
4q25 Ближайший ген PITX2 rs2200733 Атеротромботический инсульт [35]
12p12 - rs7961152 Регуляция давления [95]
12q23 - rs11110912 Регуляция давления [95]
13q21 - rs1937506 Регуляция давления [95]
15q26 - rs2398162 Регуляция давления [95]
1q43 - rs2820037 Регуляция давления [95]
8q24 - rs6997709 Регуляция давления [95]
FGF5 Ближайший ген FGF5 rs16998073 Регуляция давления [66]
MTHFR Интрон метилентетрагидрофолатредуктазы rs17367504 Регуляция давления [66]
NOS3 промотор синтазы окиси азота 3 rs3918226 Регуляция давления [74]
интрон CSK Рядом ген CYP1A2, кодирует изофермент цитохром Р450-зависимой монооксигеназы rs1378942 Регуляция давления [66]
c10orf107 Интрон d0orf107 rs1530440 Регуляция давления [66]
ваний «случай-контроль» подтвердил повышение на 37% риска развития ишемического инсульта у гомозиготных носителей аллеля D по сравнению с носителями генотипов II и ID [102].
Список генетических локусов и их полиморфизмов, ассоциированных с различными патофизиологическими механизмами развития ишемического инсульта, представлен в табл. 1.
Хотя к настоящему времени изучена обширная группа генетических маркеров, большинство результатов противоречиво и часто не подтверждаются в повторных исследованиях и/или на других выборках. Это связано как с
мультифакторной природой заболевания, включающей в т.ч. действие неустановленных факторов, так и с различиями и гетерогенностью исследуемых групп населения. Для подтверждения результатов ранее проведенных исследований необходимы независимые исследования на больших репрезентативных выборках групп разного этнического происхождения. Тем не менее одновременный анализ комплекса генетических факторов, ассоциированных с риском развития ишемического инсульта, позволит определить лиц, наиболее подверженных заболеванию, с целью проведения своевременных профилактических мероприятий, направленных на снижение риска возникновения различных подтипов ишемического инсульта.
Список литературы
1. Давиденкова Е.Ф., Колесова Н.Н., Либерман И.С. Медико-генетическое консультирование в системе профилактики ишемиче-ской болезни сердца и инсультов. Л.: Медицина, 1979.
2. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния. Клиническая фармакология и терапия 2003; 12: 74-80.
3. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Изд. РАМН, 2000.
4. Суслина З.А., Иллариошкин С.Н., Пирадов М.А. Неврология и нейронауки - прогноз развития. Анн. клинич. и эксперим. не-врол. 2007; 1: 5-9.
5. Adams H.P., Bendixen B.H., Kappelle L.J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke 1993; 24 (1): 35-41.
6. Alison E. Baird Genetics and Genomics of Stroke. Novel Approaches. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56 (4): 245-253.
7. Andre C. CADASIL: pathogenesis, clinical and radiological findings and treatment. Arq. Neuropsiquiatr. 2010; 68 (2): 287-299.
8. Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb. Haemost. 2004; 91 (5): 1031-1034.
9. Baker R.I., Eikelboom J., Lofthouse E. et al. Platelet glycoprotein Ib alpha Kozak polymorphism is associated with an increased risk of ischemic stroke. Blood 2001; 98 (1): 36-40.
10. Ballabio E., Bersano A., Bresolin N, Candelise L. Monogenic vessel diseases related to ischemic stroke: a clinical approach. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007; 27 (10): 1649-1662.
11. Beisiegel U., Weber W., Bengtsson-Olivecrona G. Lipoprotein li-pase enhances the binding of chylomicrons to low density lipoprotein receptor-related protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88 (19): 8342-8346.
12. Bellenguez C., Bevan S., Gschwendtner A. et al. Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke. Nat. Genet. 2012; 44 (3): 328-333.
13. Bentley P., Peck G., Smeeth L. et al. Causal relationship of susceptibility genes to ischemic stroke: comparison to ischemic heart disease and biochemical determinants. PLoS One 2010; 5 (2): e9136.
14. Bersano A., Ballabio E., Bresolin N., Candelise L. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke. Hum. Mutat. 2008; 29 (6): 776-795.
15. Bevan S., Traylor M., Adib-Samii P. et al. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genome-wide associations. Stroke 2012; 43 (12): 3161-3167.
16. Biffi A., Anderson C.D., Jagiella J.M. et al. APOE genotype and extent of bleeding and outcome in lobar intracerebral haemorrhage: a genetic association study. Lancet. Neurol. 2011; 10 (8): 702-709.
17. Biffi A., Sonni A., Anderson C.D. et al. Variants at APOE influence risk of deep and lobar intracerebral hemorrhage. Ann. Neurol. 2010; 68 (6): 934-943.
18. Bots M.L., Elwood P.C., Salonen J.T. et al. Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J. Epidemiol. Community Health 2002; 56: 114-118.
19. Brass L.M., Isaacsohn J.L., Merikangas A.R. A study of twins and stroke. Stroke 1992; 23 (2): 221-223.
20. Brouwers H.B., Biffi A., Ayres A.M. et al. Apolipoprotein E genotype predicts hematoma expansion in lobar intracerebral hemorrhage. Stroke 2012; 43 (6): 1490-1495.
21. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch. Neurol. 2004; 61 (11): 1652-1661.
22. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis. Thromb. Haemost. 1999; 81 (2): 165-176.
23. Cope G., GolbangA., O'Shaughnessy K.M. WNK kinases and the control of blood pressure. Pharmacol. Ther. 2005; 106 (2): 221-231.
24. Cronin S., Furie K.L., Kelly P.J. Dose-related association of MTH-FR 677T allele with risk of ischemic stroke: evidence from a cumulative meta-analysis. Stroke 2005; 36 (7): 1581-1587.
25. Dahabreh I.J., Kitsios G.D., Kent D.M., Trikalinos T.A. Paraoxonase 1 polymorphisms and ischemic stroke risk: A systematic review and meta-analysis. Genet. Med. 2010; 12 (10): 606-615.
26. Dichgans M. Genetics of ischaemic stroke. Lancet. Neurol. 2007; 6 (2): 149-161.
27. Dichgans M., Mayer M., Uttner I. et al. The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases. Ann. Neurol. 1998; 44 (5): 731-739.
28. Dziedzic T., SlowikA., Pera J., SzczudlikA. Interleukin 1 beta polymorphism (-511) and risk of stroke due to small vessel disease. Cerebro-vasc. Dis. 2005; 20 (5): 299-303.
29. Elbaz A., Poirier O., Canaple S. et al. The association between the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene and brain infarction. Blood. 2000; 95 (2): 586-591.
30. Flossmann E., Schulz U.G., Rothwell P.M. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke. Stroke 2004; 35 (1): 212-227.
31. Freiberg J.J., Tybjaerg-Hansen A., Sillesen H. et al. Promotor polymorphisms in leukotriene C4 synthase and risk of ischemic cerebrovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28 (5): 990-996.
32. Girelli D., Russo C., Ferraresi P. et al. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (11): 774-780.
Генетические факторы инсульта
33. Gonzalez-Conejero R., Lozano M.L., Rivera J. et al. Polymorphisms of platelet membrane glycoprotein Ib associated with arterial thrombotic disease. Blood 1998; 92 (8): 2771-2776.
34. Gouveia L.O., Sobral J., Vicente A.M. et al. Replication of the CELSR1 association with ischemic stroke in a Portuguese case-control cohort. Atherosclerosis 2011; 217 (1): 260-262.
35. Gretarsdottir S., Thorleifsson G., Manolescu A. et al. Risk variants for atrial fibrillation on chromosome 4q25 associate with ischemic stroke. Ann. Neurol. 2008; 64 (4): 402-409.
36. Gschwendtner A., Bevan S., Cole J.W. et al. Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke. Ann. Neurol. 2009; 65 (5): 531-539.
37. Gudbjartsson D.F., Holm H., Gretarsdottir S. et al. A sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associates with atrial fibrillation and ischemic stroke. Nat. Genet. 2009; 41 (8): 876-878.
38. Guo J.M., Liu A.J., Su D.F. Genetics of stroke. Acta Pharmacol. 2010; 31 (9): 1055-1064.
39. Haidari M., Hajilooi M., RafieiA.R. et al. E-selectin genetic variation as a susceptibility factor for ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis. 2009; 28 (1): 26-32.
40. Hamedani A.G., Cole J.W., Mitchell B.D., Kittner S.J. Meta-analysis of factor V Leiden and ischemic stroke in young adults: the importance of case ascertainment. Stroke 2010; 41 (8): 1599-1603.
41. Hassan A., Markus H.S. Genetics and ischaemic stroke. Brain 2000; 123 (9): 1784-1812.
42. Hata J., Matsuda K., Ninomiya T. et al. Functional SNP in an Sp1-binding site of AGTRL1 gene is associated with susceptibility to brain infarction. Hum. Mol. Genet. 2007; 16 (6): 630-639.
43. Helgadottir A., Gretarsdottir S., Thorleifsson G. et al. Apolipoprotein(a) genetic sequence variants associated with systemic atherosclerosis and coronary atherosclerotic burden but not with venous thromboembolism. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60 (8): 722-729.
44. Henskens L.H., Kroon A.A., van der Schouw Y.T. et al. Renin-angio-tensin system and nitric oxide synthase gene polymorphisms in relation to stroke. Am. J. Hypertens. 2007; 20 (7): 764-770.
45. Holliday E.G., Maguire J.M., Evans T.J. et al. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke. Nat. Genet. 2012; 44 (10): 1147-1151.
46. Holmes M.V., Newcombe P., Hubacek J.A. et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet. 2011; 378 (9791): 584-594.
47. Ikram M.A., Seshadri S., Bis J.C. et al. Genome wide association studies of stroke. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (17): 1718-1728.
48. Jerrard-Dunne P., Cloud G., Hassan A., Markus H.S. Evaluating the genetic component of ischemic stroke subtypes: a family history study. Stroke 2003; 34 (6): 1364-1369.
49. Joutel A., Corpechot C., Ducros A. et al. Notch3 mutations in CA-DASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996; 383 (6602): 707-710.
50. Kang S., Zhao X., Liu L. et al. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke: a meta-analysis. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2013; 17 (5): 412-417.
51. Kannel W.B., Benjamin E.J. Current perceptions of the epidemiology of atrial fibrillation. Cardiol. Clin. 2009; 27 (1): 13-24.
52. Kilarski L.L., Achterberg S., DevanW.J. et al. Meta-analysis in more than 17,900 cases of ischemic stroke reveals a novel association at 12q24.12. Neurology 2014; 83 (8): 678-685.
53. Kim H., Hysi P.G., Pawlikowska L. et al. Common variants in in-terleukin-1-Beta gene are associated with intracranial hemorrhage and susceptibility to brain arteriovenous malformation. Cerebrovasc. Dis. 2009; 27 (2): 176-182.
54. Kubo M., Hata J., Ninomiya T. et al. A nonsynonymous SNP in PRKCH (protein kinase C eta) increases the risk of cerebral infarction. Nat. Genet. 2007; 39 (2): 212-217.
55. Kucharska-Newton A.M., Monda K.L., Campbell S. et al. Association
of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis 2011; 216 (1): 151-156.
56. Laugesaar R., Kahre T., Kolk A. et al. Factor V Leiden and prothrombin 20210G>A [corrected] mutation and paediatric ischaemic stroke: a case-control study and two meta-analyses. Acta Paediatr. 2010; 99 (8): 1168-1174.
57. Lemmens R., Buysschaert I., Geelen V. et al. The association of the 4q25 susceptibility variant for atrial fibrillation with stroke is limited to stroke of cardioembolic etiology. Stroke 2010; 41 (9): 1850-1857.
58. Liu H., Xia P., Liu M. et al. PON gene polymorphisms and ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Stroke 2013; 8 (2): 111-123.
59. Maguire J.M., Thakkinstian A., Sturm J. et al. Polymorphisms in platelet glycoprotein 1b alpha and factor VII and risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Stroke 2008; 39 (6): 1710-1716.
60. Martinelli I., Battaglioli T., Burgo I. et al. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women with ischemic stroke. Haematologica 2006; 91 (6): 844-847.
61. Martiskainen M., Oksala N., Pohjasvaara T. et al. Beta-fibrinogen gene promoter A -455 allele associated with poor long term survival among 55-71 years old Caucasian women in Finnish stroke cohort. BMC Neurol. 2014; 14: 137.
62. Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J. et al. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke 2003; 34 (4): 886-891.
63. Matarin M., Brown W.M., Scholz S. et al. A genome-wide genotyping study in patients with ischaemic stroke: Initial analysis and data release. Lancet. Neurol. 2007; 6 (5): 414-420.
64. Meschia J.F., Brott T.G., Brown R.D. Jr. Genetics of cerebrovascular disorders. Mayo Clin. Proc. 2005; 80 (1): 122-32.
65. Murthy V., Julien P., Gagne C. Molecular pathobiology of the human lipoprotein lipase gene. Pharmacol. Ther. 1996; 70 (2): 101-135.
66. Newton-Cheh C., Johnson T., Gateva V. et al. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat. Genet. 2009; 41 (6): 666-676.
67. Peck G., Smeeth L., Whittaker J. et al. The genetics of primary haem-orrhagic stroke, subarachnoid haemorrhage and ruptured intracranial aneurysms in adults. PLoS One 2008; 3 (11): e3691.
68. Pi Y., Zhang L., Yang Q. et al. Apolipoprotein A5 gene promoter re-gion-1131T/C polymorphism is associated with risk of ischemic stroke and elevated triglyceride levels: a meta-analysis. Cerebrovasc. Dis. 2012; 33 (6): 558-565.
69. Rao R., Tah V., Casas J.P. et al. Ischaemic stroke subtypes and their genetic basis: a comprehensive meta-analysis of small and large vessel stroke. Eur. Neurol. 2009; 61 (2): 76-86.
70. Reiner A.P., Kumar P.N., Schwartz S.M. et al. Genetic variants of platelet glycoprotein receptors and risk of stroke in young women. Stroke 2000; 31 (7): 1628-1633.
71. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M. et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood 1997; 189 (8): 2817-2821.
72. Rubattu S., Di A.E., Stanzione R. et al. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and the risk of ischemic stroke: a role of the A1166C/AT1 gene variant. J. Hypertens. 2004; 22 (11): 2129-2134.
73. Saidi S., Zammiti W., Slamia L.B. et al. Interaction of angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein E gene polymorphisms in ischemic stroke involving large-vessel disease. J. Thromb. Thrombolysis 2009; 27 (1): 68-74.
74. Salvi E., Kutalik Z., Glorioso N. et al. Genome-wide association study using a high-density single nucleotide polymorphism array and case-control design identifies a novel essential hypertension susceptibility locus in the promoter region of endothelial NO synthase. Hypertension 2012; 59 (2): 248-255.
75. Sarecka-Hujar B., Kopyta I., Pienczk-Reclawowicz K. et al. The TT
genotype of methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphism increases the susceptibility to pediatric ischemic stroke: meta-analysis of the 822 cases and 1,552 controls. Mol. Biol. Rep. 2012; 39 (8): 7957-7963.
76. Schulz U.G., Flossmann E., Rothwell P.M. Heritability of ischemic stroke in relation to age, vascular risk factors, and subtypes of incident stroke in population-based studies. Stroke 2004; 35 (4): 819-824.
77. Shiber J.R., Fontane E., AdewaleA. A Stroke registry: hemorrhagic vs ischemic strokes. Am. J. Emerg. Med. 2010; 28 (3): 331-333.
78. Siegerink B., Rosendaal F.R., Algra A. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. J. Thromb. Haemost. 2009; 7 (3): 385-390.
79. Slooter A.J., Rosendaal F.R., Tanis B.C. at al. Prothrombotic conditions, oral contraceptives, and the risk of ischemic stroke. J. Thromb. Haemost. 2005; 3 (6): 1213-1217.
80. Slowik A., Borratynska A., Turaj W. et al. Interleukin 1beta-511 C/T polymorphism and risk of aneurysmal subarachnoid haemorrhage. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2006; 77 (2): 279-280.
81. Slowik A., Dziedzic T., Pera J. et al. Coagulation factor XIII VaI-34Leu polymorphism in patients with small vessel disease or primary intracerebral hemorrhage. Cerebrovasc. Dis. 2005; 19 (3): 165-170.
82. Slowik A., Dziedzic T., Turaj W. et al. A2 alelle of GpIIIa gene is a risk factor for stroke caused by large-vessel disease in males. Stroke 2004; 35 (7): 1589-1593.
83. Stankovic S., Majkic-Singh N. Genetic aspects of ischemic stroke: coagulation, homocysteine, and lipoprotein metabolism as potential risk factors. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2010; 47 (2): 72-123.
84. Szolnoki Z., Havasi V., Talian G. et al. Angiotensin II type-1 receptor A1166C polymorphism is associated with increased risk of ischemic stroke in hypertensive smokers. J. Mol. Neurosci. 2006; 28 (3): 285-290.
85. Tao H.M., Chen G.Z. Endothelial NO synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Neurosci. Res. 2009; 64 (3): 311-316.
86. Touze E., Rothwell P.M. Sex differences in heritability of ischem-ic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2008; 39 (1): 16-23.
87. Traylor M., Farrall M., Holliday E.G. et al. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet. Neurol. 2012; 11 (11): 951-962.
88. Tybjaerg-Hansen A., Agerholm-Larsen B., Humphries S.E. et al. A common mutation (G-455-> A) in the beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. J. Clin. Invest. 1997; 99 (12): 3034-3039.
89. Van Cott E.M., Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagula-
ble states. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1998; 12 (6): 1141-1166.
90. Volcik K.A., Ballantyne C.M., Hoogeveen R. et al. Intercellular adhesion molecule-1 G241R polymorphism predicts risk of incident ischemic stroke: Atherosclerosis Risk in Communities study. Stroke 2010; 41 (5): 1038-1040.
91. Wang C., Sun T, Li H. et al. Lipoprotein lipase Ser447Ter polymorphism associated with the risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Thromb. Res. 2011; 128 (5): 107-112.
92. Wang W.Y., Zee R.Y., Morris B.J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension. Clin. Genet. 1997; 51 (1): 31-34.
93. Wang W.Y.S., Barratt B.J., Clayton D.G., Todd J.A. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns. Nat. Rev. Genet. 2005; 6 (2): 109-118.
94. WangX., Cheng S., Brophy V.H. et al. A meta-analysis of candidate gene polymorphisms and ischemic stroke in 6 study populations: association of lymphotoxin-alpha in nonhypertensive patients. Stroke 2009; 40 (3): 683-695.
95. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007; 447 (7145): 661-678.
96. Whisnant J.P. Modeling of risk factors for ischemic stroke. The Willis Lecture. Stroke 1997; 28 (9): 1840-1844.
97. Xin X.Y., Song Y.Y., Ma J.F. et al. Gene polymorphisms and risk of adult early-onset ischemic stroke: A meta-analysis. Thromb. Res. 2009; 124 (5): 619-624.
98. Yamada Y., Fuku N., Tanaka M. et al. Identification of CELSR1 as a susceptibility gene for ischemic stroke in Japanese individuals by a genome-wide association study. Atherosclerosis 2009; 207 (1): 144-149.
99. Ye F., Jin X.Q., Chen G.H. et al. Polymorphisms of interleukin-1 and interleukin-6 genes on the risk of ischemic stroke in a meta-analysis. Gene 2012; 499 (1): 61-69.
100. Yoon D., Park S.K., Kang D. et al. Meta-analysis of homogeneous subgroups reveals association between PDE4D gene variants and ischemic stroke. Neuroepidemiology 2011; 36 (4): 213-22.
101. Zakai N.A., Lange L., Longstreth W.T. et al. Association of coagulation-related and inflammation-related genes and factor VIIc levels with stroke: the Cardiovascular Health Study. J. Thromb. Haemost. 2011; 9 (2): 267-274.
102. Zhang Z., Xu G., Liu D. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism contributes to ischemic stroke risk: a metaanalysis of 50 case-control studies. PLoS One 2012; 7 (10): e46495.
103. Zhao X., Jiang H. Quantitative assessment of the association between MTHFR C677T polymorphism and hemorrhagic stroke risk. Mol. Biol. Rep. 2013; 40 (1): 573-578.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Генетические факторы инсульта
A role of genetic factors in the development of individual predisposition
to ischemic stroke
V.I. Korchagin, K.O. Mironov, O.P. Dribnokhodova, M.U. Maxsimova, S.N. Illarioshkin, M.M. Tanashyn, A.E. Platonov, G.A. Shipulin,
A.A. Raskurazhev, M.A. Piradov
Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia; Research Center of Neurology, Moscow, Russia
Keywords: stroke, predisposition, genetic factors, association analysis.
Intensive development of DNA analysis technologies and large-scale genome-wide association studies have led to accumulation of a large array of data on the relationship between genetic factors and various phenotypic manifestations, including monogenic and polygenic hereditary diseases. This greatly has extended the capabilities of clinical diagnostics and predictive medicine in the field of socially significant diseases. For example, a role of a genetic component of the risk for such a multifactorial and poly-
etiologic disease as stroke is now actively explored. Large-scale studies have revealed both general and specific genetic markers associated only with a certain type and subtype of stroke. This review analyzes the current state of the problem of using genetic markers for diagnosis of stroke predisposition, complex issues associated with multiplicity of risk factors for stroke, and possible development in this area.
Контактный адрес: Корчагин Виталий Иванович - канд. биол. наук, науч. сотр. научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. E-mail: [email protected];
Миронов К.О. - рук. науч. группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора;
Дрибноходова О.П. - науч. сотр. научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора;
Максимова М.Ю.- рук. 2-го неврол. отд. ФГБНУ НЦН;
Иллариошкин С.Н. - зам. директора по научной работе ФГБНУ НЦН;
Танашян М. М. - зам. директора по научной и лечебной работе, руководитель 1-го неврол. отд. ФГБНУ НЦН;
Платонов А.Е.- зав. лаб. эпидемиологии природно-очаговых инфекций ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора;
Шипулин Г.А. - заведующий отделом молекулярной диагностики и эпидемиологии ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспо-требнадзора;
Раскуржаев А.А. - врач-невролог 1-го неврол. отд. ФГБНУ НЦН; Пирадов М.А. - директор ФГБНУ НЦН.
