CC BY
46УДК 616.379
РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА В РАЗВИТИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ
© 2018 А.Г. Исхакова
ГБУЗ «Самарская областная клиническая офтальмологическая больница имени Т.И. Ерошевского», Самара ФГБУ «Научно исследовательский институт глазных болезней Самарского государственного медицинского университета», Самара
В статье представлены современные данные о патогенезе пролиферативной и непролиферативной диабетической ретинопатии. На основе патогенеза выделены заинтересованные гены, которые могут лежать в основе наследственной предрасположенности к данному заболеванию. В работе описаны следующие гены: AKR1B1, кодирующий альдозоредуктазу; NOS, кодирующий NO-синтазы; VEGF, кодирующий сосудистый эндотелиаль-ный фактор роста; ITGA2, кодирующий белок интегрин альфа-2; ICAM1 (молекула межклеточной адгезии 1 типа); ADRB3 (адренергический бета-3 рецептор); APOE кодирующего сосудистый аполипопротеин Е. Проведен обзор мета-анализов исследований по изучению ассоциации полиморфных маркеров данных генов с риском развития диабетической ретинопатии. На базе представленных данных сделан вывод о том, что полиморфизмы гена AKR1B1 ((А-С)п динуклеотидный полиморфный маркер на 5' конце гена и полиморфный маркер rs759853 в промоторе гена), кодирующего альдозоредуктазу, и гена VEGF (rs2010963), кодирующего фактор роста эндотелия сосудов, являются значимыми факторами, предрасполагающими к развитию диабетической ретинопатии.
Ключевые слова: диабетическая ретинопатия, полиморфизм, генетические факторы риска, NOS3, AKR1B1, VEGF, ITGA2, ICAM1, ADRB3, APOE.
Введение. Диабетическая ретинопатия (ДР) - это специфическое позднее осложнение сахарного диабета, связанное с поражением сосудов сетчатой оболочки глаза, выступающая причиной инвалидности по зрению у пациентов в 80-90 % случаев. По данным Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, представляющая наибольшую угрозу зрению пролиферативная ДР присутствует у 50 % пациентов с длительностью сахарного диабета 1-го типа 20 лет и более. При сахарном диабете 2-го типа, составляющем 90-95 % всех случаев этого заболевания, в связи с поздней диагностикой признаки ДР выявляют в момент установления диагноза диабета в 15-30 % случаев, через 10 лет - в 50-60 %, а через 30 лет -более чем у 90 % больных [3].
Длительность диабета и недостаточный гликемический контроль являются двумя наиболее важными факторами в развитии ретинопатии [15]. Однако эти факторы сами по себе не объясняют возникновение сосудистых осложнений. Кроме того, у ряда пациентов с плохим гликемическим контролем даже за большой промежуток времени ретинопатия не развивается, в то время как у некоторых пациентов с хорошим гликемическим контролем ретинопатия развивается уже в течение нескольких лет. В этой связи предполагается важная роль генетических факторов в развитии диабетической ретинопатии [14].
Данная статья посвящена обзору мета-анализов исследований по изучению ассоциации полиморфных маркеров заинтересованных генов с риском развития диабетической ретинопатии.
Цель исследования: рассмотреть роль генетических факторов риска в развитии диабетической ретинопатии.
В настоящее время выделено около 196 полиморфизмов 20 генов при диабетической ретинопатии. Полиморфизмы по генам NOS3, А^1В1, VEGF, 1ША2, 1САМ1, ЛОЯВЗ, АРОЕ ассоциированы с диабетической ретинопатией, при этом ген АКЮВ1 имеет наибольшее количество ассоциированных полиморфизмов.
Роль полиморфных маркеров гена AKR1B1, кодирующего альдозоредуктазу, в развитии диабетической ретинопатии. Альдозоредуктаза контролирует сорбитоловый путь обмена глюкозы и находится в различных тканях, включая эндотелиальные, эпителиальные и пигментные клетки сетчатки. Из-за низкого сродства глюкозы к ферменту в эугликемических условиях достаточного количества сорбита не образуется. Однако при наличии гипергликемии продуцируются значительные концентрации сорбита, который накапливается в клетках (поскольку он плохо диффундирует через билипидную мембрану) и вызывает их осмотическое повреждение [12]. Человеческий ген АКЮВ1, кодирующий альдозоредуктазу, локализован на хромосоме 7q35 и состоит из 10 экзонов протяженностью 18 тысяч пар нуклеотидов ДНК [9].
Описаны 2 клинически значимых полиморфизма в гене АКЮВ1. Первый (А-С)п динук-леотидный полиморфный маркер на 5' конце гена АКЮВ1. Из 7 аллелей данного локуса клиническое значение имеет лишь аллель z-2. Второй полиморфный маркер гена АКЮВ1 локализуется в промоторе (ге759853).
В мета-анализе S. Abhary et а1. (2009) 6 исследований по изучению динуклеотидного полиморфного маркера на 5' конце гена АКЮВ1 была выявлена значительная связь z-2 аллеля с развитием любого типа диабетической ретинопатии (отношение шансов (ОШ) 2,33, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,49-3,64, р = 2-10-4). Субанализ данных исследований показал значимую связь между z-2 аллелем и развитием диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (ОШ 2,64, 95 % ДИ 1,39-5,01, р = 2,9-10-3), а также более слабую, но все же достоверную связь у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (ОШ 1,95, 95 % ДИ 1,04-3,66, р = 0,04). Также была найдена значимая связь в подгруппах непролифератив-ной и пролиферативной диабетической ретинопатии.
Достоверной связи между аллелем z и развитием диабетической ретинопатии получено не было (ОШ 1,05, 95 % ДИ 0,81-1,35, р = 0,73). Однако при проведении субанализа было показано, что аллель z защищает пациентов от развития непролиферативной диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа (ОШ 0,65, 95 % ДИ 0,45-0,94, р = 0,02). Кроме того, было обнаружено, что аллель z + 2 защищает пациентов от развития диабетической ретинопатии (ОШ 0,58, 95 % ДИ 0,36-0,93, р = 0,02).
В трех исследованиях была изучена связь второго полиморфизма гена АКЮВ1 (ге759853) с диабетической ретинопатией при диабете 1 типа и в пяти исследованиях при диабете 2 типа. При проведении мета-анализа данных исследований установлено, что аллель Т ассоциируется с низким риском развития диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1 типа (ОШ 0,49, 95 % ДИ 0,36-0,68, р < 1,00-10-4). В то время как достоверной связи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа получено не было [5].
Роль полиморфных маркеров генов NOS, кодирующих NO-синтазы, в развитии диабетической ретинопатии. Показано, что при сахарном диабете снижается эндотелий-зависимая вазодилатация, наряду с увеличением вазоконстрикции. В настоящее время считается, что одной из возможных причин аберрации кровотока в сетчатке в начале диабета является дисфункция эндотелия [1]. Ретинальное кровообращение лишено внешней иннервации и поэтому полностью зависит от эндотелиальной саморегуляции, и, следовательно, эндотели-альная дисфункция у больных сахарным диабетом может оказывать существенное влияние на локальную гемодинамику в сетчатке.
Выделяют три изоформы NO-синтазы - фермента, продуцирующего оксид азота (эндо-телиальный релаксирующий фактор): нейрональная (NOS1), индуцибельная (NOS2A) и эн-дотелиальная (NOS3). В норме NOS2A в сетчатке не экспрессируется. Однако при повышении концентрации глюкозы ретинальные сосудистые эндотелиальные клетки начинают экс-прессировать NOS2A и снижают экспрессию NOS3 [7, 9, 10].
Ген эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) расположен на хромосоме 7q35-36 (рис. 1). Описаны три полиморфизма данного гена (rs1799983, rs41322052 и rs3138808). Наиболее изученным является полиморфизм rs3138808. При проведении мета-анализа исследований (одно исследование с сахарным диабетом 1 типа и семь исследований с диабетом 2 типа), посвященных изучению ассоциации данного полиморфизма с развитием диабетической ретинопатии, не было выявлено статистически значимой связи между rs3138808 и любыми формами диабетической ретинопатии. Кроме того, не было получено значимой связи между любой формой диабетической ретинопатии и полиморфизмами rs1799983 (ОШ 1,11, 95 % ДИ 0,94-1,31, р = 0,23) или rs41322052 (ОШ 1,06, 0,85-1,33, р = 0,60).
Точка начала транскрипции
г»
5'
12 3 4
+4++
Экзон 7 (894 G/T)
Интрон 11
(-30 A/G)
5 6 78 9
4Н4-*
10 11 12 13
\ \ //
-4M—
141516
•4+Н
Интрон 18 Интрон 23 (27 А/С) (10G/T)
t t
17 1819 20 21 22 23 24 25 26
\\/ I/ /
III III I III 3
Промотор
t
Интрон 4 VNTR
Рис. 1. Полиморфные участки гена NOS3
В исследованиях ряда авторов показано, что ген NOS3 ассоциирован с различными сосудистыми осложнениями при СД1 и СД2. Мета-анализ, включающий 15746 пациентов, выявил, что полиморфизм ecNOS4a|4b достоверно ассоциирован с тяжелым течением диабетической нефропатии у пациентов с СД2 в азиатской популяции, что не было подтверждено на популяции европейцев. Это позволяет сделать вывод, что результаты генетических исследований часто бывают противоречивы и во многом зависят от этнических характеристик выборки.
Роль полиморфных маркеров гена VEGF, кодирующего сосудистый эндотелиаль-ный фактор роста, в развитии диабетической ретинопатии. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является специфическим ангиогенным и индуцирующим проницаемость сосудов фактором эндотелиальных клеток, который вовлечен в патогенез диабетической ретинопатии. Неоретинальная васкуляризация связана с ретинальной ишемией и гипоксией, которые индуцируют продукцию VБGF [2].
Ряд клинических исследований выявил корреляцию между развитием диабетической ретинопатии и внутриглазным уровнем VEGF. Концентрация VEGF была значительно повышена в стекловидном теле и водянистой влаге пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией по сравнению с показателями пациентов, не страдающих диабетом, и пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией [3, 11].
VEGF представляет собой димерный гепарин-связывающий белок с молекулярной массой приблизительно 46 кДа. Человеческий ген VEGF состоит из 8 экзонов и 7 интронов и находится на 6 хромосоме (рис. 2). Было показано, что VEGF имеет четыре молекулярные формы, а также, что для него характерна таргетная специфичность, ограничивающаяся сосудистыми эндотелиальными клетками. Идентифицировано два тирозинкиназных рецептора VEGF (VEGF R1 и VEGF-R2) [16].
Рис. 2. Структура гена УБвР
Шесть полиморфизмов гена VБGF были включены в мета-анализ по изучению их ассоциации с развитием диабетической ретинопатии, при этом полиморфизм ге2010963 изучался наиболее часто. Семь исследований, посвященных изучению этого полиморфизма при сахарном диабете 2 типа и диабетической ретинопатии, были включены в анализ. Аллель G рассматривалась как вариант риска. Были показаны значимые различия в частоте встречаемости данного аллеля у пациентов без диабетической ретинопатии и у пациентов с непроли-феративной ретинопатией (ОШ 0,62, 95 % ДИ 0,48-0,81, р = 5,0-10-4), но никаких существенных различий не было найдено между пациентами с непролиферативной и пролиферативной ретинопатией. Мета-анализ также не выявил значимой связи между полиморфизмом VБGF ге25648, ге1570360, ге3095039, ге35569394 или ге699947 и риском развития любого типа диабетической ретинопатии.
В другом мета-анализе, в котором анализировали ассоциацию полиморфизма гена VБGF -634G > С (ге2010963) с риском развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, были получены следующие результаты. 1525 случаев развития диабетической ретинопатии и 1422 диабетика без ретинопатии в 9 независимых исследованиях были включены в мета-анализ. Взаимосвязи между полиморфизмом VБGF -634G > С и диабетической ретинопатией были найдены в аллельной генетической модели (ОШ 1,13,
95 % ДИ 1,01-1,25, p = 0,03) и в рецессивной генетической модели (ОШ 1,26, 95 % ДИ 1,02-1,55, p = 0,03) [20].
Роль полиморфных маркеров гена 1ТОА2, кодирующего белок интегрин альфа-2, в развитии диабетической ретинопатии. Ишемия сосудов является неизбежным осложнением диабета. С развитием методов молекулярной генетики в настоящее время установлено, что полиморфизм генов системы гемостаза играет существенную роль в этиологии ишемии сосудов. В первую очередь это гены, продукты которых либо вовлечены в липидный гомеостаз, либо оперируют в системе свертывания крови, или влияют на физиологию стенки сосудов.
В основе развития ишемии сосудов лежат два основных процесса - атеросклероз и тромбоз [8]. При этом следует обратить внимание на тот факт, что атеросклеротические изменения сосудов более характерны для лиц пожилого возраста, у молодых пациентов больший вклад в формирование патологии вносят нарушения в системе коагуляции, приводящие к повышенному тромбообразованию.
Ген ITGA2 располагается на длинном (g) плече пятой хромосомы (рис.3), кодирует белок интегрин альфа-2 - мембранный гликопротеин, известный как GPIa (platelet glycoprotein Ia или very late activation protein (VLA), экспрессирующийся на мембранах различных клеток, включая мегакариоциты, фибробласты и тромбоциты. На мембране тромбоцитов GPIa образует комплекс GPIIa, представляющий собой один из рецепторов коллагена.
Chr 5
^Ч CJ со in ю т
СО СО ОТ"
с с с
Рис. 3. Цитогенетическое строение 5 хромосомы
Одновременно с этим комплекс GPIa и GPПa служит одним из главных рецепторов коллагена, расположенных на клеточной мембране тромбоцитов и являющихся активатором агрегации тромбоцитов
Известно несколько полиморфных вариантов гена GPIa (антигенный полиморфизм HPA5a/5b-A1648G (Lys505Glu); полиморфные локусы С-52Т и С-92G в промоторной области гена GPIa, полиморфизм G873AG> A, влияющие на плотность рецепторного комплекса GPIa/IIa на мембране тромбоцитов).
Полиморфизм С807Т представляет собой нуклеотидную замену цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 807 и не приводит к замене аминокислоты в пептидной цепи молекулы альфа-2-субъединицы интегрина. Известно, что аллель T полиморфного маркера C807T гена ITGA2 ассоциирована с повышенной экспрессией GPIa-рецепторов тромбоцитов и повышенной адгезией тромбоцитов к коллагену. При этом повышенная экспрессия рецепторов GPIa/IIa обнаружена на поверхности тромбоцитов у гомозигот по аллели Т (генотип Т/Т), в то время как у гомозигот по аллели С (генотип С/С) наблюдается снижение экспрессии. Наличие Т-аллели ассоциируется с увеличением скорости адгезии тромбоцитов, а, следовательно, и с повышением риска развития ишемии сосудов и тромбоэмболии и может быть использовано, по мнению авторов, для оценки риска развития тромбозов после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.
Роль полиморфных маркеров гена 1САМ1 в развитии диабетической ретинопатии.
ICAM1 - молекула межклеточной адгезии 1 типа. Молекулы межклеточной адгезии представляют собой связанные с плазматической мембраной белки, обеспечивающие высокоспецифичное взаимодействие между сосудистой стенкой и клетками крови.
ЮЛЫ! относится к суперсемейству иммуноглобулинов (рис. 4), является лигандом для интегриновых комплексов LFA-1 (СБ11а/СБ18) и Мас-1 (СБПЬ/СБ18), которые расположены на нейтрофилах и моноцитах. Полагают, что 1СЛМ1 постоянно экспрессируется в эн-дотелиальных клетках сосудов и значительно усиливается при его стимуляции провоспали-тельными цитокинами и модифицированными липопротеинами.
Рис. 4. Молекулы клеточной адгезии
Установлено, что УЕОБ стимулирует экспрессию 1СЛМ1, которая повышает опосредованную адгезию лейкоцитов к эндотелию и является ключевым этапом в раннем ангиогенезе, что имеет важное значение в развитии эндотелиальной клеточной полярности, таким образом опосредуя миграцию эндотелиальных клеток [3].
Молекулы клеточной адгезии имеют большое значение в процессе развития и поддержания целостности архитектуры тканей у взрослых. В нормальной ткани экспрессия молекулы клеточной адгезии жестко регулируется.
Роль полиморфных маркеров гена АВКБ3 в развитии диабетической ретинопатии. Адренергический бета-3 рецептор (АОКБЗ) расположен на коротком (р) плече хромосомы 8 в положении 11.23 (рис. 5) и экспрессируется преимущественно в висцеральной жировой ткани, жировом депо, которое тесно связано с родственными ожирению метаболическими осложнениями.
Рис. 5. Цитогенетическое строение 8 хромосомы
Полиморфизм генов адренергических рецепторов может играть значительную роль в регуляции расхода энергии и липолизиса. Различают два класса адренергических рецепторов: а и р. Повышенная экспрессия а-адренергических рецепторов снижает секрецию инсулина из панкреатических островков, что является важным звеном в патогенезе метаболического нарушения. Р-рецепторы - это связанные с G-протеином трансмембранные рецепторы, расположенные в бурой и белой жировой ткани [3]. Показано, что уменьшение активности ADRB3 приводит к замедлению окисления и повышенному накоплению жиров в белой жировой ткани за счет активации аденилатциклазы и усиления процессов липолиза в белой жировой ткани, а также продукции тепла в бурой жировой ткани, что может способствовать развитию ожирения [13].
Мутация в 64 кодоне гена ADRB3 с заменой триптофана на аргинин (Trp64Arg, rs4994) в белковом продукте гена ADRB3 играет важную роль в липолизе и регуляции жировой массы, что подтверждено в исследованиях in vitro на изолированных адипоцитах; 64Arg аллель подавляет липолиз и ассоциируется с повышенной массой тела. Trp64Arg единичная нуклео-тидная замена (SNP) гена ADRB3 широко распространена в некоторых этнических группах и связана с увеличением индекса массы тела, висцеральным ожирением, резистентностью к инсулину и более ранним (на 22 года раньше) развитием СД 2-го типа.
Данные о роли полиморфных локусов rs4994 гена ADRB3 и rs1800544, rs553668 гена ADRA2A в развитии метаболического синдрома противоречивы. В ряде исследований, проведенных среди населения Азии и Европы, выявлена ассоциация полиморфных локусов генов ADRB3, ADRA2A с развитием сахарного диабета 2-го типа, ожирения, гиперинсулине-мии. Вместе с тем в других работах подобной ассоциации показано не было. Различия полученных данных могут быть следствием неизученных взаимодействий между генами, а также уникальных эволюционных многообразий межэтнических различий в распределении частот редких аллелей генов адренергических рецепторов.
Роль полиморфных маркеров гена APOE кодирующего сосудистый аполипопроте-ин Е, в развитии диабетической ретинопатии.
Аполипопротеин Е (Аро Е) входит в состав липопротеидов очень низкой, промежуточной и высокой плотности, а также ремнантов хиломикронов [Викулова О.К.]. Аро Е играет роль вектора, обеспечивающего транспорт холестерина в печень и к тканям. В печени apo-Е-рецепторы осуществляют захват и деградацию ремнантов хиломикронов, ЛОНП и ХС ЛПВП. Структура и концентрация в крови каждого аполипопротеина находится под генетическим контролем, в то время как содержание липидов и липопротеидов в большей степени подвержено влиянию диетических и других факторов [6].
Ген, локализованный в 19-й хромосоме 19-q13.32 (рис. 6). Наиболее значимую ассоциацию с метаболизмом липидов имеют так называемые три эпсилон изоформы APOE (s2, s3, s4), существование которых обусловлено сочетанием двух полиморфных локусов (SNP) rs7412 C > T (Arg158Cys) и rs429358 T > C (Cys112Arg). Изоформа s3 определяется при сочетании 112Cys-158Arg, s2 - 112Cys-158Cys и s4 - 112Arg-158Arg, сочетания 112Arg-158Cys не встречается.
Изоформы АРОЕ белка имеют разную эффективность связывания с рецептором к ЛПНП. APOE s3 встречается у 70-80 % людей и считается благоприятным вариантом. APOE s2 вариант встречается в 7-8 % случаев у европеоидов, имеет значительно меньшую связывающую способность к рецептору LPLR, и как следствие, замедление клиренса триглицери-дов (ТГ) из плазмы. Гомозиготное носительство б2/б2 приводит к значительно более длительному сохранению постпрандиальной липидемии. С гомозиготным носительством s2 связывают с развитием гиперлипопротеинемии III типа.
Вариант APOE s4 обнаруживается у 14 % европеоидов, он ассоциирован с гиперхолесте-ринемией, более высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП), является генетическим фактором риска сосудистых заболеваний.
Рис. 6. Цитогенетическое строение 19 хромосомы
Аро Е синтезируется в печени, мозге, макрофагах. Обнаружена ассоциация генотипов АРОЕ не только с метаболизмом липидов, но и окислительным стрессом, воспалительными процессами, вовлеченность в различные аспекты старения и процессы канцерогенеза.
Выводы. Таким образом, анализ литературных источников свидетельствует о том, что диабетическая ретинопатия является многофакторным осложнением СД и распространенной патологией сетчатой оболочки глаза, в патогенезе которой существенную роль играют генетические факторы.
Большое число проведенных исследований, касающихся механизмов развития диабетической ретинопатии, сформировали представление о ее патогенезе, как о многокомпонентном, многофакторном и взаимосвязанном процессе.
По аналогии с многофакторным механизмом формирования ДР, генетическая предрасположенность также кодируется не одним геном, а комплексом различных генов-кандидатов, кодирующих ключевые факторы поражения сетчатой оболочки глаза.
Проведенные исследования позволяют предполагать, что наиболее вероятные гены-кандидаты развития патологии - это гены вазоактивных факторов эндотелия и эндотелиаль-ной дисфункции, факторов липидного обмена, воспаления и ангиогенеза, и гены, регулирующие инсулиновую секрецию.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Афанасьев С. А., Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю. и др. Ассоциация полиморфизмов I/D и Т-786С генов ACE и NOS3 с особенностями течения ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета 2-го типа // Кардиология (Kardiologiia). - 2016. - С. 5-10.
2 Викулова О.К., Железнякова А.В., Лебедева Н.О. и др. Генетические факторы в развитии хронической болезни почек при сахарном диабете // Генетика. - 2017. - Т. 53, № 4. - С. 411-425.
3 Воробьева И.В., Меркушенкова Д.А. Диабетическая ретинопатия у больных сахарным диабетом второго типа. Эпидемиология, современный взгляд на патогенез. Обзор. // Офтальмология. - 2012. - Т. 9, № 4. - С. 18-21.
4 Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Шахтшнейдер Е.В. И др. Полиморфизм гена APOE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью // Гастроэнтерология. - 2009. - № 8. - С. 56-60.
5 Могилевский С.Ю., Бушуева О.В., Зяблицев С.В. Связь полиморфизмов RS759853 и RS9640883 гена AKR1B1 с клинико-лабораторными показателями при диабетической ретинопатии // Офтальмология. - Восточная Европа. - Минск. - Т. 7, № 1. - 2017. - С. 8-17.
6 Муженя Д.В. Тугуз А.Р., Дорошенко А.С. и др. Роль LEU28/28PRO полиморфизмов гена АРОЕ в регуляции липидного обмена у высококвалифицированных спортсменов республики Адыгея // Вестник Адыгейского государственного университета. - 2013. - № 1 (116). - С. 73-80.
7 Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А. и др. Ассоциация генов ITGB3 и NOS3 с тяжестью течения ишемической болезни сердца при наличии и отсутствии сахарного диабета 2 -го типа // Сахарный диабет. -2016. - Т. 19. - № 4. - С. 303-308.
8 Субботовская А.И., Шилова А.Н., Кармадонова Н.А. и др. Частота встречаемости полиморфизмов генов системы гемостаза у больных с тромбоэмболией легочной артерии // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2013. -№3 (55). - С. 70-75.
9 Фаттахов Н.С., Василенко М.А., Скуратовская Д.А. и др. Патогенетическое значение однонуклеотидного полиморфизма C774T гена эндотелиальной NO-синтазы в развитии метаболического синдрома // Биомедицинская химия. - 2016. - Т. 62, вып. 4. - С. 447-452.
10 Хромова А.В., Феликсова О.М., Куба А.А. и др. Анализ влияния структурной перестройки промотора гена NOS3 на продукцию вазоактивных эндотелиальных факторов // Журнал медико-биологических исследований (с 2017 года). - 2015. - № 4. - С. 107-115.
11 Чак Т.А. Генетические аспекты сахарного диабета 2 типа // Лечебное дело. - 2014. - № 6 (40). - С. 58-65.
12 Abhary S. A systematic meta-analysis of genetic association studies for diabetic retinopathy / S. Abhary, A.W. Hewitt, K.P. Burdon, J.E. Craig // Diabetes. - 2009. - № 58 (9). - P. 2137-2147.
13 An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat [et al.] // Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86. - P. 1343-1346.
14 DCCT Research Group. Clustering of long term complications in families with diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 1829-1839.
15 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive insulin treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.
16 Vascular endothelial growth factor up-regulates its receptor like tyrosine kinase 1 (fl t-1) and a soluble variant of fl t.1 in human vascular endothelial cells / B. Barleon [et al.] // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 5421-5425.
Рукопись получена: 1 октября 2018 г. Принята к публикации: 4 октября 2018 г.
