CC BY
40
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.74-036.12-02:547.262]-055-07
РОЛЬ ГЕНДЕРНОГО ФАКТОРА В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ МИОПАТИИ
Зиновьева О.Е.1, Щеглова Н.С.1, Самхаева Н.Д.1, Емельянова А.Ю.1, Шенкман Б.С.2, Немировская Т.Л.2'3, Яхно Н.Н.1
'Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 2ГНЦ РФ «Институт медико-биологических проблем» РАН, Москва; 3ФФМ «МГУ им. М.В. Ломоносова»
Алкогольиндуцированное поражение скелетных мышц является одним из наиболее частых проявлений алкогольной болезни и встречается у 40-60% пациентов с хронической этаноловой интоксикацией. Обсуждается роль гендерного фактора в развитии и течении хронической алкогольной миопатии (ХрАМ). Представлены результаты комплексного обследования 42 пациентов (30 мужчин и 12 женщин) с хронической алкогольной интоксикацией. Стандартом диагностики ХрАМ является морфологическое, морфометрическое и иммуногистохимическое исследование биоптата скелетной мышцы, позволяющее количественно и качественно оценить наличие и выраженность атрофического процесса. Основными патогенетическими механизмами атрофии мышечных волокон как у мужчин, так и у женщин с хронической алкогольной интоксикацией являются нарушения системного белкового синтеза и процессов регенерации скелетной мышцы. Выраженность клинических проявлений миопатического синдрома у мужчин и женщин в целом соответствует степени мышечной атрофии. Установлено, однако, что у женщин ХрАМ развивается при меньшей длительности алкогольной интоксикации, а поражение скелетных мышц имеет более выраженный и распространенный характер.
Ключевые слова: алкогольная болезнь; гендерный фактор; хроническая алкогольная миопатия; диагностика; патогенез; атрофия мышечных волокон; синтез белка.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (3): 22-28. THE ROLE OF GENDER FACTOR IN CHRONIC ALCOHOL MYOPATHY
Zinovyeva O.E.1, Scheglova N.S.1, Samkhaeva N.D.1, Emelyanova A.Yu.1, Shenkman B.S.2, Nemirovskaya T.L.2,3, Yakhno N.N.1
'A.Ya. Kozhevnikov clinic of nervous diseases of I.M. Sechenov First Moscow state medical university; 2 The state scientific center of the Russian Federation "The Institute of Biomedical Problems of RAS", Moscow 3M.V. Lomonosov Moscow State Uninersity, the department of fundamental medicine
Alcohol induced skeletal muscles lesion is one of the most frequent symptom of alcohol disease. Alcohol myopathy occurs in 40-60% of patients with chronic ethanol intoxication. The role of gender factor in manifest and course of chronic alcohol myopathy (CAM) is discussed in the article. The results of comprehensive examination of 42 patients (30 males and 12 females) with chronic ethanol intoxication are presented. Morphologic, morphometric and immunohystochemical examination of skeletal muscle biopsy specimens is a standard of diagnosis of CAM that gives the opportunity to access quantitively and qualitatively atrophic process. The basic pathogenic mechanisms ofmuscle fibers atrophy both in men and women with chronic alcohol intoxication are the damage of systemic protein synthesis and skeletal muscles regeneration. The severity of myopathic syndrome correlates with muscle atrophy both in men and women. But in women CAM was found to manifest earlier. The duration of alcohol intoxication in women was less but muscle lesion was more severe and widespread.
Key words: alcohol disease; gender factor; chronic alcohol myopathy; diagnosis; pathogenesis; muscle fibers atrophy; protein synthesis.
The study is granted by Russian Scientific Fund № 14-15-00392
For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (3): 22-28.
Хроническая алкогольная миопатия (ХрАМ) является одним из наиболее частых проявлений алкогольной болезни. В зависимости от особенностей обследуемого контингента и используемых диагностических методов ХрАМ выявляется у 40-60% больных с хронической алкогольной интоксикацией [1, 2]. Несмотря на столь высокую распространенность данной патологии в популяции, ее патогенез и течение остаются недостаточно изученными. Общепринятой является точка зрения, что мужчины употребляют алкоголь чаще и в больших дозах, чем женщины [3, 4]. Большинство исследований, посвященных различным аспектам алкогольной болезни, были проведены на мужском контингенте обследованных, так как предполагалось, что либо
не существует гендерных различий при развитии алкогольной болезни, либо данное заболевание не столь актуально для женщин [4, 5]. В результате проблема осложнений хронической алкогольной интоксикации у женщин остается менее изученной. В то же время экспериментальные исследования показали наличие гендерных особенностей развития атрофических изменений в скелетной мышце, что может быть причиной различий клинических и морфологических проявлений миопатического синдрома при хронической алкогольной интоксикации у мужчин и женщин [2, 6].
Цель исследования — изучить клинические, биохимические, нейрофизиологические, морфометри-ческие и иммуногистохимические характеристики
хронической алкогольной миопатии, а также роль тендерного фактора в ее развитии и течении. Критерии включения пациентов в исследование:
Подписанное добровольное информированное согласие, возраст от 20 до 60 лет,
длительность регулярного приема алкоголя не менее 3 лет,
количество употребления алкоголя в дозе не менее 4 единиц этанола в сутки и не менее 14 единиц этанола в неделю. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании; инфекционные заболевания (в том числе вирусные гепатиты, сифилис, ВИЧ-инфекция); наследственные миопатии;
соматические заболевания, которые могут приводить к развитию миопатии (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, онкологические заболевания, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани и другие заболевания, наследственные миопатии); беременность.
Пациенты и методы
В соответствии с разработанными критериями в исследование были включены 42 пациента (30 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 29 до 59 лет (средний возраст 45,9±1,5 года).
Сбор анамнеза с учетом длительности злоупотребления и количества потребляемого алкоголя проводился со слов пациентов и при участии их родственников. Доза ежедневно и еженедельно потребляемого этанола оценивалась в единицах алкоголя по формуле:
количество единиц алкоголя = количество (литры) х крепость (%) х 0,789. 1 единица алкоголя = 10 мл чистого (96%) этанола. При обследовании пациентов использовались клинические, лабораторные, нейрофизиологические и морфологические методы.
Клинический неврологический осмотр включал исследование чувствительной, двигательной и коорди-
Сведения об авторах:
Зиновьева Ольга Евгеньевна - д-р мед.наук, проф. каф. нервных болезней и нейрохирургии л/ф Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;
Щеглова Надежда Сергеевна - врач отделения функциональной диагностики клиники нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;
Самхаева Нюдля Дорджиевна - врач-невролог клиники нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Емельянова Анна Юрьевна - врач-невролог клиники нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Шенкман Борис Стивович - д-р биол.наук, проф., зав.лабо-раторией миологии Института медико-биологических проблем РАН;
Немировская Татьяна Леонидовна - вед. научн. сотр. ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова;
Яхно Николай Николаевич - академик РАН, проф., заведующий научно-исследовательским отделом неврологии НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
наторной сферы. У всех пациентов оценивали сухожильные рефлексы, мышечный тонус, силу мышц в проксимальных и дистальных отделах конечностей по 6-балльной шкале при изометрическом напряжении мышцы. Для выявления субклинического снижения мышечной силы в конечностях проводились функциональные пробы, включавшие ходьбу на носках и пятках, приседания. При исследовании поверхностной и глубокой чувствительности оценивали степень выраженности и тип чувствительных нарушений. Координаторную сферу оценивали с использованием динамических и статических коорди-наторных проб.
Лабораторные исследования включали: общий клинический анализ крови, общий клинический анализ мочи, биохимический анализ крови с оценкой уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), у-глутамилтрансферазы (ГГТ), креатинфосфокина-зы (КФК), глюкозы. Также исследовали содержание в плазме крови инсулиноподобного фактора роста I (IGFI) методом иммуноферментного анализа.
Электромиографическое исследование (ЭМГ) проводилось на 4-канальном миографе фирмы «МБН» (Россия) и включало стимуляционную и игольчатую электромиографию. Методом стимуляционной ЭМГ исследовались двигательные и чувствительные волокна нервов конечностей, оценивалась скорость распространения возбуждения в дистальных и проксимальных сегментах аксонов, а также амплитуды моторных и сенсорных ответов. С помощью игольчатой ЭМГ исследовали латеральную головку четырехглавой мышцы бедра и переднюю большебер-цовую мышцу. Оценивали наличие и выраженность денервационной спонтанной активности мышечных волокон в виде потенциалов фибрилляций (ПФ) и положительных острых волн (ПОВ). Анализировали такие параметры потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), как средняя длительность, средняя и максимальная амплитуды, количество полифазных ПДЕ. Оценку параметров ПДЕ производили в сравнении с возрастной нормой для исследованной мышцы [7].
Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов скелетных мышц проводили в лаборатории миологии ГНЦ РФ «Институт медико-биологических проблем» РАН. Патоморфо-логический анализ с исследованием признаков деструкции (некроза) мышечных волокон, разрастания соединительной (фиброза) и жировой ткани, лейкоцитарной инфильтрации (признаки воспаления) производили посредством окраски гематоксилином и эозином. Методом иммуногистохимического анализа мышечных срезов осуществляли подсчет числа волокон, экспрессирующих разные изоформы тяжелых цепей миозина (быстрые или медленные изо-формы волокон) и измерение средней площади поперечного сечения (ППС) мышечных волокон. Оценка выраженности атрофического процесса в скелетной мышце проводилась на основании сравнения ППС мышечных волокон пациентов с аналогичными показателями контрольной группы.
Оценивалось также количество мышечных ядер -
структур, в которых на матрице ДНК синтезируется мРНК, содержащая информацию о синтезируемых белковых молекулах. С этой целью подсчитывали количество мышечных волокон и число миоядер в них, а затем рассчитывали миоядерное число - количество ядер на один поперечный срез мышечного волокна. Для идентификации миоядер волокна контурировали антителами к субсарколеммальному белку дистрофину. Для выявления сателлитных клеток (клетки-предшественники миоядер) проводили окрашивание на М-кадгерин.
Контрольную группу составили 14 здоровых добровольцев мужчин и 5 женщин в возрасте от 28 до 59 лет, средний возраст 46,1±2,1 года. Все испытуемые контрольной группы отрицали факт злоупотребления спиртными напитками, не имели на момент обследования острых и/или хронических заболеваний, признаков поражения скелетных мышц. Добровольцам проводили те же исследования, что и пациентам основной группы.
Статистическая обработка. Для анализа данных использовали однофакторный дисперсионный анализ. С помощью данного метода на основе параметрического критерия Фишера проверяли нулевые гипотезы:
- средние значения для групп откликов, измеренных при различных значениях фактора, не имеют существенных различий между собой;
- дисперсия средних значений для групп откликов, измеренных при различных значениях фактора, не отлична от нуля.
Для получения данных описательной статистики использовался научный профессиональный статистический пакет Statistica 6.0 фирмы «StatSoft». Все статистические сравнения проводились на уровне значимости 95% (р<0,05).
Результаты
Длительность злоупотребления алкоголем варьировала от 4 до 38 лет, средняя длительность составила 16,6 ± 1,5 года. Средняя ежедневная доза в группе в целом составила 17,5 ± 1,0 единицы алкоголя. Средняя еженедельная доза122,4 ± 6,8 единицы алкоголя.
С целью выявления полового диморфизма поражения скелетных мышц при хронической алкогольной интоксикации все пациенты были разделены на 2 группы по гендерному признаку. В 1-ю группу вошло 30 мужчин в возрасте от 29 до 59 лет (средний возраст 47,7 ± 2,0 года). Длительность алкогольного анамнеза варьировала от 5 до 38 лет (средняя длительность 17,7 ± 1,8 года). Средняя ежедневная доза алкоголя составила 18,0 ± 1,2 единиц; средняя еженедельная доза - 124,1 ± 7,2 единицы алкоголя. Вторую группу составили 12 женщин в возрасте от 31 года до 59 лет (средний возраст 47,0 ± 2,9 года). Длительность алкогольного анамнеза варьировала от 4 до 12 лет (средняя длительность 7,4 ± 2,9 года). Длительность злоупотребления алкоголем была достоверно меньше у обследованных женщин (р<0,05). Средняя ежедневная и еженедельная дозы алкоголя
составили 16,8 ± 2,1 и 118 ± 10,7 единицы алкоголя соответственно. Достоверных различий по количеству потребляемого алкоголя у мужчин и женщин не было.
При клиническом неврологическом обследовании у 22 (52,4%) больных выявлялась мышечная слабость в виде нижнего вялого проксимального парапареза, сопровождавшаяся гипотрофией и гипотонией мышц бедер. У 6 больных парез достигал 2-3 баллов, у 11 больных - 4 баллов. У 5 пациентов проксимальная слабость определялась только при функциональных нагрузках - при попытке встать из положения сидя, ходьбе вверх по лестнице. Полиневропатический тип расстройства чувствительности в виде «носков» или «гольф» имелся у 33 (78,6%) больных. У 10 (23,8%) из них определялись также нарушения чувствительности в руках по типу «перчаток». Симптомы мозжечковой атаксии в виде интенции при проведении динамических координа-торных проб, неустойчивости в пробе Ромберга и при ходьбе отмечались у 16 (38,1%) пациентов. У 13 (31%) больных имело место сочетание клинических проявлений мозжечковой и сенситивной атаксии.
Анализ результатов клинического обследования с учетом гендерного фактора показал, что жалобы на слабость в проксимальных отделах ног с одинаковой частотой отмечались в обеих группах - в 50% случаев у мужчин и женщин. Клинические проявления ХрАМ в виде нижнего проксимального парапареза встречались у мужчин и женщин с почти одинаковой частотой - 58 и 50% соответственно. Однако у женщин достоверно чаще наблюдался более распространенный двигательный дефект в виде проксимального тетра-пареза - 25%, у мужчин - 8,3% (р<0,05). В случаях периферического тетрапареза сила в руках снижалась до 3-4 баллов. Нижний проксимальный парапарез у женщин был более глубоким, его степень чаще достигала 2-3 баллов, что в ряде случаев затрудняло самостоятельное передвижение пациенток. Однако достоверных различий по степени пареза у мужчин и женщин выявлено не было. Полиневропатический тип нарушений чувствительности выявлен у 23 (76,7%) мужчин и у 10 (83,3%) женщин. Признаки мозжечковой атаксии отмечались у 11 (36,7%) мужчин и у 3 (25%) женщин. Клинические проявления смешанной (мозжечковой и сенситивной) атаксии выявлялись соответственно у 9 (30%) и 3 (25%) пациентов. Таким образом, достоверных различий по частоте клинических проявлений алкогольной полиневропатии и атак-тического синдрома у пациентов мужского и женского пола выявлено не было.
При оценке показателей биохимического анализа крови у всех обследованных пациентов отмечалось умеренное повышение уровня печеночных транс-аминаз и кратное увеличение уровня ГГТ по сравнению с нормой, что свидетельствует о длительном токсическом воздействии этанола и его метаболитов на функцию печени. Уровень КФК находился в пределах нормы у всех больных как мужского, так и женского пола (табл.1).
При ЭМГ-исследовании у наблюдавшихся паци-
Таблица 1
Результаты биохимического исследования крови
Данные Пациенты Пациенты Контроль
лабораторных мужчины женщины (n=15)
исследований (n = 30) (n = 12)
АСТ, ед/л 46,1 ± 7,6* 55,9 ± 16,3° 19,0±2,3
АЛТ, ед/л 41,7 ± 7,0 44,3 ± 11,1 19,8±5,9
ГГТ, ед/л 178,9 ± 30** 184,2 ± 40,6°° 19,0±3,2
КФК, ед/л 96,4 ± 5,7 79,0 ± 9,8 64,0 ± 7,6
* p < 0,05 (контроль - мужчины) ° p < 0,05 (контроль - женщины)
* p < 0,01 (контроль - мужчины) ° p < 0,01 (контроль - женщины)
ентов отмечалось достоверное уменьшение средней длительности и увеличение амплитуды ПДЕ по сравнению с нормой. Различий исследуемых показателей по гендерному признаку не получено (табл. 2).
Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов скелетной мышцы показало, что во всех пробах отсутствовали зоны некроза и воспалительной инфильтрации, а также феномен груп-
пировки мышечных волокон. Признаки атрофии мышечных волокон выявлялись у 36 (85,7%) пациентов (24 мужчины и 12 женщин), отсутствовали у 6 (14,3%) пациентов мужского пола.
Результаты морфометрического и иммуногистохи-мического исследования с учетом гендерного фактора представлены в табл. 3.
Таким образом, у обследованных пациентов мужского пола выявлена достоверная в сравнении с контролем атрофия мышечных волокон II типа, в то время как у женщин отмечалась достоверная в сравнении с контролем атрофия мышечных волокон обоих типов, хотя атрофия волокон II типа была более выраженной. У всех пациентов отмечалось увеличение вариабельности ППС мышечных волокон. У пациентов как мужского, так и женского пола в исследованной мышце преобладали волокна II типа.
При анализе данных о количестве сателлитных клеток и миоядер, приходящихся на один поперечный срез мышечного волокна, установлено, что у пациентов мужского и женского пола с хронической алкогольной интоксикацией эти показатели были достоверно меньше, чем в контрольных группах. Достоверных гендерных различий по числу миоядер и
Таблица 2.
Результаты игольчатой электромиографии обследованных пациентов мужского и женского пола
Показатель ЭМГ Исследованные мышцы Пациенты мужчины (П = 30) Пациенты женщины (п = 12)
Средняя длитель- m. q. femoris v. lateralis (норма ± 12%) 8,4 ± 0,3* (-27,7%) 8,5±0,5° (-25,9%)
ность ПДЕ, мс m. tibialis anterior (норма ± 12%) 8,6 ± 0,2* (-23,1%) 8,6 ± 0,5° (-23,7%)
Средняя ампли- m. q. femoris v. lateralis (норма: 500-700 мкВ) 1570,9 ± 104,4** 1409,2 ± 108,9°
туда ПДЕ, мкВ m. tibialis anterior (норма: 700-900 мкВ) 1357,1 ± 84,3** 1131,5 ± 61,4°°
Максимальная m. q. femoris v. lateralis (норма до 500 мкВ) 3546,2 ± 331,7** 2963,6 ± 533,3°
амплитуда ПДЕ, мкВ m.tibialis anterior (норма до 500 мкВ) 2836,8 ± 223,5** 2143 ± 299,5°°
Спонтанная m. q. femoris v. lateralis 1 больной, единичные ПФЦ 1 больная, единичные ПФЦ
активность m.tibialis anterior 2 больных, единичные ПФ 1 больная, единичные ПФЦ
и ПФЦ
**p < 0,01 (норма - мужчины) ^ < 0,01 (норма - женщины)
* p < 0,05 (норма - мужчины) °p < 0,05 (норма - женщины)
Таблица 3 .
Результаты морфометрического и иммуногистохимического исследования пациентов мужского и женского пола с хронической алкогольной интоксикацией
Параметр
Пациенты мужчины (n = 30) Контроль (n = 14) Пациенты женщины (n = 12) Контроль (n = 5)
ППС волокон I типа, мкм2
ППС волокон II типа, мкм2
Коэффициент вариации мышечных волокон I типа, %
Коэффициент вариации мышечных волокон II типа, %
Процент волокон I типа
Процент волокон II типа
4319,0 ± 256,6 3524,0 ± 207,9° 29,6 ± 0,9°
25,6 ± 1,0°
31.5 ± 1,7°
56.6 ± 2,4°
4882,2 ± 152,5 4878,0 ± 161,5 11,6 ± 0,3
12,4 ± 0,3
42,1 ± 3,9 51,0 ± 3,4
°p < 0,05 (контроль - мужчины)
3692.5 ± 127,3*
2198.6 ± 110,7*
21.3 ± 1,2*
23,1 ± 1,1*
37.4 ± 1,8* 59,3 ± 1,6**
4975,5 ± 211,7 4615,9 ± 166,9 4,2 ± 0,3
4,6 ± 0,4
49,1 ± 2,7 48,6 ± 2,6
*p < 0,01 (контроль - женщины)
**p < 0,05 (контроль - женщины)
Таблица 4 .
Количество миоядер и сателлитных клеток у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией с учетом гендерного фактора
Показатели Пациенты мужчины Контроль Пациенты женщины Контроль
(п = 30) (п = 5) (п = 12) (п = 5)
Количество миоядер 1,52 ± 0,12° 2,86 ± 0,05 1,39 ± 0,13* 2,82 ± 0,04
° р < 0,01 (контроль - мужчины) * р < 0,01 (контроль - женщины)
р > 0,05 (мужчины - женщины) Количество сателлитных клеток 0,19 ± 0,01°° 0,27 ± 0,02 1,18 ± 0,02** 0,26 ± 0,01
°° р < 0,05 (контроль - мужчины) ** р < 0,05 (контроль - женщины)
р > 0,05 (мужчины - женщины)
количеству сателлитных клеток получено не было (табл. 4).
Оценка концентрации IGFI в плазме крови показала достоверные различия обеих групп пациентов при сравнении с контрольной группой. Достоверных различий показателя IGFI у мужчин и женщин выявлено не было (табл. 5).
Обсуждение
ХрАМ является одним из частых и при этом наименее изученных проявлений алкогольной болезни. В литературе обсуждается роль гендерного фактора в развитии алкогольиндуцированного поражения скелетных мышц на фоне хронической алкогольной интоксикации [6, 8].
Анализ характера потребления алкогольных напитков показал, что все пациенты, включенные в исследование, употребляли высокие дозы алкоголя. Ежедневная и еженедельная дозы алкоголя как у мужчин, так и у женщин более чем в 8 раз превышала допустимую норму, разрешенную ВОЗ [9]. Таким образом, в соответствии с рекомендациями ВОЗ все обследованные относятся к группе высокого риска развития различных проявлений алкогольной болезни. По количеству потребляемого алкоголя тендерных различий выявлено не было. Важно отметить, что наблюдавшиеся больные употребляли алкоголь в течение длительного времени. В то же время продолжительность алкогольной интоксикации у женщин была достоверно меньше, чем у мужчин.
Характерными клиническими проявлениями ХрАМ у обследованных пациентов обоего пола являлись проксимальная мышечная слабость, приводившая к изменению походки, и похудание мышц
Таблица 5 .
Показатели IGFI в плазме крови пациентов с учетом гендерного фактора
Показатель Пациенты Пациенты Контроль
мужчины женщины (п = 5)
(п= 30) (п = 12)
ЮИ, нг/мл 121,9 ± 8,2* 114,2 ± 14,2* 216 ± 63,6
* - р < 0,05 (контроль - мужчины)
* - р < 0,05 (контроль - женщины)
р > 0,05 (мужчины - женщины)
тазового, а в ряде случаев и плечевого пояса. Оценка клинических проявлений с учетом гендерного фактора показала, что частота встречаемости основных симптомов ХрАМ практически не различается у мужчин и женщин. Однако у последних отмечалась большая выраженность неврологического дефицита в виде более глубокой степени пареза и более частого вовлечения в патологический процесс мышц плечевого пояса.
С целью диагностики миопатического синдрома традиционно используются биохимические (оценка уровня КФК) и нейрофизиологические (игольчатая ЭМГ) методы исследования. У обследованных больных как мужского, так и женского пола уровень КФК соответствовал нормальным значениям, что указывало на отсутствие деструкции (некроза) мышечных волокон. Таким образом, показатель КФК не информативен в диагностике ХрАМ.
При игольчатой ЭМГ мышц нижних конечностей во всех случаях отсутствовал классический миопа-тический паттерн, для которого характерно уменьшение амплитуды и длительности ПДЕ, увеличение числа полифазных ПДЕ. Выявленные изменения параметров ПДЕ в виде уменьшения средней длительности, увеличения амплитуды ПДЕ могут быть проявлением как неврального (аксонального), так и мышечного уровня поражения периферического нейромоторного аппарата. Однако для аксонально-го поражения характерно наличие в исследуемых мышцах денервационной спонтанной активности (ПФ, ПОВ), которая отсутствовала у обследованных пациентов - как мужчин, так и женщин. Увеличение амплитуды при уменьшении длительности ПДЕ может быть следствием значительной вариабельности размеров мышечных волокон при первично-мышечном характере поражения. В целом анализ результатов нейрофизиологического исследования показал, что игольчатая ЭМГ не является информативным методом диагностики ХрАМ, так как не позволяет объективизировать уровень поражения периферического нейромоторного аппарата у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией. Сравнительная оценка результатов ЭМГ в группах мужчин и женщин не выявила достоверных различий ни по одному из анализируемых показателей.
В качестве стандарта диагностики ХрАМ следует рассматривать проведение открытой биопсии ске-
летной мышцы с последующим морфологическим, морфометрическим и иммуногистохимическим исследованием [2, 8]. У обследованных пациентов с хронической алкогольной интоксикацией анализ биоптатов показал отсутствие во всех пробах феномена группировки мышечных волокон, указывающего на вторичный денервационный характер повреждения скелетной мышц, что является косвенным подтверждением первично-мышечного поражения. Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что морфологической основой ХрАМ как у мужчин, так и у женщин является атрофия мышечных волокон с преимущественным поражением волокон II типа, что согласуется с данными ряда авторов [10-12].
В то же время гипотрофия обоих типов мышечных волокон выявлена у всех женщин, что превышает аналогичные показатели в ранее проведенных исследованиях [1, 12]. Вероятно, выраженность атро-фического процесса в скелетной мышце обусловлена высокими дозами потребляемого алкоголя. Установлено, что атрофический процесс в мышцах у женщин развивается при меньшей длительности алкогольной интоксикации. Проведенное морфоме-трическое исследование также подтвердило более выраженный характер атрофического процесса в скелетной мышце женщин, на что указывало наличие атрофии мышечных волокон как I, так и II типа у всех обследованных пациенток. В литературе обсуждаются возможные причины большей чувствительности женского организма к действию алкоголя. Одним из важных физиологических различий между мужчинами и женщинами в отношении метаболизма алкоголя являются скорость всасывания и как следствие уровень алкоголя в крови. Употребление одинаковой дозы алкоголя приводит к более высокой его концентрации в крови у женщин с учетом массы тела. Так же как у мужчин, у женщин в желудке всасывается до 25% от общего количества алкоголя, однако более низкий уровень алкогольде-гидрогеназы в слизистой оболочке желудка у женщин приводит к более высокой концентрации алкоголя в крови. Известно, что мужчины имеют более высокое по сравнению с женщинами содержание воды в организме, в результате чего у женщин поглощенный алкоголь растворяется в меньшем количестве воды, что способствует увеличению его концентрации в крови [4]. Получены данные о повышении уровня ацетальдегида (метаболита этанола) в фазу менструального цикла, сопровождающуюся повышением уровня эстрогена, что также приводит к увеличению содержания алкоголя в крови и как следствие к развитию алкогольной интоксикации у женщин [5]. Рассматриваемые физиологические особенности могут быть причиной большей восприимчивости женщин к токсическому воздействию алкоголя, а также развития заболеваний, обусловленных употреблением алкоголя, таких как алкогольная болезнь печени, кардиомиопатия, поражение центральной и периферической нервной системы, а также скелетных мышц [3].
В качестве причин развития атрофии мышечных волокон, составляющей морфологическую основу ХрАМ, рассматриваются многоуровневые нарушения ростовых и синтетических процессов в мышцах [8, 13, 14]. Определяющим механизмом их развития, вероятно, является снижение синтеза белка в мышечных волокнах [6, 10,14].
Нами предпринята попытка изучения системных и клеточных механизмов развития атрофического процесса в скелетных мышцах при ХрАМ. Выявлено нарушение регуляции синтеза белка в мышце. В группе пациентов с хронической алкогольной интоксикацией как мужского, так и женского пола определялось статистически достоверное снижение содержания IGFI в плазме крови по сравнению с контролем. Отмечалось также уменьшение числа ядер в мышечных волокнах по сравнению с аналогичными показателями в контрольных группах. Следовательно, развитие атрофического процесса в скелетных мышцах у обследованных больных обоего пола происходит на фоне снижения как ядерных структур (ДНК-матриц), так и внеклеточного регулятора белкового синтеза - IGFI. Данные, свидетельствующие о снижении уровня IGF1 у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией, согласуются с результатами, полученными в экспериментальных исследованиях на животных [15, 16]. Не исключено, что потеря мышечных ядер обусловлена развитием процессов апоптоза, признаки которого были ранее обнаружены у пациентов с ХрАМ [17]. Уменьшение количества миоядер свидетельствует об отсутствии компенсации апоптотических процессов. Так как увеличение числа миоядер возможно только на фоне пролиферации клеток-миосателлитов и их последующего слияния с материнским волокном, то следовало ожидать влияния хронической алкогольной интоксикации на эти процессы. Действительно нами выявлено уменьшение количества сателлитных клеток у обследованных больных по сравнению с контролем. Указанные нарушения белкового синтеза и процессов регенерации выявлялись у пациентов обоего пола, что, вероятно, указывает на сходные патогенетические механизмы развития ХрАМ у мужчин и женщин.
Выводы
1. Клинические проявления ХрАМ у женщин развиваются при меньшей длительности алкогольной интоксикации, имеют более выраженный и распространенный характер.
2. ХрАМ как у мужчин, так и у женщин имеет прогрессирующее течение. Ее морфологическую основу у пациентов мужского пола составляет гипотрофия мышечных волокон II типа, а у пациентов женского пола - мышечных волокон I и II типов.
3. У пациентов женского пола при меньшей длительности алкогольной интоксикации отмечается морфологически более выраженный атрофиче-ский процесс в скелетных мышцах.
4. Выявленное снижение IGFI в плазме крови ука-
зывает на нарушение системных механизмов регуляции белкового синтеза при длительной алкогольной интоксикации.
5. Наличие морфологических признаков атрофи-ческого процесса у пациентов с ХрАМ мужского и женского пола сопровождается уменьшением общего количества миоядер в мышечных волокнах и количества клеток-миосателлитов, что свидетельствует о снижении регенераторного потенциала скелетной мышцы.
Работа поддержана грантом Российского научного фонда № 14-15-00392.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE S
1. Preedy V.R., Adachi J., Ueno Y. et al. Alcoholic skeletal muscle myopathy: definitions, features, contribution of neuropathy, impact and diagnosis. Eur. J. Neurol. 2001; 8: 677-87.
2. Preedy V.R., Ohlendieck K., Adachi J. et al. The importance of alcohol-induced muscle disease. J. Muscle. Res. Cell. Moti. 2003; 24: 55-63.
3. Poole N., Dell C.A. Girls, Women and Substance use. Ottawa: Canadian Centre on Substance Abuse. 2005; 1-15.
4. Mumenthaler M.S., Taylor J.L., O'Hara R., Yesavage J.A. Gender differences in moderate drinking effects. Alcohol Res. Hlth. 1999; 23: 55-64.
5. Sellers B. Unique effects of Alcoholism in Women. Primary Psychiatry. 2005; 12: 47-51.
6. Lang C.H., Frost R.A., Vary T.C. Skeletal muscle protein synthesis and degradation exhibit sexual dimorphism after chronic alcohol consumption but not acute intoxication. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007; 292: 1497-506.
7. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г.
Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог: Издательство ТГР. 1997. 369 с.
8. Казанцева Ю.В. Патогенетические механизмы хронической алкогольной миопатии. Дис. ... канд. мед. наук. М. 2011.
9. WHO International guide for monitoring of alcohol consumption and related harm//http:/who int/publication/en.International Center for Alcohol Policies (ICAP). The ICAP Blue Book, Module 20: Standard Drinks.
10. Wassif W.S., Preedy V.R., Summers B. et al. The relationship between muscle fiber atrophy factor, plasma carnosinase activities and muscle RNA and protein composition in chronic alcoholic myopathy. Alcohol. 1993; 28: 325-331.
11. Vargas R., Lang C.H. Alcohol accelerates loss of muscle and impairs recovery of muscle mass resulting from disuse atrophy. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 128-37.
12. Estruch R., Sacanella E., Fernandez-Sola J. et al. Natural history of alcoholic myopathy: 5-year study. Alcoholism: Clin. Exp. Res. 1998; 22: 2023-28.
13. Казанцева Ю.В., Зиновьева О.Е., Маслова Г.А и др. Механизмы развития атрофии скелетных мышц при хронической алкогольной интоксикации. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010; 4: 15-9.
14. Lang C.H., Frost R.A. Role of growth hormone, insulin-like growth factor-I, and insulin-like growth factor binding proteins in the catabolic response to injury and infection. Anabolic and cata-bolic signals. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2002; 271-9
15. Kumar V., Frost R.A., Lang C.H. Alcohol impairs insulin and IGF-I stimulation of S6K1 but not 4E-BP1 in skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002; 283: 917-28.
16. Nguyen V.A., Le T., Tong M. et al. Impaired insulin/igf signaling in experimental alcohol-related myopathy. Nutrients. 2012; 4: 1058-75.
17. Fernandez-Sola J., Nicolas J.M., Fatjo F., Garcia G. еt al. Evidence of apoptosis in chronic alcoholic skeletal myopathy. Hum. Pathol. 2003; 34: 1247-52.
