CC BY
0УДК: 618.19-006:616.151.5:575 DOI: 10.29039/2224-6444-2023-13-3-73-80
РОЛЬ ГЕНА BRCA1, АССОЦИИРОВАННОГО С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МОДУЛЯЦИИ ОКСИДАТИВНОГО ГОМЕОСТАЗА
Шатохина А. С.12, Быков И. М.1, Попов К. А.1, Курзанов А. Н.1, Цыган Н. А.2, Бабкин Р. А.3
'ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (ФГБОУ ВО КубГМУ), 350063, ул. Митрофана Седина 4, Краснодар, Россия
2ГБУЗ КОД №1 МЗ Краснодарского края, 350040, ул Димитрова, 146/Бургасская 11, Краснодар, Россия 3ГБУЗ «ГП №7 г. Краснодара» МЗ Краснодарского края, 350063, ул. им. Пушкина, 51, Краснодар, Россия Для корреспонденции: Курзанов Анатолий Николаевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры фундаментальной и клинической биохимии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, e-mail: kurzanov@mail.ru
For correspondence: Anatoliy N. Kurzanov, MD, Professor of the department of fundamental and clinical biochemistry Kuban state medical university, e-mail: kurzanov@mail.ru
Information about authors:
Shatokhina A. S., https://orcid.org/0000-0001-7719-370X Bykov I. M., http://orcid.org/0000-0002-1787-0040 Popov K. A., http://orcid.org/0000-0002-3649-1361 Kurzanov A. N., http://orcid.org/0000-0002-0566-256X Tsygan N. A., http://orcid.org/0000-0002-9783-6423 Babkin R. A., http://orcid.org/0009-0008-7522-1920
РЕЗЮМЕ
В обзоре представлены существующие в современной литературе сведения о модуляции оксидативного гомеостаза у больных раком молочной железы, ассоциированного с геном BRCA1. Ген BRCA1 важен для поддержания адекватного для организма состояния оксидативного гомеостаза. Любой дефект в гене BRCA1 может увеличивать продукцию АФК и нарушать клеточный окислительно-восстановительный статус. Потеря функции BRCA1 приводит к дефектам репарации ДНК и увеличению количества АФК, что представляет угрозу стабильности генома. Белок BRCA1 участвует в поддержании целостности генома посредством процессов репарации ДНК, а также в ответе на окислительный стресс. Роль белка BRCA1 в защите клеток от оксидативного стресса обеспечивается посредством множественной активации экспрессии генов, ответственных за цитопротекторный антиоксидантный ответ. Приведены данные, что гиперэкспрессия гена/ белка BRCA1 приводит к повышению устойчивости клеток к действию агентов-окислителей, а его дефицит, наоборот, усиливает чувствительность к воздействию оксидативных факторов. Представлена информация о роли BRCA1 в молекулярных механизмах, участвующих в Nrf2-зависимой передаче сигналов, индуцирующих экспрессию большого набора генов, модулирующих восстановление окислительно-восстановительный баланса. По нашему мнению, приведенная в данном обзоре информация позволяет лучше понимать роль гена BRCA1 и кодируемого им белка BRCA1 в реакции на окислительный стресс и в модуляции окислительно-восстановительного гомеостаза, а также биохимические и патофизиологические аспекты участия BRCA1 в этих процессах. Роль BRCA1 как сенсора и регулятора АФК имеет потенциально важные последствия для профилактики и/или лечения BRCA1-ассоциированных онкозаболеваний.
Ключевые слова: оксидативный гомеостаз, окислительный стресс, рак молочной железы,
ген BRCA1.
ROLE OF BREAST CANCER ASSOCIATED GENE BRCA1 IN MODULATION OF OXIDATIVE HOMEOSTASIS
Shatokhina A. S.12, Bykov I. M.1, Popov K. A.1, Kurzanov A. N.1, Tsygan N. A.2, Babkin R. A.3
'Kuban state medical university, Krasnodar, Russia
2City Hospital №1 of the Health Ministry of the Krasnodar Region, Krasnodar, Russia 3City Hospital №7 of the Health Ministry of the Krasnodar Region, Krasnodar, Russia
SUMMARY
The summary presents a current literature review on modulation of oxidative homeostasis in patients with breast cancer associated with gene BRCA1. Gene BRCA1 is important for maintaining an adequate condition of oxidative homeostasis. Any defects in gene BRCA1 can increase the ROS production and distort the cell oxidative reparatory status. Lost BRCA1 function leads to defects in DNA reparation and higher ROS level, which puts at risk the genome stability. Protein BRCA1 participates in maintenance of genome integrity by means of DNA reparation processes, as well as in responding to oxidative stress. The role of protein BRCA1 in cell protection against oxidative homeostasis stress is fulfilled by multiple activation of gene expression, responsible for cytoprotective antioxidant response. The summary includes information about the hyperexpression of gene/protein BRCA1 causing higher cell resistance against oxidizing agents, and about its deficit that, on the contrary, induces sensibility to oxidative homeostasis factors. The overview also notes the BRCA1's role in molecular mechanisms that participate in Nrf2-dependent signals transmission, which induce expression of a large number of genes, modulating the recovery of oxidative reparatory
balance. In our opinion, facts provided in this overview, let better understand the role of gene BRCA1 and the coded protein BRCA1, in the reaction to oxidative stress and in modulation of oxidative reparatory homeostasis, as well as biochemical and pathophysiological aspects of BRCAI's participation in these processes. The role of BRCA1 as a sensor and regulator of ROS, has potentially important consequences for prevention and/or treatment of BRCA1-associated cancer diseases.
Key words: oxidative homeostasis, oxidative stress, breast cancer, gene BRCA1.
Ген BRCA1, кодирующий белок предрасположенности к раку молочной железы 1 типа (BRCA1).
Ген BRCA1, состоящий из 24 экзонов, кодирует большой белок BRCA1 (breast cancer type 1 susceptibility protein) из 1863 аминокислот. Этот белок состоит из нескольких доменов, которые необходимы для его многочисленных функций и взаимодействует с многочисленными белками, участвующими во многих важных биологических процессах. Центральная часть белка BRCA1 кодируется экзонами 11-13 гена BRCA1, и мутации в этих областях часто обнаруживаются у больных раком молочной железы (РМЖ). Эти части состоят из двух сигналов ядерной локализации и одного спирального домена, который важен для взаимодействия с BRCA2 через партнера и лока-лизатора BRCA2 (PALB2) [1]. В гене BRCA1 было идентифицировано более 1600 мутаций, включая делеции, вставки и множество однонуклеотид-ных полиморфизмов в кодирующих и некодирую-щих последовательностях [2]. Около 70-80% мутаций в генах BRCA1/2 приводят к дисфункции белка или выключению его синтеза. Эти мутации были подтверждены как клинически значимые и связаны с повышенным риском развития наследственных злокачественных новообразований [3].
Белок BRCA1 играет роль в различных клеточных событиях, включая контроль клеточного цикла, поддержание целостности генома, и регуляцию транскрипции. Все эти функции BRCA1 могут вместе участвовать в подавлении онкоге-неза. BRCA1 представляет собой белок-супрес-сор опухоли, в первую очередь ответственный за восстановление повреждений ДНК в клетках молочной железы и других тканях, что и определило его существующее название - белок предрасположенности к раку молочной железы 1 типа (BRCA1). Однако точные механизмы функционирования белка BRCA1, как супрессора опухоли, до сих пор полностью не изучены [4].
Различные мутации гена BRCA1 сопровождаются плейотропными эффектами, включая задержку роста, апоптоз, дефектную репарацию повреждений ДНК, амплификацию центросом, потерю контрольной точки G2/M клеточного цикла, генетическую нестабильность и преждевременное старение. Дефицит BRCA1 приводит к дефектам в контрольных точках клеточного цикла. В сочетании с аномальной дупликацией цен-
тросом и дефектным восстановлением повреждений ДНК это может вызывать генетическую нестабильность в клетках с дефицитом ВЯСЛ1. Генетическая нестабильность, в свою очередь, запускает серию физиологических реакций, наиболее быстро реакцию на повреждение ДНК и апоптоза из-за активации проапоптотических сигналов. С другой стороны, отсутствие ВЯСЛ1 допускает дальнейшие генетические изменения, включая дальнейшие мутации супрессоров опухолей и активацию онкогенов, которые в конечном итоге приводят к образованию РМЖ.
Было показано, что многие сотни белков физически или генетически взаимодействуют с ВЯСЛ1, вовлекая его во многие сигнальные пути, которые можно считать основополагающими для развития рака и реакции на медикаментозную терапию [5]. Мутации ВЯСЛ1 сопровождаются усилением окислительного стресса и гликолиза в микроокружении опухоли [6]. Зародышевые мутации гена ВЯСЛ1 связаны с нестабильностью генома и повышенным риском многих других типов рака. Геномная нестабильность является благоприятным фоном для онкогенной трансформации неопухолевых клеток в клетки, инициирующие опухоль, и дальнейшей эволюции опухоли. Большинство мутаций гена ВЯСЛ1 препятствуют синтезу белка ВЯСЛ1 (из-за усеченных мутаций или миссенс-мутаций) [7] и большинство случаев РМЖ ассоциированного с мутацией ВЯСЛ1 демонстрируют потерю ядерной экспрессии ВЯСЛ1, что связано с худшим прогнозом [8]. Потеря экспрессии ВЯСЛ1 также очень распространена при спорадическом РМЖ из-за эпигенетических или посттрансляционных модификаций и чаще всего наблюдается при РМЖ с базальнопо-добным фенотипом [9; 10]. Таким образом, считается, что снижение уровня экспрессии белка ВЯСЛ1 является движущей силой общего фенотипа между спорадическим базальноподобным РМЖ и семейным РМЖ с мутациями ВЯСЛ1.
Мутации в гене ВЯСЛ1 с потерей функции белка-супрессора опухоли ВЯСЛ1 являются причиной 5-10% случаев РМЖ и обуславливают повышенный риск развития рака яичников у женщин, а также предрасполагают к возникновению у мужчин рака предстательной железы [11]. Данные [12] показали важную супрессорную функцию ВЯСЛ1 также в развитии рака пищевода и желудка. Утрата функций ВЯСЛ1 приводит
к нестабильности генома, что в конечном итоге приводит к онкогенной трансформации неканцерогенных клеток в клетки, инициирующие опухоль, или раковые стволовые клетки и дальнейшей эволюции опухоли [11]. Изучение Шведской базы данных о семейных случаях рака, которая содержала сведения о 944 723 семьях, включающих более 10 миллионов человек по крайней мере в трех поколениях, позволило подтвердить, что у носителей мутации ВЯСЛ1 или мутации ВЯСЛ2 повышен риск развития рака яичников, поджелудочной железы, простаты или желудка. Поскольку эти опухоли характеризуются высокой нестабильностью генома, отсутствие репарации ДНК в результате инактивации ВЯСЛ1 считается основной причиной образования опухоли.
Роль нарушений окислительно-восстановительного гомеостаза в развитии различных заболеваний человека.
Известно, что активные формы кислорода (АФК) продуцируются в нормальных клетках контролируемым образом и играют важную роль в широком спектре физиологических процессов, действуя как важные сигнальные частицы для регулирования различных клеточных функций [13; 14]. На уровне от низкого до умеренного АФК играют важную роль в нормальных клеточных процессах, выступая в качестве регуляторов транскрипции и вторичных мессенджеров во внутриклеточных сигнальных каскадах, которые опосредуют рост клеток, аутофагию, воспалительную и иммунную функции и способствуют общей регуляции окислительно-восстановительного потенциала [14; 15]. Однако высокие уровни АФК могут быть мощными окислителями, губительными для клетки при хроническом воздействии. Неконтролируемая генерация АФК, нарушение баланса между их образованием и нейтрализацией приводит к структурно-функциональным изменениям, определяемым, как окислительный стресс [16], приводящий к нарушению клеточных функций и развитию различных заболеваний человека [17; 18]. Избыточная продукция АФК, формирующая постоянное состояние окислительного стресса способствует повреждению ДНК, что приводит к активации онкогенов, инактивации генов-супрессоров опухолей и может вызывать мутации, инициирующие онкогенез [19; 20]. АФК играют сложную роль в развитии и прогрессировании рака [21]. Повышенный синтез АФК приводит к окислительному повреждению белков, липидов и ДНК, что является непосредственной причиной возникновения и прогрессирования рака молочной железы (РМЖ) и других злокачественных новообразований. Действительно, нарушения окислительно-восстановительного баланса и тяжелые
окислительные повреждения наблюдались как в сыворотке/плазме, так и в ткани опухоли у больных РМЖ [22].
Окислительно-восстановительный гомеостаз имеет основополагающее значение для поддержания нормальных клеточных функций и обеспечения выживания раковых клеток с аберрантным метаболизмом. АФК при раке человека имеют черты Януса: неконтролируемая продукция АФК ускоряет канцерогенез в нормальных клетках. Повышенные уровни АФК могут быть протумо-рогенными и индуцировать образование опухолей благодаря своим мутагенным свойствам. В то же время высокие уровни АФК могут непосредственно индуцировать апоптотическую гибель раковых клеток [23; 24] и тем самым ограничивать образование опухолей. Так известно, что инверсия опухолевого энергетического метаболизма, имеющего преимущественно анаэробный характер, на аэробные пути ведет к интенсификации свободнорадикальных процессов и гибели опухолевых клеток.
Таким образом, было продемонстрировано, что снижение внутриклеточных уровней АФК за счет действия антиоксидантной сигнализации способствует трансформации клеток и различным онкогенным фенотипам. Показано [25], что в высокоинвазивных опухолевых клетках молочной железы, таких как MDA-MB-231, механизмы, которые регулируют внутриклеточные уровни АФК, участвуют в ингибировании как инвазии, так и миграции посредством дефицита отрицательного гена-регулятора антиоксидантного клеточного ответа.
Чтобы сохранить хрупкий баланс между полезными и вредными эффектами АФК, живые организмы развили механизмы клеточной защиты от окислительного стресса для поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза. Изменения в окислительно-восстановительном статусе могут привести к активации транскрипции путей и ферментов, участвующих в деток-сикации, транспорте и элиминации АФК [26]. Системы антиоксидантной защиты развились как средство защиты от окислительного стресса. Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (№£2) является основным регулятором транскрипции клеточных ответов против окислительного стресса. N£2 регулирует экспрессию множества генов антиоксидантов и отвечает за регулирование обширной группы антиоксидант-ных ферментов, участвующих в детоксикации и устранении окислительного стресса. Транскрипционный фактор №£2 строго регулируется убиквитинированием, опосредованным Кеар1 (KELCH-подобным ЕСН-ассоциированным белком 1).
Когда клетки подвергаются окислительному стрессу нарушается стабильность их генома. Окислительный стресс связан почти со всеми основными заболеваниями человека, от нейроге-неративных заболеваний и нервно-психических расстройств до сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и рака. Раковые клетки используют окислительный стресс для поддержания проли-феративного и агрессивного фенотипа. Фактически увеличение продукции АФК или снижение их утилизации влияет на все признаки рака, от нестабильности генома до клеточного метаболизма, ангиогенеза, инвазии и метастазирования. Поскольку окислительный стресс вызывает канцерогенез из-за нестабильности генома посредством повреждения ДНК и неконтролируемой клеточной пролиферации, регуляция ответа на окислительный стресс с помощью ВЯСЛ1 может представлять собой механизм ВЯСЛ1 опосредованного подавления опухоли [27].
Роль ВЯСЛ1 в модуляции окислительного стресса.
Хотя ген ВЯСЛ1 исследуется почти 30 лет и многие его функции и ассоциированные с ним явления детально охарактеризованы во многих работах ученых разных стран, однако то, как он участвует в регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза, остается недостаточно изученным и нуждается в дальнейшем выяснении. Была обнаружена потенциально важная функция гена ВЯСЛ1, ассоциированного с раком молочной железы, в модуляции окислительного стресса. Роль гена ВЯСЛ1 и кодируемого им белка ВЯСЛ1 в регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза менее известна, чем другие его функциональные аспекты. Однако появляется все больше свидетельств того, что ВЯСЛ1 активно регулирует АФК в ответ на окислительный стресс на нескольких уровнях. Утверждается, что роль этого гена в ответе на окислительный стресс, заключается в индукции экспрессии анти-оксидантных ферментов [6; 28; 29]. Одна из основных функций белка ВЯСЛ1 - защита клеток от окислительного стресса. Влияние ВЯСЛ1 на окислительный стресс может быть либо прямое, либо косвенное. Сверхэкспрессия ВЯСЛ1 участвует в регуляции окислительного стресса посредством подавления продукции АФК и снижения их внутриклеточных уровней [30; 31]. Сообщалось, что ВЯСЛ1 косвенно защищает от окислительного стресса, регулируя связанную с транскрипцией репарацию повреждений ДНК, вызванных действием оксидативных факторов [32]. Роль ВЯСЛ1 в качестве сенсора и регулятора АФК имеет важное значение в формировании опухолей, связанных с ВЯСЛ1. Показано, что дефицит экспрессии гена ВЯСЛ1 вызывает
избыток продукции внутриклеточных АФК и повышает чувствительность клеток к окислительному стрессу [33]. В контексте окислительного стресса избыточная экспрессия BRCA1 в клетках РМЖ человека активирует несколько антиокси-дантных генов и снижает вызванное оксиданта-ми повреждение ДНК и апоптоз [30; 34]. Раковые клетки имеют более высокие уровни АФК, чем нормальные клетки, из-за генетических и метаболических изменений. Раковые клетки увеличивают количество АФК для активации протуморо-генной передачи сигналов, одновременно активируя антиоксидантные пути для поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза [35]. Среди ранее охарактеризованных клеточных дефектов, вызванных дефицитом BRCA1, таких как отсутствие репарации ДНК и нарушения клеточного цикла, высокий окислительный стресс может представлять собой еще один барьер, предотвращающий трансформацию клеток с дефицитом BRCA1.
Белок BRCA1 способен защищать клетки от оксидативного стресса посредством множественной активации экспрессии генов, ответственных за цитопротекторный антиоксидантный ответ. В их числе - гены, кодирующие ферменты глута-тионтрансферазу и глутатионредуктазу, а также другие антиоксидантные гены. Установлено, что в условиях in vitro гиперэкспрессия гена/ белка BRCA1 приводит к повышению устойчивости клеток к действию агентов-окислителей, а его дефицит, наоборот, усиливает чувствительность к воздействию оксидативных факторов. Используя проточную цитометрию и конфокальную микроскопию Saha T., et al. (2009) показали, что BRCA1 регулирует внутриклеточные уровни АФК в нескольких клеточных линиях карциномы молочной железы и в неопухолевой линии эпителиальных клеток молочной железы человека. Мутации, связанные с РМЖ (T300G или C61G), аннулировали способность BRCA1 снижать уровень АФК, а экспрессия мутантного белка T300G фактически увеличивала уровни АФК, повышая вероятность того, что мутантный белок действует как доминантно-негативный.
Более того, показано, что при оксидативном стрессе (вызванном, в частности, перекисью водорода) белок BRCA1 значимо влияет на окислительно-восстановительный внутриклеточный статус, повышая соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона. Из белков, гипе-рэкспрессированных в высокометастатических линиях РМЖ, интерес представляет супероксид-дисмутаза (СОД). Супероксид является одним из основных прооксидантов в клетке, поэтому СОД играет ключевую роль в антиоксидант-ной защите организма. Изменение уровня O-2^
и Н2О2 в митохондриях модулирует молекулярные механизмы апоптоза, клеточной адгезии и пролиферации клеток и, следовательно, играет ключевую роль в развитии рака. Обнаружено, что нарушение функции гена СОД связано с высоким риском развития РМЖ и рака яичников. BRCA1 также снижал уровни нитрования белков и Н202-индуцированных 8-оксогуаниновых повреждений в ДНК, двух показателей окислительного повреждения клеточных макромолекул. BRCA1 -опосредованное снижение уровней белкового нитротирозина наблюдалось как в карциномных, так и в неопухолевых клеточных линиях. Это снижение может быть связано с BRCA1 -опосредованным снижением уровней ионов супероксида. Таким образом, BRCA1 может защищать целостность клеточных макромолекул. Результаты исследований показали, что потеря эндогенного белка BRCA1, которая обычно наблюдается при спорадическом РМЖ достаточна, чтобы вызвать повышение уровня АФК при онко-трансформации клеток и, таким образом, может способствовать развитию РМЖ.
Предполагается, что BRCA1 также участвует в регуляции окислительно-восстановительного го-меостаза клеток посредством регуляции фактора транскрипции Nrf2, индуцирующего экспрессию большого набора генов, которые восстанавливают окислительно-восстановительный баланс и смягчают повреждение от АФК [27; 36]. Показано, что BRCA1 регулирует №£2-зависимую антиоксидантную передачу сигналов, физически взаимодействуя с Nrf2 и способствуя его стабильности и активации. Фактор транскрипции Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) регулирует транскрипцию антиоксидантных и детокси-фицирующих ферментов, которые представляют собой мощную защитную систему клетки [37]. Nrf2 является основным регулятором клеточного гомеостаза, который контролирует экспрессию более 1% генов человека, связанных с реакциями биотрансформации, окислительно-восстановительным гомеостазом, энергетическим метаболизмом, репарацией ДНК и протеостазом. Nrf2 активируется окислительными стрессорами и электрофильными агентами, обеспечивая адаптацию к стрессу путем положительной регуляции клеточной антиоксидантной защиты и других метаболических процессов и контролируя при различных видах стресса экспрессию более 200 генов, таких, например, как гены глутатион-трансферазы, СОД, гемоксигеназы-1, каталазы, NAD(P)H: хинон оксидоредуктазы 1. Нарушения механизмов антиоксидантной защиты (уменьшение восстановленного глутатиона, повышение активности СОД, снижение активности глута-тионпероксидазы) и выраженности окислитель-
ного повреждения клеток (увеличение содержания МДА, карбонильных групп белков, 8-OHdG) наблюдались в сыворотке крови больных ВЯСЛ1-зависимым РМЖ [22; 38], что свидетельствует о ВЯСЛ1 -индуцированной трансформации оксида-тивного гомеостаза.
Экспрессия ВЯСЛ1 обеспечивает защиту от ишемического/реперфузионного повреждения за счет активации Nrf2-опосредованного антиок-сидантного пути [39], а первичные эпителиальные клетки молочной железы мышей с дефицитом BRCA1 демонстрируют низкую экспрессию Nrf2-регулируемых антиоксидантных ферментов и повышенные уровни АФК, связанные со снижением выживаемости. Также продемонстрировано, что антиоксидантная передача сигналов №£2 дефектна в клетках опухоли молочной железы человека с мутацией ВЯСЛ1 [40]. Исследование [40] дает новое представление об онкогенезе, связанном с ВЯСЛ1, посредством регуляции окислительного стресса. Исследование первичных и иммортализованных эпителиальных клеток молочной железы мыши и человека с дефицитом ВЯСЛ1 показало, что дефицит ВЯСЛ1 приводит к накоплению АФК в этих клетках. Этот эффект является результатом нарушения передачи сигналов, индуцируемых N£2. Gorrini С., et а1. (2013) продемонстрировали, что ВЯСЛ1 является новым №£2-связывающим белком, который влияет на Кеар1-опосредованную активность убиквитини-рования №£2, тем самым контролируя стабильность и активацию №£2. В клетках с дефицитом ВЯСЛ1 активация №г£2-опосредованного анти-оксидантного пути посредством инактивации Кеар1 восстанавливает дефекты выживания клеток и уровни АФК, вызванные потерей функции ВЯСЛ1. ВЯСЛ1 -мутантные клетки опухоли молочной железы человека также сохраняют дефектный антиоксидантный ответ №£2, который влияет на их чувствительность к окислительному стрессу. Авторы также показали, что повышенный уровень АФК в ВЯСЛ1 -дефицитных клетках вызван нарушением №г£2-опосредованной анти-оксидантной сигнализации, а ВЯСЛ1 регулирует транскрипцию N£2 и стабильность белка, взаимодействуя с N£2. Эти данные также постулируют существование положительной петли регу-ляторной обратной связи между ВЯСЛ1 и №£2, которая подтверждается другими исследованиями [28; 41].
Было также обнаружено, что ВЯСЛ1 регулирует другой окислительно-восстановительный фактор транскрипции NF-kB и его последующие цели [42]. Хорошо известно, что NF-kB выполняет несколько функций, и одной из важнейших является регулирование окислительного стресса посредством основного митохондриального фер-
мента СОД2 [43]. Кроме того, нокдаун ВЯСЛ1, по-видимому, подавляет экспрессию SOD2 в клетках рака молочной железы [42; 44]. Эти исследования еще раз подтвердили роль BRCA1 в регуляции оксидативного гомеостаза.
При связанном с ВЯСЛ1 РМЖ уровни АФК коррелируют с экспрессией и активностью арилу-глеводородного рецептора фактора транскрипции (AhR). В нормальных и злокачественных клетках молочной железы активность AhR запускается АФК-индуцированной депривацией глутатиона или отсутствием функциональной антиоксидант-ной функции №£2. Сигнальный путь AhR-AREG поддерживает онкогенез, контролируя АФК и формируя протуморогенные функции микроокружения опухоли. АФК запускают накопление и активацию AhR в ядре, чтобы способствовать транскрипции как антиоксидантных ферментов, так и лиганда рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), амфирегулина (AREG). AhR, регулируемый АФК, контролирует экспрессию ли-ганда EGFR AREG. Взаимодействие AhR-AREG необходимо для BRCA1-ассоциированного опухолевого генеза молочной железы [35]. Окислительно-восстановительная активность AhR в основном связана с детоксикацией ксенобиотиков, тогда как в основном связана с регуляцией метаболизма глутатиона [40]. Тем не менее, исследования мышей с нокаутом генов AhR или №г£2 предполагают потенциальную перекрестную связь между этими факторами в поддержании окислительно-восстановительного гомеоста-за [45].
Резюмируя вышеприведенную информацию можно согласиться с мнением [46] о том, что ген ВЯСЛ1 важен для поддержания адекватного для организма состояния оксидативного гомеостаза. Любой дефект или потеря в гене ВЯСЛ1 может увеличивать продукцию АФК и нарушать клеточный окислительно-восстановительный статус. Потеря функции ВЯСЛ1 приводит к серьезным дефектам репарации двухцепочечных разрывов ДНК и увеличению количества АФК, оба из которых представляют угрозу стабильности генома. Белок ВЯСЛ1 участвует в поддержании целостности генома посредством процессов репарации ДНК, а также в ответе на окислительный стресс Роль ВЯСЛ1 как сенсора и регулятора АФК имеет потенциально важные последствия для профилактики и/или лечения ВЯСЛ1 -ассоциированных опухолей. ВЯСЛ1 контролирует АФК и выживаемость клеток в молочной железе посредством ан-тиоксидантной сигнализации, управляемой фактором транскрипции №ЯР2, который индуцирует экспрессию большого набора генов, модулирующих восстановление окислительно-восстановительный баланса и смягчающих повреждение от
АФК. Этот сигнальный путь является центральным в поддержании оксидативного гомеостаза во многих типах клеток. В совокупности приведенная в данном обзоре информация позволяет лучше понимать роль гена BRCA1 и кодируемого им белка BRCA1 в реакции на окислительный стресс, и в модуляции окислительно-восстановительного гомеостаза, а также существующие представления о биохимических и патофизиологических аспектах участия гена BRCA1 в этих процессах.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Zhang F., Fan Q., Ren K., Andreassen PR. PALB2 functionally connects the breast cancer susceptibility proteins BRCA1 and BRCA2. Mol Cancer Res. 2009;7(7):1110-8. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-09-0123.
2. Godet I., Gilkes D. M. BRCA1 and BRCA2 mutations and treatment strategies for breast cancer. Integr Cancer Sci Ther. 2017;4(1):10. doi:10.15761/ ICST.1000228.
3. Calo V., Bruno L., La Paglia L., Perez M., Margarese N., Di Gaudio F., Russo A. The Clinical Significance of Unknown Sequence Variants in BRCA Genes. Cancers (Basel). 2010 2(3):1644-60. doi:10.3390/cancers2031644.
4. Silver D.P., Livingston D.M. Mechanisms of BRCA1 tumor suppression. Cancer Discov. 2012;2(8):679-84. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0221.
5. Woods N. T., Mesquita R. D., Sweet M., Carvalho M. A., Li X., Liu Y., Nguyen H., Thomas C. E., Iversen E. S. Jr, Marsillac S., Karchin R., Koomen J., Monteiro A. N. Charting the landscape of tandem BRCT domain-mediated protein interactions. Sci Signal. 2012; 5(242):rs6. doi:10.1126/scisignal.2002255.
6. Martinez-Outschoorn U. E., Balliet R., Lin Z., Whitaker-Menezes D., Birbe R. C., Bombonati A., Pavlides S., Lamb R., Sneddon S., Howell A., Sotgia F., Lisanti M. P. BRCA1 mutations drive oxidative stress and glycolysis in the tumor microenvironment: implications for breast cancer prevention with antioxidant therapies. Cell Cycle. 2012;11(23):4402-13. doi: 10.4161/cc.22776.
7. Easton D. F., Deffenbaugh A. M., Pruss D., Frye C., Wenstrup R. J., Allen-Brady K., Tavtigian S. V., Monteiro A. N., Iversen E. S., Couch F. J., Goldgar D. E. A systematic genetic assessment of 1,433 sequence variants of unknown clinical significance in the BRCA1 and BRCA2 breast cancer-predisposition genes. Am J Hum Genet. 2007;81(5):873-83. doi:10.1086/521032.
8. Rakha E. A., El-Sheikh S. E., Kandil M. A., El-Sayed M. E., Green A. R., Ellis I. O. Expression of BRCA1 protein in breast cancer and its prognostic significance. Hum Pathol. 2008;39(6):857-65. doi:10.1016/j.humpath.2007.10.011.
9. Roy R., Chun J., Powell S. N. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2011; 12(1): 68-78. doi: 10.1038/nrc3181.
10. Stefansson O. A., Jonasson J. G., Olafsdottir K., Hilmarsdottir H., Olafsdottir G., Esteller M., Johannsson O. T., Eyfjord J. E. CpG island hypermethylation of BRCA1 and loss of pRb as co-occurring events in basal/triple-negative breast cancer. Epigenetics. 2011;6(5): 638-49. doi:10.4161/ epi.6.5.15667.
11. Gorodetska I., Kozeretska I., Dubrovska A. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Sternness and Therapy Resistance. J Cancer 2019;10(9):2109-2127. doi:10.7150/jca.30410. https://www.jcancer.org/v10p2109.htm.
12. Cao L., Xu X., Cao L. L., Wang R.H., Coumoul X., Kim S. S., Deng C. X. Absence of full-length Brca1 sensitizes mice to oxidative stress and carcinogen-induced tumorigenesis in the esophagus and forestomach. Carcinogenesis. 2007;28(7):1401-7. doi:10.1093/carcin/bgm060.
13. Ray P. D., Huang B. W., Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling. Cell Signal. 2012;24(5):981-90. doi: 10.1016/j. cellsig.2012.01.008.
14. Finkel T. Signal transduction by reactive oxygen species. J Cell Biol. 2011;194(1):7-15. doi:10.1083/jcb.201102095.
15. Bae Y. S., Oh H., Rhee S. G., Yoo Y. D. Regulation of reactive oxygen species generation in cell signaling. Mol Cells. 2011;32(6):491-509. doi:10.1007/s10059-011-0276-3.
16. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M. T., Mazur M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39(1):44-84. doi:10.1016/j.biocel.2006.07.001.
17. Kryston T. B., Georgiev A. B., Pissis P., Georgakilas A. G. Role of oxidative stress and DNA damage in human carcinogenesis. Mutat Res. 2011;711(1-2):193-201. doi:10.1016/j. mrfmmm.2010.12.016.
18. Storr S. J., Woolston C. M., Zhang Y., Martin S. G. Redox environment, free radical, and oxidative DNA damage. Antioxid Redox Signal. 2013;18(18):2399-408. doi:10.1089/ars.2012.4920.
19. Jimenez-Del-Rio M., Velez-Pardo C. The bad, the good, and the ugly about oxidative stress. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:163913. doi:10.1155/2012/163913.
20. Ma Q. Transcriptional responses to oxidative stress: pathological and toxicological implications. Pharmacol Ther. 2010;125(3):376-93. doi:10.1016/j. pharmthera.2009.11.004.
21. Cairns R. A., Harris I. S., Mak T. W. Regulation of cancer cell metabolism. Nat Rev Cancer. 2011;11(2):85-95. doi:10.1038/nrc2981.
22. Rajneesh C. P., Manimaran A., Sasikala K. R., Adaikappan P. Lipid peroxidation and antioxidant status in patients with breast cancer. Singapore Med J. 2008;49(8):640-3.
23. Acharya A., Das I., Chandhok D., Saha T. Redox regulation in cancer: a double-edged sword with therapeutic potential. Oxid Med Cell Longev. 2010;3(1):23-34. doi:10.4161/oxim.3.1.10095.
24. Watson J. Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers. Open Biol. 2013;3(1):120144. doi:10.1098/rsob.120144.
25. Zhang J. W., Rubio V., Zheng S., Shi Z. Z. Knockdown of OLA1, a regulator of oxidative stress response, inhibits motility and invasion of breast cancer cells. J Zhejiang Univ Sci B. 2009;10(11):796-804. doi:10.1631/jzus.B0910009.
26. Sies H., Berndt C., Jones D.P. Oxidative Stress. Annu Rev Biochem. 2017;86:715-748. doi:10.1146/annurev-biochem-061516-045037.
27. Yi Y. W., Kang H. J., Bae I. BRCA1 and Oxidative Stress. Cancers (Basel). 2014;6(2):771-95. doi:10.3390/cancers6020771.
28. Kang H. J., Hong Y. B., Kim H. J., Rodriguez O. C., Nath R.G., Tilli E.M., Albanese C., Chung F. L., Kwon S. H., Bae I. Detoxification: a novel function of BRCA1 in tumor suppression? Toxicol Sci. 2011;122(1):26-37. doi:10.1093/toxsci/kfr089.
29. Gorrini C., Baniasadi P. S., Harris I. S., Silvester J., Inoue S., Snow B., Joshi P. A., Wakeham A., Molyneux S. D., Martin B., Bouwman P., Cescon D. W., Elia A. J., Winterton-Perks Z., Cruickshank J., Brenner D., Tseng A., Musgrave M., Berman H. K., Khokha R., Jonkers J., Mak T. W., Gauthier M. L. BRCA1 interacts with Nrf2 to regulate antioxidant signaling and cell survival. J Exp Med. 2013;210(8):1529-44. doi:10.1084/jem.20121337.
30. Saha T., Rih J. K., Rosen EM. BRCA1 down-regulates cellular levels of reactive oxygen species. FEBS Lett. 2009;583(9):1535-43. doi:10.1016/j. febslet.2009.04.005.
31. Kang H. J., Hong Y. B., Yi Y. W., Cho C. H., Wang A., Bae I. Correlations between BRCA1 defect and environmental factors in the risk of breast cancer. J Toxicol Sci. 2013;38(3):355-61. doi:10.2131/jts.38.355.
32. Dziaman T., Huzarski T., Gackowski D., Rozalski R., Siomek A., Szpila A., Guz J., Lubinski J., Olinski R. Elevated level of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine in leukocytes of BRCA1 mutation
carriers compared to healthy controls. Int J Cancer. 2009;125:2209-2213.
33. Li H., Sekine M., Seng S., Avraham S., Avraham H. K. BRCA1 interacts with Smad3 and regulates Smad3-mediated TGF-beta signaling during oxidative stress responses. PLoS One. 2009;4(9):e7091. doi:10.1371/journal. pone.0007091.
34. Vurusaner B., Poli G., Basaga H. Tumor suppressor genes and ROS: complex networks of interactions. Free Radic Biol Med. 2012;52(1):7-18. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.09.035.
35. Kubli S. P., Bassi C., Roux C., Wakeham A., Gobl C., Zhou W., Jafari S. M., Snow B., Jones L., Palomero L., Thu K. L., Cassetta L., Soong D., Berger T., Ramachandran P., Baniasadi S. P., Duncan G., Lindzen M., Yarden Y., Herranz C., Lazaro C., Chu M. F., Haight J., Tinto P., Silvester J., Cescon D. W., Petit A., Pettersson S., Pollard J. W., Mak T. W., Pujana M. A., Cappello P., Gorrini C. AhR controls redox homeostasis and shapes the tumor microenvironment in BRCAl-associated breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(9):3604-3613. doi:10.1073/pnas.1815126116.
36. Marks J R. Refining the role of BRCA1 in combating oxidative stress. Breast Cancer Res. 2013;15(6):320. doi:10.1186/bcr3583.
37. Cuadrado A. Structural and functional characterization of Nrf2 degradation by glycogen synthase kinase 3/p-TrCP. Free Radic Biol Med. 2015;88:147-157. doi:10.1016/j. freeradbiomed.2015.04.029.
38. Pande D., Negi R., Karki K., Khanna S., Khanna R. S., Khanna H. D. Oxidative damage markers as possible discriminatory biomarkers in breast carcinoma. Transl Res. 2012;160(6):411-8. doi:10.1016/j.trsl.2012.07.005.
39. Xu P., Liu Q., Xie Y., Shi X., Li Y., Peng M., Guo H., Sun R., Li J., Hong Y., Liu X., Xu G. Breast cancer susceptibility protein 1 (BRCA1)
rescues neurons from cerebral ischemia/reperfusion injury through NRF2-mediated antioxidant pathway. Redox Biol. 2018;18:158-172. doi:10.1016/j. redox.2018.06.012.
40. Gorrini C., Harris I. S., Mak T. W. Modulation of oxidative stress as an anticancer strategy. Nat Rev Drug Discov. 2013;12(12):931-47. doi:10.1038/nrd4002.
41. Wang Q., Li J., Yang X., Sun H., Gao S., Zhu H., Wu J., Jin W. Nrf2 is associated with the regulation of basal transcription activity of the BRCA1 gene. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2013;45(3):179-87. doi:10.1093/abbs/gmt001.
42. Gardini A., Baillat D., Cesaroni M., Shiekhattar R. Genome-wide analysis reveals a role for BRCA1 and PALB2 in transcriptional co-activation. EMBO J. 2014;33(8):890-905. doi:10.1002/embj.201385567.
43. Harte M. T., Gorski J. J., Savage K. I., Purcell J. W., Barros E. M., Burn P. M., McFarlane C., Mullan P. B., Kennedy R. D., Perkins N. D., Harkin D. P. NF-kB is a critical mediator of BRCA1-induced chemoresistance. Oncogene. 2014;33(6):713-723. doi:10.1038/onc.2013.10.
44. Kamarajugadda S., Cai Q., Chen H., Nayak S., Zhu J., He M., Jin Y., Zhang Y., Ai L., Martin S.S., Tan M., Lu J. Manganese superoxide dismutase promotes anoikis resistance and tumor metastasis. Cell Death Dis. 2013;4(2):e504. doi:10.1038/ cddis.2013.20.
45. Hayes J. D., Dinkova-Kostova A. T., McMahon M. Cross-talk between transcription factors AhR and Nrf2: lessons for cancer chemoprevention from dioxin. Toxicol Sci. 2009;111(2):199-201. doi:10.1093/toxsci/kfp168.
46. Zwyea S. Understanding the role of BRCA1 in redox homeostasis regulation. 2017. RUcore: Rutgers University Community Repository. doi:10.7282/T3F76GRG.
