CC BY
17
© Болотських Г. В., Бондар Т. М., Рудик Ю. С.
УДК 616. 12-008. 46-036. 12-074
Болотських Г. В., Бондар Т. М., Рудик Ю. С.
РОЛЬ ГАЛЕКТИНУ-3 У ХВОРИХ З СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНОСТЮ З1 ЗБЕРЕЖЕНОЮ СИСТОЛ1ЧНОЮ ФУНКЦ1СЮ Л1ВОГО ШЛУНОЧКА
ДУ «Нацюнальний iнститут терапГГ iM. Л. Т. МалоГ НАМН УкраГни» (м. XapKiB)
Робота виконувалася вщповщно до основного плану науково-дослщних рoбiт ДУ «Нацюналь-ний 1нститут терапiI iM. Л. Т. Малой НАМН Украши», вiдцiлу клiнiчнoI фармакологи та фармакотерапи i являе собою фрагмент теми «Встановити осо-бливост застосування БАБ в лiкуваннi хворих з серцевою недoстатнiстю в поеднанн з цукровим дiабетoм 2 типу на oснoвi вивчення пoлiмoрфiз-му геыв p-адренoрецептoрiв», № держ. реестраци 0113U001141.
Вступ. Серцева недoстатнiсть е одыею з ваго-мих причин смертност i iнвалiднoстi, пoширенiсть яко1 складае 1 % -2 % та витрат (1 % -2 %) на охорону здоров'я у захщному свт. За результатами деяких доогмджень доведено, що близько 50 % вЫх пащен-тiв, що мають ознаки i симптоми серцево! недостат-нoстi (СН), страждають вiд СН зi збереженою систо-лiчнoю функ^ею лiвoгo шлуночка (СНзСФ). [14, 18] Протягом останых десятирiч питома вага хворих з СНзСФ у пoрiвняннi з СН зi зниженою систoлiчнoю функцiею лiвoгo шлуночка (СНзнСФ) збтышилась. що свiдчить про збiльшення значущост даного за-хворювання. Пацiенти з СНзСФ, у пoрiвняннi з патентами з СНзнСФ, мають типовий фенотип, у бть-шoстi випадюв це немoлoдi жiнки iз ожиршням [14, 18], у них частше зустрiчаеться гiпертензiя i фiбри-ля^я передсердь. В цiлoму, iз супутых захворювань, за винятком 1ХС, у таких па^енпв часто зустрiчають-ся цукровий дiабет i порушення функци нирок [14, 15, 18]. Результати популяцмних дoслiджень показали, що смертнють висока, як у популяци пацiентiв iз СНзСФ так i з СНзнСФ [13, 16]. При цьому, пащен-ти iз СНзСФ мають кращий прогноз.
Фармакoлoгiчне лкування СНзСФ е складною задачею, осюльки до теперiшньoгo часу немае четкого рoзумiння визначення дано! нозологп, етюлопч-них чинникiв, патoфiзioлoгiчних механiзмiв розвитку i прогресування даного захворювання.
СНзСФ е синдромом з низкою основоположних етюлопчних чинниюв та численних патoфiзioлoгiч-них змiн, якi обумовлюють розвиток гетерогенного захворювання. Основними патoфiзioлoгiчними чин-никами, якi спричиняють розвиток захворювання е порушення розслаблення, збтьшення жорсткост1 лiвoгo шлуночка, дисфункцiя передсердь, хроно-тропна некoмпетентнiсть, перед- та посткаптяр-на легенева гiпертензiя i пiдвищення жорсткост1 судин [10]. Широко описано слабовиражене запа-лення, накопичення екстрацелюлярного матриксу i
фiброз, як роблять вагомий внесок у розвиток порушення наповнення лiвого шлуночка та е вiдмiнною рисою даного захворювання. Така велика рiзнома-ытнють фенотипового прояву робить маловiропд-ною успшнють застосування единого фармаколо-пчного терапевтичного пiдходу для всiх пащен^в з СНзСФ. Таким чином, цтком очевидно, що iснуе явна кгмычна необхiднiсть кращого iндивiдуального фенотипування па^енпв iз СНзСФ, що забезпе-чить можпивють застосування бiльш направленого й iндивiдуалiзованого лiкування. Як приклад, може служити бтьш висока ефективнiсть застосування бета-блокаторов у пащен^в iз СНзСФ i синусовою тахiкардiею та 1х небажаний вплив за наявностi у па-цiента хронотропно! некомпетентностi. Це ж вщно-ситься i до антифiбротичноI терапiI, яка буде бтьш ефективною у пацiентiв, що мають активний про-фiбротичний статус. Дане положення обумовлюе необхщнють пошуку i розробки нових ефективних дiагностичних процедур i маркерiв, якi дозволять не ттьки дiагностувати наявне порушення, але також сприяти бтьш ефективному персоыфкованому пщ-ходу до лiкування дано! категори пацiентiв.
Одним з сучасних досягнень молекулярно! бю-логií i медицини е вiдкриття нового бюмаркеру га-лектина-3 (Гал-3). Це бток iз молекулярною масою 26 кДа iз групи галектинiв (бiльше 10), що мае структуру у виглядi тандемних повторiв коротких ам^ нокислотних послiдовностей - N-кiнцевий домен, пов'язаний з С- юнцевим вуглеводрозрiзняючим доменом (близько 130 амiнокислот). При цьому С-юнцевий домен вiдповiдае за лектинову актив-нiсть, а присутнють N-кiнцевого домену необхiдна для повно! бiологiчноí активностi Гал-3 [4,7,19].
Гал-3 знаходиться у кгмтинах рiзних тканин. Вш локалiзуеться в цитоплазмi, саркоплазматичному ретикулум^ ядрах i мiтохондрiях. Цитозольний пул Гал-3 при активацп змщуеться до плазматично! мембрани i Ытегруеться в пухирцях для видiлення iз мембрани. Гал-3 бере участь у багатьох бюлопчних процесах, таких як зростання i пролiферацiя клггин, апоптоз, ендогенне запалення, фiброз мiокарду та ш. [2, 3, 5, 11].
Експресiя Гал-3 пов'язана з фiброзом мю-карду, рекомбiнантний Гал-3 може викликати ф^ броз мiокарду в експериментальних тварин. Факт про те, що ендогенний Гал-3 е причинним чин-ником розвитку фiброзу мюкарду ще не до кiнця встановлено[1]. I важливе вiдкриття того, що
N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролiн (Ac-SDKP), природний протизапальний i антифiброзний пептид шпбуе експресiю Гал-3, що призводить до запоб^ гання ремоделювання серця i розвитку його дис-функцп, забезпечуе поштовх для подальшого до-слiдження ефективностi цiльовоI анти-галектиново! терапп.
Крiм того, результати, дослiджень, що прово-дяться в даний час, пщтримують гiпотезу про те, що Гал-3 мае виршальне значення в анпотензин-аль-достероновому шляху, i призводить до затримки солi i води, ключового механiзму, який може привести до розвитку СН. Так, наприклад, Calvier i спiвав. продемонстрували, що Гал-3 спонтанно експре-суеться в гладком'язових кгмтинах судин i при його надмiрнiй експресiI збiльшуеться синтез колагену типу I. Цей ефект залежить вщ мультимерiзацiI Гал-3, тому що вплив робить ттьки весь лектин в цтому, а не його в^^заний бiлок. ^м того, альдостерон збiльшуе експресiю Гал-3 в культурi гладком'язових клiтин судин i в оболонцi аорти у щурiв i мишей в екс-периментi. [8]
Таким чином, можемо очкувати, що у пацiентiв is СН i пiдвищеним рiвнем Гал-3 тератя антагонiстами альдостерону буде найбтыш ефективною. Числен-нi клiнiчнi випробування вже встановили роль Гал-3 в прогнозуванн вщповд на лiкування СН, зокре-ма, високi рiвнi Гал-3 е несприятливого прогнозу. Результати проведеного нещодавно ретроспективного аналiзу дослщження CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) засто-сування розувастатину в пацiентiв iз СН свщчать на користь того, що пащенти iз вiдносно низьким рiв-нем Гал-3 ( < 19 нг/мл), вiрогiдно, виграють вiд те-рапií статинами. Результати клiнiчного доотдження PROTECT, що проводилось в Massachusetts General Hospital (MGH) [17] е ще одним доказом того, що пщвищен рiвнi Гал-3 е предиктором несприятливого виходу у хворих iз СН.
^м того, вони припускають, що прогностична цiннiсть цього нешвазивного маркера може бути пщвищена при проведеннi послiдовних вимiрюваны протягом тривалого часу. В ключному дослщженнг яке було нещодавно опублiковане онлайн в бвро-пейському журналi серця, Shweta Motiwala i колеги показали, що у па^ен^в iз стабтьною серцевою не-достатнiстю, у яких рiвень Гал-3 в кровi був бтьше 20 нг/мл, при повторних вимiрюваннях через кожн1 три мюяц вiдзначалося на 50 % бтьше серцево-судинних подiй, у тому чист незапланованих гос-пiталiзацiй з приводу серцево! недостатностi, нiж у пащетчв, у яких рiвнi Гал-3 були постмно нижчими 20 нг/мл. ^м того, результати цього дослщження, данi, якого були зiбранi з понад 900 амбулаторних вщвщувань, показали, що збтьшення рiвня Гал-3 вище порогового значення 20 нг/мл мiж амбулатор-ними вiдвiдуваннями, а також прирют його бтыш, нiж на 15 % в будь-який тримюячний Ытервал, також прогностично асоцiювалися з пщвищеним ризиком розвитком несприятливих подй у тому числi незапланованих госпiталiзацiй. [17] Таким чином, Гал-3
е причинним 6ioMapKepoM та цЫним прогностичним маркером, який сприяе розвитку СН. Це визначило шшу важливу гiпотезу, яка заслуговуе подальшого вивчення.
Мета дослщження - вивчення рiвня сироватко-вого Гал-3 у пацiентiв 3Í СНзСФ з цукровим дiабетом та без нього.
Об'ект i методи дослщження. Обстежено 73 пащенти з СНзСФ I-III ФК iшемiчного генезу, ФВ ЛШ > 45 %; (39 чоловка i 34 жшок, середнiй вiк -60,1 ± 10,4 роки); 42 пацiенти з цукровим дiабетом 2 типу (ЦД) та 31 - без дiабету. Контрольну групу склали 11 практично здорових оЫб. Групи були по-рiвняннi за статтю i вком. Клiнiчна характеристика обстежених хворих наведена в табл. 1. Вс па^енти пiдписали iнформовану згоду на участь у дослщже-нi. Критерiями не включення в дослiдження були: клапаны вади серця, нещодавн (до 10 дiб) епiзоди гостро! СН, гострий коронарний синдром протягом попередых 3 мю, запальнi захворювання в стади загострення, порушення функцiI щитоподiбноI за-лози, онкологiчнi захворювання. У сироватц кров1 методом 1ФА визначали вмют галектину - 3 (Bender MedSystems, Австрiя). За допомогою непрямого методу по концентраци iмунореактивного iнсулiну визначалась чутливють периферичних тканин до шсулшу, яку визначали в сироватцi венозно! кров1 вранцi натщесерце методом 1ФА з використанням набору реактивiв «Insulin ELISA («DRG Instruments GmbH», Ымеччина). Для оцiнки ступеня шсулЫо-резистентност (IP) використовувався гомеостати-ческий шдекс IP (HOMA - IR), що розраховуеться за формулою: HOMA - IR = глюкоза натще (ммоль/л) х шсулш натще (мкЕД/мл) / 22,5). Ехокардiографiчнi параметри вимiрювалися в М- i В- режимах за допомогою ультразвукового апарату Vivid 3 (Япоыя) з датчиком 2,5 MHz i розраховувалися згщно з реко-менда^ями Американського ехокардiографiчного товариства. Статистична обробка проводилася за допомогою статистичного пакету SPSS 17.0. Для оцЫки характеру розподту в сукупност за вибiрко-вими даними використовували тест Колмогорова - Смирнова. При нормальному розподл кiлькiснi ознаки були представлен у виглядi «середне ариф-метичне ± стандартне вiдхилення», для порiвняння середнiх двох вибiрок використовували критерт Стьюдента. Отриманi данi представлен у виглядi се-реднiх значень та стандартного вщхилення, а також у виглядi медiани i штеркварттьного розмаху (25 -й i 75 -й процентил^. При порiвняннi трьох вибiрок та бiльше використовували непараметричний критерт Краскела-Уолеса. Для встановлення взаемозв'язку ктьюсних ознак вибiркових даних з сукупностей з нормальним розподiлом або без нього застосовува-ли багатофакторний кореляцмний аналiз з використанням рангового коефМента кореляцiI Спiрмена (rs). Статистично значущими вважалися вiдмiнностi даних i кореля^я мiж даними при р < 0,05.
Результати дослщжень та 'Гх обговорення. У структурi хворих з СНзСФ по тяжкост стану перева-жали хворi II i III ФК (71,4 % i 19,0 % серед хворих без
Таблиця 1
КлЫчна характеристика пащен^в, включених в дослiдження
Без цукрового д1абету, n = 42 З цукровим д1абетом, n = 31 р
Стать (чоловки / жшки), n ( %) 26 (61,9 %)/16 (38,1 %) 13 (38,7 %)/18 (58,1 %) > 0,05
Вiк, роки (M ± s) 60,40 ± 9,99 64,52 ± 7,36 > 0,05
Гiпертонiчна хвороба 40 (93 %) 28 (93,3 %) > 0,05
Наявнiсть в анамнезi iнфаркту мiокарда 7(16,7 %) 6 (19,4 %) > 0,05
Фiбриляцiя передсердь 4 (9,5 %) 4(12,9 %) > 0,05
Систолiчний артерiальний тиск, мм рт. ст. (M ± s) 166,21 ± 25,84 167,39 ± 21,50 > 0,05
Дiастолiчний артерiальний тиск, мм рт. ст. (M ± s) 97,45 ± 12,0 94,45 ± 11,49 > 0,05
ЧСС, в 1 хв (M± s) 75,50 ± 12,35 73,6 ± 12,22 > 0,05
1ндекс маси тiла, кг/м2 (M ± s) 31,02 ± 3,43 32,52 ± 5,27 > 0,05
6-хвилинний тест (M ± s) 320,45 ± 93,78 274,48 ± 99,41 < 0,05
ШОКС, бали (M± s) 2,52 ± 0,7 3,60 ± 1,19 < 0,0001
ФК СН (M ± s) 2,10 ± 0,53 2,61 ±0,49 < 0,0001
Фракцiя викиду лiвого шлуночка, % (M ± s) 59,50 ± 4,46 59,68 ± 4,13 > 0,05
Е/А (M ± s) 0,87 ± 0,19 0,96 ± 0,33 > 0,05
дiабету та 38,7 % i 61,3 % у rpyni дiабету вщповщно), IV ФК дiагностовано не було. Звертае на себе увагу мала кiлькiсть пацiентiв I ФК (9,5 %), як були ттьки серед хворих без дiабету, що, вочевидь, вщобра-жае переважання виражено! серцево! недостатност1 серед госттально! групи хворих. Майже у вЫх хворих була гiпертонiчна хвороба (93 %). Зютавну част-ку в порiвнюваних групах склали хворi з постiйною формою фiбриляцiI передсердь та хвор^ якi мають в анамнезi iнфаркт мiокарду. 1ндекс маси тта у хворих на цукровий дiабет був дещо бiльшим, ыж у хворих без дiабету, але вщмшност були недостовiрними.
За вком, статтю, рiвнем систолiчного i дiастолiч-ного артерiального тиску, частотою серцевих скоро-чень, фракцiI викиду лiвого шлуночка, iндексом Е/А групи не в^^знялися (табл. 1). У той же час, вияв-лено достовiрне розходження мiж групами за сумою балiв по ШОКС (р < 0,0001), функцюнальному класу серцево! недостатност (р < 0,001). Крiм того, у па-цiентiв без ЦД була суттево довша дистанцiя 6-хви-линно! ходи (р < 0,05) (табл. 1).
Рiвень iнсулiну в сироватц кровi пацiентiв з 1Р перевищував (р < 0,05) цей показник у груп хворих та у груп хворих iз СН та ЦД (табл. 2). При аналiзi розповсюдженост 1Р у хворих з СНзСФ з ЦД та без
нього було виявлено високу розповсюдженють 1Р у пацiентiв з вщсутнютю в анамнезi ЦД, яка склала 30 (71,4 %) з 42. Бтьш того, кiлькiсть пащетчв з 1Р була дещо бтьша серед групи хворих без дiабету (71,4 % vs 64,5 %), але ця вщмшнють не досягала статистич-но! значущостi.
У хворих з СНзСФ без дiабету рiвнi Гал-3 (3,13 [2,69; 3,65] пг / мл) були достовiрно вищими, нiж у групi контролю (2,28 [2,18; 2,61] пг / мл) (р < 0,0001). У хворих на дiабет концентра^я Гал-3 (2,88 [2,56; 3,52] пг / мл) була також бтьше, ыж у контрольна груп (р < 0,006), але в той же час менше, ыж у хворих без дiабету, але вiдмiнностi були не достовiрни-ми (табл. 2).
В цтому у пацiентiв з СНзСФ незалежно вщ на-явност ЦД встановлена позитивна кореляцiя Гал-3 i систолiчного артерiального тиску та негативна ко-реляцiя зi стввщношенням Е/А (r = +0,37; р < 0,05 й r = -0,37; р < 0,05, вщповщно). Це, можливо, обумов-лено тим що до основних патогенетичних чинниюв, як сприяють розвитку дiастолiчно! дисфункци, вщ-носять фiброз мiокарда, його ппертрофю iшемiю, а також зростання пюлянавантаження при артерiаль-нiй ппертензп.
Показник Практично здоров! донори (n = 11) Хвор1 !з ХСН р
без ЦД (n = 42) з ЦД (n = 31)
Глюкоза, ммоль/л 4,19 [3,71; 4,53] 5,59 [4,81; 6,55]* 7,37 [6,31; 10,1]* Д < 0,0001
1нсулш, мкМО/мл 8,9 [5,64; 18,59] 10,61 [10,14; 28,4]* 13,39 [8,27; 21,42] < 0,05
1ндекс НОМА, ум. од. 1,91 [1,22; 3,45] 4,5 [2,3; 7,5]* 3,64 [2,37; 7,75]* < 0,01
Галектин-3, нг/мл 2,28 [2,18; 2,61] 3,13 [2,69; 3,65]* 2,88 [2,56; 3,52]* < 0,003
Примiтка: *В1рог1дн1 в1дм1нност1 пор1вняно з групою здорових донор1в (р < 0,05); Дв1ропдн1 в1дм1нност1 пор1вняно з групою хворих 1з ХСН без ЦД (р < 0,05).
Таблиця 2
PiBeHb галектину-3, глюкози, iнсулiну, iндексу НОМА у хворих i3 СНзСФ залежно
вщ наявностi ЦД (Ме [LQ; UQ])
При аналiзi взаемозв'язкiв Гал-3 з параметрами вуглеводного обмшу у хворих без дiабету встановле-на позитивна кореляцiя з рiвнем глюкози сироватки кровi (r = +0,37; р < 0,05), шсулшом r = +0,33; р < 0,05) та шдексом НОМА (r = +0,36; р < 0,05). Гiперглiкемiя. яка веде до мiкроангiопатiI, зменшуе кiлькiсть капг лярiв на одиницю площi мiокарду, що призводить до шемп останнього, апоптозу кардюмюци^в та акти-вацií процеЫв фiброгенезу. Разом з цим Wakasaki H та соав. продемонстрували, що пщвищення актив-ностi р-типу протешюнази-С (PKC-р), викликане п-перглiкемiею, призводить до некрозу мюци^в i фг брозу, якi можна запобiгти шпбуванням PKC-p [21]. Крiм того, такий тюний зв'язок може пояснюватися накопиченням кшцевих продуктiв глiкiрування (AGE) в мiокардi [6]. В дослiдженнях на тваринах наявнють ЦД призводить до посилення експреси генiв AGE, збтьшенню зшивок колагену i фiброзу мюкарда [9]. Глiкозилюванню пiдцаеться навiть фiбрин. При-еднання глюкози до фiбрину пригнiчуе його дегра-дацiю i сприяе накопиченню [12]. 1Р е незалежним фактором розвитку дiастолiчноí дисфункци i ппер-трофií. Гiперiнсулiнемiя стимулюе пролiферацiю гладком'язових клiтiн, утворення колагену, розвиток фiброзу мiокарда [20, 22].
Звертала на себе увагу вщсутнють будь-яких значущих кореляцiй цього лектину з параметрами вуглеводного обмiну у хворих на дiабет, що може бути обумовлене негативним впливом цукрового дiабету 2 типу та ывелювати таю взаемозв'язки.
Таким чином, ми спостер^аемо значне пщвищення рiвня Гал-3 у хворих з СНзСФ по вщношенню до оЫб без СНзСФ. ^м того, iснуе взаемозв'язок мiж пiдвищенням рiвня Гал-3 та гiперглiкемiею, п-перiнсулiнемiею та пщвищенням iндексу 1Р НОМА. Це може свщчити про те, що за наявност зниження чутливостi тканин до шсулшу та гипеглкеми посилю-ються процеси фiброзування та запалення.
Висновки.
1. PiB^ Гал-3 пiдвищуються при серцевм недо-статностi iз збереженою фракцiею викиду у хворих як з дiабетом, так i без нього. Проте у хворих дiабетом сироваткова активнють Гал-3 зростае в меншмй мiрi, нiж у хворих без дiабету.
2. Пщвищення Гал-3 пов'язане з наростанням тяжкост дiастолiчноï дисфункци i пiдвищенням систолiчного артерiального тиску.
3. Достовiрнi взаемозв'язки Гал-3 з параметрами вуглеводного обмшу дозволяють припускати, що пщвищення Гал-3 може грати самостмну роль в патогенезi серцевоï недостатностi на тл ЦД та 1Р
Перспективи подальших дослiджень. Пер-спективним е дослiдження та аналiз зв'язкiв мiж змг нами рiвнiв показникiв iмунного запалення, галек-тину-3, iндексу шсулшорезистентност^ параметрiв внутрiшньосерцевоï гемодинамiки при серцево'| не-достатностi рiзноï етiологiï.
Л^ература
1. Визир В. А. Биомаркеры при сердечной недостаточности - новые ориентиры лечебной тактики? / В. А. Визир, В. В. Попов, Н. П. Копица [и др.] // Серце i судини. - 2011. - № 2. - С. 108-113.
2. Драпкина О. М. Фиброз миокарда у больных сахарным диабетом / О. М. Драпкина, Б. Б. Гегенава // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2013. - № 9(1). - С. 62-65.
3. Целуйко В. И. Эффективность алискирена у больных с фибрилляцией предсердий / В. И. Целуйко, З. С. Вашакидзе, Т. В. Мотылевская [и др.] // Лки Укра!ни. - 2011. - № 4 (8). - С. 32-35.
4. Целуйко В. Й. Динамика изменения уровня галектина-3 у больных с хронической сердечной недостаточностью при шестимесячном наблюдении / В. Й. Целуйко, Н. В. Матвийчук, К. Ю. Киношенко // Международный медицинский журнал. - 2013. - № 2 - С. 35-39.
5. Almkvist J. Galectins as inflammatory mediators / J. Almkvist, А. Karlsson // Glycocon. J. - 2004. - Vol. 19. - P. 575-581.
6. Bauters C. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome / C. Bauters, N. Lamblin, E. P. McFadden [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2003. - Vol. 2 (1). - P. 16.
7. Boer R. A. Galectin-3: а novel mediator heart failure development and progression / R. A. Boer, A. A. Voors, P. Muntendam [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2009. - Vol. 11. - P. 811-817.
8. Calvier L. Galectin-3 Mediates Aldosterone-Induced Vascular Fibrosis / L. Calvier, M. Miana, P. Reboul [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - Vol. 33(1) - P. 67-75.
9. Candido R. A breaker of advanced glycation end products attenuates diabetes-induced myocardial structural changes / R. Candido, J. M. Forbes, M. C. Thomas [et al.] // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92. - P. 785-792.
10. de Boer R. A. Imbalance between охygen demand and supply as а роtential mechanism in pathophysiology heart failure: role microvascular growth and abnormalities / R. A. de Boer, Y M. Pinto, D. J. Van Veldhuisen // Microcirculation. - 2003. -Vol. 10. - P. 113-126.
11. de Filippi C. R., Felker G. M. Galectin-3 in heart failure-linking fibrosis, remodeling, and progression / C. R. de Filippi, G. M. Felker // US Cardiology. - 2010. - Vol. 7 (1). - P. 67-70.
12. Goldfarb L. Missense mutation in desmin associated with familial cardiac and skeletal myopathy / L. Goldfarb, K. Park [et al.] // Nauret. Genetics. - 1998. - Vol. 19. - P. 402-403.
13. Henkel D. M. Death in heart failure: а community реrspective / D. M. Henkel, M. M. Redfield, S. A. Weston [et al.] // Circ. Heart. Fail. - 2008. - Vol. 1. - P. 91-97.
14. Hogg Д. Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: epidemiology, clinical characteristcs, and prognosis / Д. Hogg, Д. Swedberg, J. McMurray // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 317-327.
15. McAlister F. A. Renal dysfunction in patients with heart failure with preserved versus reduced ejection fraction: impact of the new Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration Group formula / F. A. McAlister, J. Ezekowitz, L. Tarantini [et al.] // Circ. Heart Fail. - 2012. - Vol. 5(3). - P. 309-14.
16. McAlister F. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). Survival patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis / F. McAlister, C. Berry, R. N. Doughty [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1750-1757.
17. Motiwala S. R. Serial measurement galectin-3 in patients with chronic heart failure: results from ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) study / S. R. Motiwala, J. Szymonifka [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2013. - Vol. 15. - P. 1157-1163.
18. Owan T. E. Trends in prevalence and outcome heart failure with preserved ejection fraction / T. E. Owan, D. O. Hodge, R. M. Herges [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 251-259.
19. Shah R. V. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure / R. V. Shah, A. A. Chen-Tournoux, M. H. Picard [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2010. - Vol. 8. - P. 826-832.
20. Voulgari C. Diabetic cardiomyopathy: from the pathophysiology of the cardiac myocytes to current diagnosis and management strategies / C. Voulgari, D. Papadogiannis, N. Tentolouris // Vasc. Health Risk Manag. - 2010. - Vol. 6. - P. 883-903.
21. Wakasaki H. Targeted overexpression of protein kinase C beta2 isoform in myocardium causes cardiomyopathy / H. Wakasaki, D. Koya, F. J. Schoen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 9320-9325.
22. Witteles R. M. Insulin-resistant cardiomyopathy clinical evidence, mechanisms, and treatment options / R. M. Witteles, M. B. Fowler // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 93-102.
УДК 616. 12-008. 46-036. 12-074
РОЛЬ ГАЛЕКТИНУ-3 У ХВОРИХ З СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНОСТЮ З1 ЗБЕРЕЖЕНОЮ СИСТОЛ1ЧНОЮ ФУНКЦЮЮ Л1ВОГО ШЛУНОЧКА
Болотських Г. В., Бондар Т. М., Рудик Ю. С.
Резюме. Вивчен рiвнi сироваткового галектину-3 (Гал-3) у хворих з серцевою недостатнютю зi збере-женою систoлiчнoю функ^ею лiвoгo шлуночка (СНсСФ) на тл цукрового дiабету 2 типу (ЦД) та без нього. У па^енпв зi СНсСФ на тт ЦД i без нього рiвнi Гал-3 були дoстoвiрнo вищими, ыж в груп контролю (р < 0,006 i р < 0,0001, вщповщно), при цьому, у хворих з дiабетoм концентра^я Гал-3 була менша ыж у хворих без дiа-бету, але вщмшност не були дoстoвiрнi. Встановлена асо^а^я мiж рiвнем галектину-3 i тяжкютю дiастoлiч-но! дисфункци i рiвнем систoлiчнoгo артерiальнoгo тиску (САТ) - при пщвищены рiвня Гал-3 спостер^алося пщвищення САТ i зменшення стввщношення Е/А (r = +0,37, р < 0,05 i r = -0,37, р < 0,05, вщповщно). Також ви-явлен дoстoвiрнi взаемозв'язки рiвня Гал-3 з параметрами вуглеводного обмшу.
Ключов1 слова: галектин-3, серцева недостатнють зi збереженою систoлiчнoю функ^ею лiвoгo шлуночка, цукровий дiабет 2 типу.
УДК 616. 12-008. 46-036. 12-074
РОЛЬ ГАЛЕКТИНА-3 У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
Болотских А. В., Бондарь Т. Н., Рудик Ю. С.
Резюме. Изучены уровни сывороточного галектина-3 (Гал-3) у больных с сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка (СНсСФ) на фоне сахарного диабета 2 типа (СД) без него. У пациентов с СНсСФ на фоне СД и без него уровни Гал-3 были достоверно выше, чем в группе контроля (р < 0,006 и р < 0,0001, соответственно), при этом, у больных с диабетом концентрация Гал-3 была меньше, чем у больных без диабета, но различия были не достоверны. Установлена ассоциация между уровнем галектина-3 и тяжестью диастолической дисфункцией и уровнем систолического артериального давления (САД)- при повышении уровня Гал-3 отмечалось повышение САД и уменьшение соотношения Е/А (r=+0,37, р < 0,05 и r = -0,37, р < 0,05, соответственно). Также выявлены достоверные взаимосвязи уровня Гал-3 с параметрами углеводного обмена.
Ключевые слова: галектин-3, сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка, сахарный диабет 2 типа.
UDC 616. 12-008. 46-036. 12-074
Role Of Galectin-3 in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Function
Bolotskykh A. V., Bondar T. N., Rudyk Y. S.
Abstract. Background. It is estimated that 50 % of all patients presenting with signs and symptoms of heart failure (HF) suffer from HF with preserved ejection fraction (HFpEF). Within the past decades the relative proportion of patients with HFpEF compared with those with HF with reduced ejection fraction (HFrEF) has increased, suggesting an incremental importance of the disease. Patients with HFpEF have several differences in clinical demographics when compared with patients with HFrEF the typical phenotype is an older, obese female. Galectin-3 is a member of the galectin family involved in numerous hysiological and pathological processes some of which, inflammation and fibrosis, are pivotal contributing pathophysiological mechanisms to the development and progression of HF Recently, changes in galectin-3 over time were shown to have an important prognostic value in HF patients, with increases in galectin-3 independently associated with an increased risk of all-cause mortality and HF hospitalizations.
Purpose. To investigate the levels of serum galectin -3 (sGal- 3) in heart failure with preserved ejection function patients (HFpEF) with and without type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Methods. Seventy-three patients (39 males and 34 females; mean age 60.1 ± 10. 4 years) with HFpEF of ischemic genesis with and without concomitant T2DM were examined. The sGal3 and insulin were measured in serum by ELISA, according to manufacturer's instructions. Homeostasis Model Assessment (HOMA) index was calculated as a measure of IR at fasting state (IR=fasting glucose Ч fasting insulin/22.5), after what patients were divided into three groups: 42 patients with HFpEF and T2DM, 31 patients with HFpEF without T2DM and 11 patients without HFpEF and T2DM as control group. The echocardiographics parameters (left ventricular end-diastolic and systolic volume (LVEDV and LVESV), inter ventricular septum fractional thickening (IVSFT), left ventricle posterior wall fraction thickening (LVPWFS), left ventricular ejection fraction (LVEF), E/A ratio) were measured with M- and B-mode echocardiography using Ultrasound's Vivid Three with a 2.5-MHz probe (Japan) and calculated following the American Guidelines of Echocardiography Society. Continuous variables are expressed as median (25th, 75th percentile). Spearman's correlation analysis and Kruskal-Wallis test were used. All statistical tests were 2-tailed, and p < 0.05 was considered statistically significant.
Results and Conclusions. IR was diagnosed in 30 (71.4 %) patients without a history of diabetes. The obtained results showed that Gal-3 levels are increased in patients with heart failure with preserved ejection fraction in both patients groups with and without T2DM. However, in the group with and without T2DM the level of sGal3 was significantly higher compared to the control group (р < 0.006 and р < 0.0001, respectively), while in diabetic patients, the concentration of sGal -3 was less than in non-diabetic patients, but these differences were not significant. The association between sGal -3 level and the severity of diastolic dysfunction and systolic blood pressure (SBP) were established; with increasing the sGal-3 level the SBP gets increased, but the ratio of E/A gets decreased (r = +0,37, p < 0.05 and r = -0.37, p < 0.05, respectively). When analyzing the relationships sGal-3 levels with carbohydrate metabolism parameters the positive correlation between sGal-3 level and serum glucose (r=+0.37; p < 0.05), insulin (r = +0.33; p < 0.05) and index HOMA (r = +0.36; p < 0.05) were found in the group of patients without history of T2DM.
Keywords: galectin -3, heart failure with preserved ejection function, type 2 diabetes mellitus.
Рецензент - проф. Катеренчук I. П.
Стаття надшшла 3. 06. 2014 р.
