CC BY
93
Э.К. Айламазян,
М.А. Тарасова, A.A. Зайцев,
A.B. Самарина
НИИ акушерства и гинекологии
РОЛЬ ЭРИТРОПОЭТИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ
И ЛЕЧЕНИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ
ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ
им. Д.О. Отта РАМН; Санкт- Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Железодефицитная анемия (ЖДА) — весьма распространенное патологическое состояние при беременности и в послеродовом периоде. В структуре гематологических заболеваний у беременных анемии составляют около 90% и в большинстве случаев являются железодефицитными [3, 17, 19]. В III триместре беременности и в раннем послеродовом периоде практически каждая женщина имеет скрытый дефицит железа, а у 30-40% развивается ЖДА [4, 15, 16, 20, 26]. По данным Минздрава РФ частота ЖДА в России за последние десять лет увеличилась в 6,3 раза, а в Санкт-Петербурге — почти в 2 раза.
Развитие анемии во время беременности обусловлено нарушением баланса железа в организме и связанно с повышенными его затратами на создание фетоплацентарного комплекса, усилением процессов обмена железа и перераспределением данного микроэлемента в пользу плода. Дефицит железа в организме беременных и родильниц сопряжен с неадекватным восполнением потерь за счет алиментарного и мобилизуемого железа.
Вначале организм беременной компенсирует свои повышенные потребности при помощи железа, сэкономленного за счет отсутствия менструаций, затем — мобилизует депо, и, наконец, повышает резорбцию до 4 мг. Как правило, повышение резорбции железа происходит в III триместре беременности, однако в случае выраженной анемии может наблюдаться и на более ранних сроках [2].
Содержание железа в организме определяет уровень кислородного обеспечения тканей. Известно, что в течение беременности потребность в кислороде возрастает на 15-33%, ЖДА усугубляет развитие гипоксии [1, 9, 14]. Состояние гемической гипоксии, повышение концентрации лактата в тканях и органах способствуют усилению продукции почками эритропоэтина (ЭПО) и, как следствие, стимуляции эритропоэза при легких формах ЖДА (18, 21).
Эритропоэтин — один из важнейших факторов роста, регулирующих различные стадии эритропоэза. Как известно, эритропоэтин является гликопротеиновым гормоном, который вырабатывается главным образом в почках и в меньшей степени в печени [7, 9, 48]. Около 90% ЭПО синтезируют эпоциты — интерстици-альные фибробласты в корковом слое почек, примыкающие к проксимальному эпителию канальцев [6, 24]. Остальная часть ЭПО вырабатывается гепатоцитами и неэпителиальными клетками синусоидальных пространств, так называемыми «Ito-клетками». ЭПО контролирует эритропоэз и обеспечивает поддержание необходимого объема эритроцитарной массы в соответствии с потребностями организма в кислороде [7, 11, 13]. ЭПО абсолютно необходим для продолжения пролиферации и выживания эрит-роидных клеток-предшественников или так называемых колоние-
образующих эритроидных единиц — CFU (colony forming units erythroid) [6, 34]. Действие ЭПО начинается на уровне эритроидных предшественников — бурст-образующей эритроидной единицы (BFU или КОЕ-е). Основным эффектом эритропоэтина является терминальная дифференциация BFU в проэритробласты, последующий выход ретикулоцитов костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты [6].
На образование данного гормона влияют факторы нервной или гуморальной регуляции [23]. Процесс выработки ЭПО — кислородозависи-мый и осуществляется механизмом обратной связи. Сигналом для увеличения синтеза ЭПО служит тканевая гипоксия — в ответ на уменьшение тканевого давления кислорода ниже порогового в почках и печени активизируется большее число эпоцитов, находившихся до этого в покое, вследствие чего продуцируется дополнительное количество гормона [5, 22, 23, 40]. Снижение концентрации ЭПО в сыворотке крови наблюдается при увеличении количества красных клеток. Низкий уровень ЭПО у больного с анемией свидетельствует о его недостаточной продукции, которая в ряде случаев может сочетаться с ослаблением функции костного мозга [40, 41]. По мере нарастания тяжести заболевания данный компенсаторный механизм постепенно истощается и при анемии II-III степеней тяжести не происходит адекватной стимуляции эритроид-ного ростка, в результате чего анемия приобретает гипорегенераторный характер [17].
В течение всего перинатального периода эрит-ропоэз очень зависим от тканевой оксигенации, тогда как у взрослых он может изменяться от многих сопутствующих факторов [30, 36]. В первые недели беременности ЭПО определяется в целомической жидкости в концентрациях, сравнимых с таковыми у плода и в сыворотке крови матери [28]. С 16 недель беременности ЭПО определяется в кровотоке плода. Часть циркулирующего ЭПО экскретируется в амниотическую жидкость, где его концентрация значительно ниже, но коррелирует с таковой в сыворотке крови [27, 31, 37]. Результаты исследования на изолированной перфузирующей плаценте человека не подтверждают переход ЭПО от матери к плоду через плаценту и в обратном направлении — от плода к матери [30, 33, 35]. Отмечается возможность автономной продукции гормона у плода [30, 31, 39]. Стимуляции эритропоэза у плода при лечении рекомбинантным эритропоэтином беременных с анемией не выявлено [29, 38].
Синтез эритропоэтического фактора роста — рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО) in vitro в 1985 году позволил использовать его для эф-
фективной и безопасной регуляции эритропоэза у больных с анемией, в том числе у беременных, родильниц, а также у недоношенных новорожденных. Однако терапия РЭПО ограничивалась высокой стоимостью зарубежных препаратов. В настоящее время появилась возможность применения отечественного препарата РЭПО (эпок-рина), не уступающего по качеству зарубежным аналогам, но имеющего гораздо более низкую стоимость.
Механизм лечебного действия препаратов РЭПО определяется активизацией деления и дифференциации клеток эритрона, влиянием на созревание предшественников эритроцитов до стадии превращения их в зрелые форменные элементы «красной» крови и стимуляцией синтеза гемоглобина. Использование РЭПО позволяет повысить эффективность лечения и уменьшить количество гемотрансфузий у больных с тяжелыми формами анемии, тем более что в настоящее время в акушерстве, так же как и в хирургии, переливание крови применяется только по жизненным показаниям [10, 12].
Уровень гемоглобина ниже 110 г/л независимо от срока беременности, как правило, требует длительной коррекции препаратами железа. Нередко терапия препаратами железа сопровождается побочными эффектами со стороны желу-дочно-кишечного тракта, а при парентеральном способе введения — местным раздражением тканей, аллергическими реакциями. Неэффективность лечения может быть связана как с особенностями всасывания и транспорта железа в организме, так и с недостаточностью гемопоэ-тического ростового фактора эритропоэтина [8, 26]. Известно, что при беременности происходит изменение количества ЭПО — рецепторов на поверхности клетки и снижение их связывающей способности [25]. При наличии анемии во время беременности и в послеродовом периоде гемоглобин может восстановиться до нормального уровня лишь спустя месяцы, даже при адекватном назначении препаратов железа [32].
Целью нашего исследования явилось определение уровня эндогенного ЭПО в сыворотке крови и клинико-лабораторная оценка эффективности препарата РЭПО (эпокрин) при ЖДА, в том числе постгеморрагической анемии у беременных и родильниц.
Материалы и методы исследования
Обследовано 160 женщин с анемией: 80 беременных в III триместре беременности и 80 родильниц. Критерием включения пациенток в исследование являлись показатели гемоглобина (70>НЬ<100 г/л) и гематокрита (Ht<30%). Сре-
ди обследованных 48,8% беременных и 45,0% родильниц имели анемию II степени (НЬ 99-90 г/л), 51,2% беременных и 55,0% родильниц — анемию III степени (НЬ менее 89 г/л) тяжести.
Нами были выделены по 4 группы беременных и родильниц (2 группы сравнения, в которых лечение анемии проводилось препаратами железа и витаминами и 6 основных групп, в которых применялись различные схемы терапии РЭПО, представленные в табл.1). Схемы лечения РЭПО различались по стартовой и курсовой дозам препарата, а также по интервалам между инъекциями.
В целях определения оптимальной схемы лечения проведено изучение фармакокинетики рекомбинантного ЭПО в сыворотке крови при подкожном введении различных доз эпокрина у беременных и родильниц с помощью имму-ноферментного анализа на наборах реагентов «РгоСоп ЕРО-Н8». Клинические анализы крови выполнялись во всех группах до начала исследования, на шестой, двенадцатый, сороковой день от начала лечения.
Результаты исследования
и их обсуждение
Перед началом курса лечения у большинства обследованных женщин (72,5%) установлена гипо-сидеремия (Ре2+<8,8 ммоль/л) и только у 27,5% — нормосидеремия (Бе2+ 8,8-32,2 ммоль/л), несмотря на повторные в течение беременности курсы препаратов железа и витаминов для профилактики и лечения железодефицитной анемии.
Нормальная сывороточная концентрация ЭПО составляет 10-30 мМЕд/мл. Анемия является наиболее мощным стимулом повышения уровня ЭПО, находящегося в обратной зависимости с уровнем гемоглобина. Уровень ЭПО в сыворотке крови адекватно повышается лишь при уменьшении уровня гемоглобина в крови ниже 105 г/л [6, 40].
На рис. 1 и 2 представлено исходное содержание ЭПО в сыворотке крови у беременных и родильниц за 30 минут до начала терапии эпо-крином, а затем концентрация РЭПО через разные промежутки времени после первой инъекции (1, 4, 8, 12, 24 и 48 часов).
До начала применения РЭПО концентрация эндогенного ЭПО в сыворотке крови у беременных и родильниц была повышена во всех группах (54,3±8,7 мМЕд/мл — у беременных и 57,8+8,1 мМЕд/мл — у родильниц), что характерно для больных, страдающих анемией. Достоверных различий по данному показателю до начала терапии РЭПО в группах не наблюдалось.
Известно, что для адекватной стимуляции эритропоэза у беременных с железодефицитной анемией необходимо достаточное повышение продукции ЭПО. Исходные гематологические
4 8 12 24 Время после введения (час)
- I основная Ш И основная - □ - III основная
Рис. 1. Содержание РЭПО в сыворотке крови у беременных в разное время после введения эпокрина
250
0 1 4 8 12 24 48 Время после введения (час)
—А — IV основная - - ■ V основная ♦ VI основная
Рис. 2. Содержание РЭПО в сыворотке крови у родильниц в разное время после введения эпокрина
Таблица 1
Схемы лечения рекомбинантным эритропоэтином человека
Группы Курсовая доза, (Ед/кг) Стартовая доза, (Ед/кг) Последующие (N 5) дозы, (Ед/кг) Кратность выполнения инъекций Длительность терапии, дни
I и IV 360 60 60 Через день 11
II и V 600 100 100 Через день 11
III и VI 450 150 60 Ежедневно 6
показатели свидетельствовали о том, что содержание ЭПО в сыворотке крови у обследованных женщин не обеспечивало адекватной стимуляции эритропоэза. Очевидно, для коррекции анемии
11 и III степеней тяжести необходимо более значительное повышение концентрации ЭПО.
После первой инъекции эпокрина во всех группах уже через час выявлено достоверное повышение концентрации РЭПО в сыворотке крови. Степень повышения концентрации РЭПО различалась в наблюдаемых группах и была пря-мопропорциональна стартовой дозе эпокрина. Максимальное содержание РЭПО в сыворотке наблюдалось в группах, где использовалась наибольшая стартовая доза препарата (150 Ед/кг). Указанная закономерность сохранялась в группах беременных и родильниц через 4, 8 и 12 часов после первой инъекции эпокрина.
По некоторым данным, биодоступность препарата различается в зависимости от способа его введения. После подкожной инъекции сывороточная концентрация РЭПО значительно ниже, чем при внутривенном введении, уровень РЭПО медленнее повышается и достигает пика между
12 и 18 часами [13]. В то же время исследования А. Huch [40] показали, что подкожное введение РЭПО не менее эффективно, чем внутривенное.
Нами установлено, что максимальная концентрация РЭПО по сравнению с исходным содержанием ЭПО в сыворотке крови (54,3±8,7 мМЕд/мл — у беременных и 57,8+8,1 мМЕд/мл \ родильниц) наблюдалась через 12 часов после подкожного введения препарата (в группах беременных— 100,1±7,1 мМЕд/мл — в I группе (р<0,01), 172,2+21,1 мМЕд/мл — во II группе (р<0,001), 212,4±22,4 мМЕд/мл — в III группе (р<0,001) и в группах родильниц — 105,1 ±7,1 мМЕд/мл — в
IV группе (р<0,001), 184,2±21,1 мМЕд/мл - в
V группе (р<0,001), 198,6+16,4 мМЕд/мл — в
VI группе (р<0,001)). Наиболее высокие цифры РЭПО установлены в группах, где применялась максимальная стартовая доза эпокрина — 150 Ед/кг. Через 12 часов после начала терапии отмечено медленное снижение содержания РЭПО в сыворотке крови во всех основных группах, которое продолжалось и через 24 часа. Через 48 часов содержание ЭПО в сыворотке крови у беременных и родильниц в группах, где инъекции эпокрина выполнялись через день, практически вернулось к исходным значениям, несмотря на применение различных стартовых доз РЭПО (60 и 100 ЕД/кг). У женщин, получавших РЭПО ежедневно, через двое суток после первой инъекции содержание РЭПО было более чем в два раза выше по сравнению с группами, где РЭПО применялся через день. Таким образом, содер-
жание РЭПО в сыворотке крови у беременных и родильниц достоверно различалось в зависимости от кратности инъекций эпокрина.
Выявлена положительная корреляционная зависимость между концентрацией РЭПО в сыворотке крови через четыре (г = 0,3) и восемь (г = 0,3) часов после введения препарата и количеством рети-кулоцитов через двенадцать дней от начала терапии эпокрином. Содержание РЭПО в сыворотке крови также имело положительную корреляцию с количеством эритроцитов (г = 0,4) и уровнем ге-матокрита (г = 0,3) через двенадцать и сорок восемь часов и уровнем гемоглобина (г = 0,5) через двенадцать дней после первой инъекции РЭПО.
Имеются данные о том, что клиническая эффективность РЭПО в основном определяется курсовой дозой препарата и не зависит от частоты выполняемых инъекций [30]. Мы провели анализ влияния частоты введения и курсовой дозы препарата (360, 450 или 600 ЕД/кг) на эффективность терапии РЭПО, которая определялась улучшением гематологических показателей (уровнем гемоглобина, гематокрита, количеством ретику-лоцитов и эритроцитов) и уменьшением клинических проявлений анемии у беременных и родильниц на фоне лечения эпокрином. Изучение фармакокинетики РЭПО показало, что ежедневные инъекции Эпокрина приводят к стабильно высокому уровню РЭПО в сыворотке крови на протяжении всего курса лечения, что обеспечивает постоянную стимуляцию эритрона. При использовании максимальной стартовой дозы в течение первых двух суток в сыворотке крови наблюдалась наивысшая концентрация РЭПО. При этом во всех группах беременных и родильниц был отмечен наибольший прирост уровней гемоглобина, гематокрита, количества ретикуло-цитов и эритроцитов.
Следует отметить, что приросты основных гематологических показателей в группах, получавших РЭПО, через 12 и 40 дней от начала терапии достоверно превышали аналогичные показатели в группах сравнения. Причем максимальное увеличение показателей красной крови наблюдалось в группах, получавших эпокрин в курсовых дозах 450 и 600 Ед/кг (рис. 3). Улучшение основных показателей «красной» крови сопровождалось достоверным уменьшением частоты клинических проявлений анемии. У больных, получавших терапию эпокрином, получен более длительный и выраженный результат, чем в группах сравнения. Таким образом, положительная динамика клинических проявлений и гематологических показателей анемии у больных, получавших РЭПО, свидетельствует о клинической эффективности препарата.
Группы ■ основная В сравнения
* — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001 по сравнению с группой сравнения
Рис. 3. Относительный прирост гематологических показателей у беременных через 40 дней от начала курса лечения эпокрином
Заключение
Исследование ЭПО в сыворотке крови у беременных и родильниц с железодефицитной анемией II-III степеней тяжести показало, что уровень эндогенного ЭПО не обеспечивает стимуляцию эритропоэза, достаточную для компенсации анемии. В связи с этим применение РЭГТО для лечения железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемии у беременных и родильниц, приводящее к повышению содержания ЭПО в сыворотке крови и активизации эритрона, патогенетически обосновано. Эффективность проводимой терапии подтверждается положительной динамикой гематологических показателей (приростом количества ретикулоцитов, эритроцитов, уровней гемоглобина, гематокрита) и определяется стартовой, курсовой дозой и кратностью введения препарата РЭП О. Наибольшую эффективность терапии железодефицитной анемии у беременных и родильниц обеспечивает шестидневный курс лечения ежедневными подкожными инъекциями эпокрина в курсовой дозе 450 Ед/кг веса в комплексе с препаратами железа (200 мг/сут Fe2+). Первая доза РЭПО составляет 150 Ед/кг, последующие пять — по 60 Ед/кг.
Литература
1. Атаджанов Т.В. Особенности изменений показателей центральной гемодинамики и кислородтранспортной функции крови у беременных, больных анемией // Акуш.и гин. - 1990. - № 10. - С. 30-32.
2. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. - М.: Медицина, 1989. - 656 с.
3. Ван Вен-Гуан. Железодефицитные анемии у школьников и беременных женщин КНР // Вопр. питания. - 1991. — №4.-С. 6-10.
4. Вахрамеева С.Н., Денисова С.Н., Хотимченко СЛ., Алексеева И.А. Латентная форма железодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей // Рос. вестник перинатол. и педиат. -1996. - Т. 41, № 3. - С. 26-30.
5. Ермоленко В.М., Лашутин С.В., Рудаков А.Г. Влияние лечения рекомбинантным человеческим эритропоэтином, на функциональное состояние больных на поддерживающем гемодиализе // Тер. арх. — 1991. -
Т. 63, № 6. - С. 81-86.
6. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике // Тер. арх. - 1990. - Т. 62, № 11. - С. 141-145.
7. Ермоленко В.М., Хвойницкий В.А., Супрун Е.К. Влияние коррекции анемии рекомбинантным эритропоэтином на показатели центральной гемодинамики у больных, находящихся на регулярном гемодиализе //Тер. арх. -1992.-Т. 64, №7.-С. 86-88.
8. Ермоленко В.М. Почки и кроветворение // Нефрология / Под ред. И.Е.Тареевой. - М.: Медицина, 1995. — Т. 1. — С. 91-106.
9. Казакова JI.M. Железодефицитная анемия у беременных // Мед.помощь. - 1993. - № 1,- С. 15-17.
10. Кулаков В.И., Серов В.Ю., Абубукирова A.M. Клиническая трансфузиология в акушерстве и гинекологии. - Москва: Триада-Х, 2001. - 331 с.
11. Моршакова Е.Ф., Дмитриев А.В., Борисова И.П. Анемия недоношенных и эритропоэтин // Педиатрия. - 1997. -№4.-С. 49-53.
12. Новиков Б.Н. Основные показатели акушерско-гинекологической службы С.-Петербурга за 1999 год // Журнал акуш. и женск. болезней. - 2000. - Т. XLIX, №2.-С. 89-90.
13. Основы физиологии человека / Под ред. Б.И.Ткаченко. -М.: Литера, 1998. - Т. 3. - 159 с.
14. Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. -Л., 1982.-204 с.
15. Рустамова М. С. Динамика изменения запасов железа в организме женщины в течение беременности // Вопросы охраны мат. и дет. - 1991. - № 1. - С. 51-53.
16. Сабуров X. С., Хамдамов Ф.К. Современное состояние проблемы анемии беременных и вопросы корригирующей терапии кровотечения в родах // Акуш. и гинек. - 1990. - № 7. - С. 10-11.
17. Смирнова О.В., Чеснокова Н.Н., Михайлов А. В. Железодефицитная анемия у беременных // Этиология и патогенез метаболических и функциональных расстройств: Сб. работ - Саратов: Б.и, 1994. - 30 с.
18. Страйер Л. Биохимия: Пер. с англ. М. - Мир, 1984. -Т. 1.- 232 с.
19. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. - М.: Триада-Х, 1999. - 375 с.
20. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность // Фармакотерапия в акуш. - 2000. -№ 6.-С. 12-22.
21. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови: Пер. с англ. -М.: БИНОМ, 2000.-448 с.
22. Ascensao J.L., Bilgrami S., Zanjani E.D. 1 Erythropoietin. Biology and clinical applications // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1991. - Vol. 13, N 4. - P. 376-387.
23. Bauer C. Erythropoietin — from gene structure to therapeutic applications //J. Perinat. Med. - 1995. -Vol. 23. - P. 77-81.
24. Bauer C. The oxygen sensor that controls EPO production: facts and fancies //J. Perinat. Med. -1995. - Vol. 23. - P. 7-12.
25. Boussios Т., Bertles J.F., Goldwasser E. Erythropoietin receptor characteristics during the ontogeny of hamster yolk sae erythroid cells // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 16, N 1. - P. 17.
26. Breymann C., Major A., Richter C. Recombinant human erythropoietin эпс1 parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study // J. Perinat. Med. - 1995. -Vol. 23.-P. 89-98.
27. Burkert U., Wagner E.F. Early fetal hematopoietic development from in vitro differentiated embryonic stem cells // New. Biol. - 1999. - Vol. 99. - P. 3.
28. Campbell J., Wathen N., Levis M., Fingerova H., Chard T. Erythropoietin levels in amniotoc fluid and extraembryonic coelomic fluid in the first trimester of pregnensy // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1993. - Vol. 99. - P. 974.
29. D'Anna R., Scilipoti A. Erythropoietin in the treatment of anemia in a nephropathy pregnant women. Case report // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 23, N 4. -
P. 252-254.
30. Eckardt Kai-Uwe. The ontogeny of the biological role and production of erythropoietin // J. Perinat. Med. - 1995. -Vol. 23.-P. 19-29.
31. Eichhorn K.H., Bauer C., Eckardt K.U., Zimmermann R., Huch A., Huch R. Lack of associations between fetal and maternal serum-erythropoietin at birth // Europ. J. Obstet. Gynec. Repr. Biol. - 1993. - Vol. 50. - P.47.
32. Huch A., Eichhorn K.H., Danko J., Lauener P.A., Huch R. Recombinant human erythropoetin(rh-EPO) in the treatment of post partum anemia // Obstet.Gynecol. - 1992. -
Vol. 80. - P. 127.
33. Koury '!., Bondurani M.C., Graber S.E., Sawyer S.E. Erythropoietin messenger RNA levels in developing mice and transfer of 1251-erythropoietin by the placenta // J. Clin. Invest. - 1988. - Vol. 82. - P. 154.
34. Letsky E.A. Erythropoiesis in pregnancy //J.Perinat. Med. -1995. - Vol. 23. - P. 39-45.
35. Malek A., Sager R., Eckardt K-U., Bauer C., Schneider H. Lack of transport of erythropoietin across the human
placenta as studied by an in vitro perfusion system // Pflugers Arch. - 1994. - Vol. 427. - P. 157.
36. Ovali F., Samanci N., Dagoglu T. Management of late anemia in Rhesus hemolitic diseas: use of recombinant human erythropoietin // Pediatr. Res. - 1996. - Vol. 39, N 5. - P. 831-834.
37. Rollins M.D., Maxwell A.P., Afrasiabi M., Halliday H.L., Lappin T.R.J. Cord blood erythropoietin, pH, pa02 and haematocrit following Caesarian section befor labour // Biol. Neon. - 1993. - Vol. 63. - P. 147.
38. Ruth V., Autti- Ramo /., Gransrom M.L. Prediction perinatal train by cord plasma vasopressin, erythropoietin, and hypoxanthin // J. Pediatr. - 1988. - Vol. 113, N5,-P. 880-885.
39. Schneider H., Malek A. Lack of permeability of human placenta for erythropoietin //J. Perinat. Med. - 1995. -Vol. 23. - P. 71-76.
40. Spivak J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in heals and disease // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23, N 1-2. -P. 13-17.
41. Widness J.A., Schmidt R.T., Sawyer S.T. Erythropoietin transplacental passage - review of animal studies // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 61-70.
