Роль эндотелина-1 в патогенезе артериальной гипертонии и ее осложнений

Ибрагимова Ханича Ибрагимовна; Маммаев Сулейман Нураттинович

СРОЧНО В НОМЕР

УДК 616.12-008:612.67

РОЛЬ ЭНДОТЕЛИНА-1 В ПАТОГЕНЕЗЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ

Х.И. Ибрагимова, С.Н. Маммаев

ФГБОУ ВО Дагестанский государственный медицинский университет МЗ РФ, Махачкала, Россия

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) индуцируют нарушение функции эндотелия (ФЭ), что является начальным этапом патологических изменений. Одну из основных ролей играет нарушение баланса между прессор-ными и депрессорными механизмами, определяющими сосудистый тонус. Эндоте-лин-1 (ЭТ-1) — самый сильный вазоконстриктор человеческого организма. В статье рассматривается роль ЭТ-1 в патогенезе артериальной гипертонии, а также возможные принципы лечения, основанные на восстановлении нарушенного метаболизма эндотелина-1 в организме.

Ключевые слова: эндотелин-1, артериальная гипертония, дисфункция эндотелия

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

ROLE OF ENDOTHELIN-1 IN THE PATHOGENESIS OF HYPERTENSION AND ITS COMPLICATIONS Kh.I. Ibragimova, S.N. Mammaev

Dagestan State Medical University, Department of Hospital Therapy № 1, Dagestan, Makhachkala, Russia

Risk factors for cardiovascular disease induce endothelial dysfunction. This is the initial stage of pathological changes. One of the main roles belongs to imbalance between the pressor and depressor mechanisms. Endothelin-1 — the most powerful vasoconstrictor of human body. The article discusses the role of endothelin-1 in the pathogenesis of hypertension, as well as possible treatment guidelines based on the restoration of disturbed metabolism of endothelin-1 in the body.

Key words: endothelin-1, arterial hypertension, endothelial dysfunction

Начальными звеньями сердечно-сосудистого континуума являются факторы риска развития ССЗ: дислипидемия, ожирение, возраст, гиперго-моцистеинемия, постменопауза, курение, сахарный диабет, повышенное артериальное давление (АД) и другие. В научной литературе распространены множественные доказательства того, что они проявляют свое действие посредством влияния на функциональное состояние эндотелия [1-4].

Authors declare lack of possible conflicts of interests.

При различных патологических состояниях, включая наличие факторов риска ССЗ, эндотелий подвергается функциональным и структурным изменениям, что приводит к утрате его про-тективного действия [3].

Дисфункция эндотелия (ДЭ) может быть как фактором, предрасполагающим к развитию патологии, так и маркером прогрессирования заболевания, например, артериальной гипертонии

(АГ), сердечной недостаточности (СН), атеросклероза или сахарного диабета (СД) [3,5].

Один из подходов к оценке степени выраженности ДЭ — количественное определение содержания в крови биологически активных веществ, выделяемых эндотелием. Таковым является ЭТ-1.

ЭТ-1 впервые дифференцирован в 1988 г. при исследовании эндотелия аорты свиньи [6]. Это наиболее активный из всех констрикторов сердечно-сосудистой системы человека, в 100 раз превышающий эффекты норадреналина, в 10 раз — ангиотензина II [7]. Кроме этого, эффект его сохраняется длительно. На заре открытия ЭТ-1 во время проведения опыта с введением этого вещества в маммарную артерию человека стойкий вазоспазм сохранялся до 2 ч и проходил только после введения оксида азота [6]. В эксперименте на животных эндотелин вызывал такой выраженный спазм коронарных артерий, что от ишемии наступала остановка сердца [8].

Существует 3 разновидности эндотелина: ЭТ-1, эндотелин-2 и эндотелин-3 [9]. 21 аминокислотный остаток составляет основу структуры каждого из них. Образование ЭТ-1 программируется различными генами. Эндотелин-2 имеет очень близкую структуру с эндотелином-1, отличаясь только по двум аминокислотным остаткам. Синтез ЭТ-1 осуществляется при протеолитичес-кой обработке специфического проэндотелина-1. Этот полипептид, обозначаемый как big-эндоте-лин, почти в 2 раза больше эндотелина-1: он состоит из 38 аминокислотных остатков. Процесс трансформации big-эндотелина в эндотелин-1 происходит под действием мембраносвязанной металлопротеиназы — эндотелинпревращающе-го фермента. Физиологический смысл преобразования big- эндотелина в ЭТ-1 состоит в том, что сосудосуживающая способность ЭТ-1 в 140 раз превышает активностью его предшественника [10]. Период полураспада эндотелина-1 в тканях — около 15 мин, в плазме крови — от 1,5 до 7 мин, в то время как период полураспада big-эн-дотелина ощутимо больше [11]. Содержание ЭТ-1 в плазме крови здоровых людей определяется в диапазоне 0,7—5 пг в 1 мл. Удаление ЭТ-1 из кровообращения преимущественно осуществляется легкими [12].

ЭТ-1 образуется в эндотелиальных клетках, но может синтезироваться и в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, нейронах, астроци-тах, тканевых базофилах, печеночных клетках и эндометрии. Он не накапливается в эндотелиаль-

ных клетках, но быстро синтезируется под воздействием адреналина, ангиотензина-11, вазо-прессина, инсулина, интерлейкинов, тромбина, цитокинов, а также при механической стимуляции [13]. Торможение синтеза ЭТ-1 может происходить под действием натрийуретического пептида. ЭТ-1 связывается с двумя типами рецепторов: ЕТ-А и ЕТ-В, расположенных в глад-комышечных клетках сосудов, а ЕТ-В — еще и в эндотелиальных клетках [13].

В условиях нормального функционирования здорового организма в базовых количествах ЭТ-1 активирует рецепторы эндотелия, индуцируя высвобождение факторов релаксации. В более высоких концентрациях он активирует рецепторы, расположенные на гладкомышечных клетках. Это провоцирует стойкий сосудистый спазм, пролиферацию средней оболочки мелких артерий [10,14]. Таким образом, при помощи одного и того же фактора, ЭТ-1, осуществляются антагонистические сосудистые реакции (сокращение и расслабление).

В дополнение к прямому влиянию на тонус сосудов ЭТ-1 обладает инотропными и митоген-ными свойствами, влияет на гомеостаз соли и воды, изменяет центральную и периферическую симпатическую активность и стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. ЭТ-1 индуцирует констрикцию артерий почечных клубочков, тем самым оказывая влияние на секрецию альдостерона, вазопрессина и адреномедул-лина [15].

Исследования с использованием антагонистов рецепторов эндотелина показали, что ЭТ-1 дает сложные, противоположные друг другу сосудистые эффекты, опосредованные через рецепторы гладкомышечных клеток сосудов и эндотелия — ЕТ-А и ЕТ-В. Физиологическая секреция ЭТ-1 способствует поддержанию базального тонуса сосудов и артериального давления посредством воздействия на 2 вида рецепторов: ЕТ-А, расположенных на гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В то же время эндотелин-1 действует на рецепторы ЕТ-В эндотелиальных клеток, стимулируя образование оксида азота, противостоящего вазоконстрикции. Вазодилатирующий эффект ЭТ-1 реализуется посредством активации ЕТ-В рецепторов, в то время как сосудистый спазм — результат активации обоих типов рецепторов [16].

Рецепторы, активируемые ЭТ-1, регистрируются в различных органах и тканях организма. Это обстоятельство предопределяет большой диа-

пазон проявлений, обусловленных регулирующей и патогенетической функцией эндотелина-1 [17].

В научной литературе есть свидетельство участия ЭТ-1 в формировании циркадных ритмов, которые играют свою роль в сердечно-сосудистых осложнениях, таких как инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть или мозговой инсульт. Величина big-ЭТЛ колебалась в течение суток в диапазоне от 1,25 до 1,71 пмоль/л (при верхней границе нормы 0,7 пмоль/л) с формированием утреннего пика после повышения во время отдыха в постели [18].

В связи с множественными сердечно-сосудистыми эффектами ЭТ-1 наблюдается большой интерес к его вкладу в патофизиологию АГ [10,14]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что продукция ЭТ-1 или чувствительность к нему у пациентов с АГ не больше, чем у людей с нормальным уровнем АД [19].

Ряд исследований, которые были осуществлены с применением антагонистов рецепторов ЭТ-1, свидетельствуют о высоком уровне функционирования эндотелиновой системы у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми испытуемыми [20]. Кроме этого, в эксперименте у больных отмечалась более выраженная сосудистая реакция на применение неселективных антагонистов рецепторов ЕТ-В, чем на антагонистах ЕТ-А. Это свидетельствует о значимой роли рецепторов ЕТ-В, расположенных на гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в патогенезе АГ.

G.P. Rossi с соавторами предположили, что содержание ЭТ-1 может быть в большей концентрации в средней оболочке сосудистой стенки, чем в плазме крови [5]. Для выяснения этого исследователи изучили состав различных участков сосудистого русла у пациентов с АГ и/или с коронарной патологией. Образцы были получены в результате оперативных вмешательств (аортоко-ронарное шунтирование, нефрэктомия, резекция легкого и желудка), а также от органов здоровых молодых доноров. В результате иммуногистохи-мического анализа выявлена прямая корреляция между содержанием эндотелина-1 в средней оболочке артерий и в эндотелии. Но показатели АД у пациентов в большей степени были взаимосвязаны с уровнем ЭТ-1 именно в среднем слое сосудистой стенки, а не с аналогичным показателем в эндотелиоцитах.

Повышенное образование ЭТ-1 в почках может вносить дополнительный вклад в патогенез АГ, выступая причиной задержки натрия и воды,

что, в свою очередь, способствует развитию или поддержанию повышенного уровня АД [21].

Патологические сосудистые эффекты эндоте-лина-1 у пациентов с АГ могут проявляться посредством уменьшения образования оксида азота, вызванного эндотелиальной дисфункцией на фоне повышенного АД.

Интересны данные V.F. Panoulas с соавторами, которые выявили генетическую детерминированность высокого уровня ЭТ-1 у пациентов с ревматоидным артритом, страдающих АГ. Исследователями был выделен ген, гомозиготность по которому была сопряжена с увеличенной выработкой ЭТ-1 и повышенными показателями систолического и пульсового давления [22]. Кроме этого, имеются свидетельства того, что низкий уровень ЭТ-1 также генетически предопределен [23].

Многие авторы придерживаются мнения о том, что ЭТ-1 принимает участие в обусловленном АГ ремоделировании сердца и сосудов, а также гипертоническом повреждении почек [24]. S.Sakai с коллегами выяснили механизм такого влияния. ЭТ-1 индуцирует гипертрофию кардио-миоцитов посредством регуляции активности фосфорилирования РНК-полимеразы II [24].

Независимо от наличия повышения уровня ЭТ-1, применение «антиэндотелиновых» средств сопровождается вазодилатацией и падением уровня АД у больных с АГ. Существует убедительные наблюдения повышенной активности ЭТ-1 при симптоматической АГ, в том числе пре-эклампсии и АГ на фоне болезни почек [25].

ЭТ-1 играет важную роль в легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) как первичной, так и вторичной [9,26,27]. В начале 2016 г. опубликованы результаты 14-летнего наблюдения за популяцией афроамериканцев с повышенным систолическим давлением в легочной артерии (ЛА) более 40 мм рт. ст., выявленным при эхокардио-графии [28]. Уровень ЭТ-1 коррелировал со степенью повышения давления в ЛА, смертностью и прогрессированием СН.

ЭТ-1 — показатель, предопределяющий тяжесть и риск возможных осложнений при коронарной патологии, ЛАГ, АГ, атеросклеротичес-ких поражениях сосудов, патологии печени, СД и др. [25,27]. Это объясняет высокий уровень научного и практического интереса к определению содержания данного пептида в крови и тканях.

Выявлена повышенная экспрессия эндотели-на-1 при старении эндотелиальных клетках как в экспериментальных условиях in vitro, так и в ес-

тественных — in vivo. Это может способствовать повышению АД у пациентов пожилого возраста [28,29].

Повышенный уровень ЭТ-1 сопряжен со снижением в организме количества прогениторных клеток эндотелия, уровень которых имеет обратную взаимосвязь с показателем смертности у пациентов с АГ [30].

ЭТ-1 принимает участие в индукции и про-грессировании склеротических изменений почек, что ведет к нарастанию почечной недостаточности и увеличению риска развития терминальной стадии почечной недостаточности, со степенью которой коррелирует содержание ЭТ-1 в плазме крови [31,32].

Высокие показатели ЭТ-1 отмечаются у всех пациентов с ЛАГ различной этиологии [7]. Прослеживается прямая корреляция между увеличением экспрессии ЭТ-1 и уровнем среднего давления в ЛА, а также уровнем парциального давления кислорода в крови [28].

В недавно завершенном исследовании A.L. Perez с соавторами оценивали взаимосвязь между динамикой показателя ЭТ-1 и неблагоприятными исходами у пациентов с острой СН [33]. При проведении многофакторного анализа было выявлено, что повышение уровня ЭТ-1 в первые двое—трое суток от момента развития заболевания ассоциировано с высоким показателем летальности или ухудшения течения СН в течение 6 месяцев наблюдения за состоянием больных. Таким образом, ЭТ-1 может быть дополнительным прогностическим фактором у этой категории пациентов.

Уровень предшественника эндотелина и его предшественника big-эндотелин-!, согласно данным G.M. Boffa с соавторами, полученным при обследовании пациентов с СН различных функциональных классов по NYHA (New York Heart Association, 1994 г.), коррелирует с тяжестью заболевания и основными клиническими параметрами, которые его характеризуют: фракцией выброса левого желудочка, степенью недостаточности, уровнем систолического давления, частотой сердечных сокращений, наличием недостаточности по малому или большому кругу кровообращения [34]. Прямая взаимосвязь между содержанием в плазме крови ЭТ-1 и big-эндоте-лина-1 с тяжестью СН продемонстрирована и в других исследованиях [35,36].

Содержание в крови ЭТ-1 имеет прогностическое значение при СН, при острой и хроничес-

кой коронарной патологии, а также при дисфункции эндотелия [33,37].

Гендерные особенности в метаболизме ЭТ-1 были оценены по экспрессии рецепторов к этому маркеру ФЭ, а также его количественным показателям содержания ЭТ-1 и других сопряженных с ним медиаторов в плазме крови [38]. Эти различия вносят вклад в механизмы регуляции давления. У женщин выявлена большая активность рецепторов ЕТ-В, что играет свою роль в более низкой заболеваемости АГ у молодых женщин по сравнению с мужчинами сопоставимого возраста. В то же время после наступления менопаузы, различия в распространенности повышения АД между полами исчезают [38].

Необходимы дальнейшие исследования роли ЭТ-1 в регуляции АД у мужчин и женщин. Новые данные, полученные в этой области, позволят оптимизировать терапевтический подход при лечении АГ с учетом гендерных особенностей механизмов развития этого заболевания.

Проблема лечения пациентов с различной кардиальной патологией часто требует восстановления нарушенного равновесия между повышенным тонусом сосудов и вазодилатацией.

Представленные данные роли ЭТ-1 в патогенезе ССЗ позволяют задуматься о возможности инактивации эндотелиновой системы с целью прерывания цепи неблагоприятных процессов в организме. Устранение избыточного влияния ЭТ-1 посредством блокады его рецепторов или активации его функциональных антагонистов приведет к преобладанию вазодилататорных, антимито-генных и антиагрегантных эффектов; такой принцип терапевтического подхода может нивелировать патологические последствия нарушенной функции эндотелия [39]. Возможно, ингибиро-вание рецепторов ЕТ-А позволит ограничить воздействие факторов риска ССЗ и, как следствие, снизить уровень распространенности кардиаль-ной патологии. Гипотензивное действие ингибиторов эндотелинконвертирующего фермента и антагонистов эндотелиновых рецепторов может быть перспективным при лечении сердечных, сосудистых и почечных заболеваний, связанных с региональной или системной вазоконстрикцией и пролиферацией клеток [9]. К таким патологиям относятся гипертоническая болезнь, ЛАГ, хроническая СН, хроническая почечная недостаточность. Использование новых препаратов расширит понимание физиологической и патологической роли эндотелинов и позволит внедрить в

клиническую практику медикаменты, обладающие особыми преимуществами. Именно такой принципиальный подход применяется сейчас при лечении пациентов с ЛАГ.

Долгосрочная терапия, направленная на блокирование патологического действия ЭТ-1, может улучшить симптомы и предотвратить про-грессирование СН.

Клинические испытания продемонстрировали потенциально важные преимущества антагонистов ЭТ-1 для пациентов с АГ, ЛАГ и СН. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль этого вида терапии при лечении пациентов с кардиальной патологией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertans. 2013; 31: 281-357.

2. Глезер М.Г. Пульсовое АД: почему это важно? М.: Медиком, 2013.

3. Brunner H., Cockcroft J.R., Deanfield J., Donald A. Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on En-dothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2005 Feb; 23 (2): 233-46.

4. Versari D., Daghini E., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. En-dothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl 2): S314-321.

5. Rossi R., Cioni E., Nuzzo A., Origliani G., Modena M.G. Endothelial-dependent vasodilation and incidence of type 2 diabetes in a population of healthy postmenopausal women. Diabetes Care. 2005 Mar; 28 (3): 702-707.

6. Yanagisawa M.A., Kurihara H., Kimura S. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cell. Nature. 1988; 332: 411-415.

7. Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P., and Langleben D. (1991). Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Annals of internal medicine. 114, 464-469.

8. Kloog Y., Ambar I., Sokolovsky M., Kochva E., Wollberg Z., Bdolah A. Sarafotoxin, a novel vasoconstrictor peptide: phosphoinositide hydrolysis in rat heart and brain. Science. 1988 Oct 14; 242 (4876): 268-270.

9. Agapitov A.V., Haynes W.G. Role of endothelin in cardiovascular disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2002 Mar; 3 (1): 1-15.

10. Houde M., Desbiens L., D'Orléans-Juste P.. Endothelin-1: Biosynthesis, Signaling and Vasoreactivity. Adv Pharmacol. 2016; 77: 143-75.

11. Jackman H.L., Morris P.W., Rabito S.F., Johansson G.B., Skidgel R.A., Erdos E.G. Inactivation of endothelin-1 by an enzyme of the vascular endothelial cells. Hypertension. 1993; 21: 925-928.

12. Xu D., Emoto N., Giaid A., Slaughter C., Kaw S., et al. ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes

the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell. 1994 Aug 12; 78 (3): 473-485.

13. Davenport A.P., Hyndman K.A., Dhaun N., Southan C., Kohan D.E., Pollock J.S., Pollock D.M., Webb D.J. Maguire Endothelin. Pharmacol Rev. 2016 Apr; 68 (2): 357-418.

14. Baretella O., Vanhoutte P.M. Endothelium-Dependent Contractions: Prostacyclin and Endothelin-1, Partners in Crime? Adv Pharmacol. 2016; 77: 177-208.

15. Khare A., Shetty S., Ghosh K. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction. Atherosclerosis. 2005; 18: 375-380.

16. Mc.Murdo L., C. Thiermermann J.R. Vane The endothelin ETB receptor agonist, IRL 1620, causes vasodilation and inhibits ex vivo platelet aggregation in the anaesthetised rabbit. Eur. J. Pharmacol. 1994; 259: 51-55.

17. Vignon-Zellweger N., Heiden S., Miyauchi T., Emoto N. En-dothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems. Life Sci. 2012 Oct 15; 91 (13-14): 490-500.

18. Ludka O., Spinar J., Pozdisek Z., Musil V., Spinarova L., Vitovec J., Tomandl J. Is there circadian variation of big endothelin and NT-proBNP in patients with severe congestive heart failure? Vnitr Lek. 2010 Jun; 56 (6): 488-493.

19. Martin P., Ninio D., Krum H. Effect of endothelin blockade on basal and stimulated forearm blood flow in patients with essential hypertension. Hypertension. 2002; 39: 821-824.

20. Cardillo C., Kilcoyne C.M., Waclawiw M., Cannon R.O. Panza J.A. Role of endothelin in the increased vascular tone of patients with essential hypertension. Hypertension. 1999; 33: 753-758.

21. Ahn D., Ge Y., Stricklett P.K., Gill P., Taylor D., Hughes A.K., Yanagisawa M., Miller L., Nelson R.D., Kohan D.E. Collecting duct-specific knockout of endothelin-1 causes hypertension and sodium retention. J. Clin. Invest. 2004; 114: 504-511.

22. Panoulas V.F., Douglas K.M., Smith J.P., Taffé P., Stav-ropoulos-Kalinoglou A., Toms T.E., Elisaf M.S., Nightingale P. Polymorphisms of the endothelin-1 gene associate with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. Endothelium. 2008 Jul-Aug; 15 (4): 203-212.

23. Vasku A., Spinarova L., Goldbergova M., Muzik J. The double heterozygote of two endothelin-1 gene polymorphisms (G8002A and -3A/-4A) is related to big endothelin levels in chronic heart failure. Exp. Mol. Pathol. 2002 Dec; 73 (3): 230-233.

24. Sakai S., Kimura T., Wang Z., Shimojo N., Maruyama H. Endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy is partly regulated by transcription factor II-F interacting C-termi-nal domain phosphatase of RNA polymerase II. Life Sci. 2012 Oct 15; 91 (13-14): 572-577.

25. Aggarwal P.K., Jain V., Srinivasan R., Jha V. Maternal EDN1 G5665T polymorphism influences circulating endothelin-1 levels and plays a role in determination of preeclampsia phenotype. J. Hypertens. 2009 Oct; 27 (10): 2044-2050.

26. Humbert M., Sitbon O. and Simonneau G. (2004). Treatment of pulmonary arterial hypertension. The New England journal of medicine 351, 1425-1436.

27. Galié N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc. Res. 2004; 61: 227-237.

28. Jankowich M.D., Wu W.C., Choudhary G. Association of Elevated Plasma Endothelin-1 Levels With Pulmonary Hypertension, Mortality, and Heart Failure in African American Individuals: The Jackson Heart Study. JAMA Cardiol. 2016 Jul 1; 1 (4): 461-469.

29. Kumazaki T., Wadhwa R., Kaul S.C., Mitsui Y. Expression of endothelin, fibronectin, and mortalin as aging and

mortality markers. Exp. Gerontol. 1997 Jan-Apr; 32 (1-2): 95-103.

30. Chen D.D., Dong Y.G., Yuan H., Chen A.F. Endothelin 1 activation of endothelin A receptor/NADPH oxidase pathway and diminished antioxidants critically contribute to en-dothelial progenitor cell reduction and dysfunction in saltsensitive hypertension. Hypertension. 2012 May; 59 (5): 1037-1043.

31. Dhaun N., Goddard J., Webb D.J. The endothelin system and its antagonism in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2006 Apr; 17 (4): 943-55. Epub. 2006 Mar 15.

32. Miyauchi Y., Sakai S., Maeda S., Shimojo N., Watanabe S., Honma S., Kuga K., Aonuma K., Miyauchi T. Increased plasma levels of big-endothelin-2 and big-endothelin-3 in patients with end-stage renal disease. Life Sci. 2012 Oct 15; 91 (13-14): 729-732.

33. Perez A.L., Grodin J.L., Wu Y., Hernandez A.F., Butler J., Metra M., Felker G.M., Voors A.A., McMurray J.J., Armstrong P.W., Starling R.C., O'Connor C.M. Tang WH Increased mortality with elevated plasma endothelin-1 in acute heart failure: an ASCEND-HF biomarker substudy. Eur. J. Heart. Fail. 2016 Mar; 18 (3): 290-297.

34. Boffa G.M., Zaninotto M., Bacchiega E. Nalli Correlations between clinical presentation, brain natriuretic pep-tide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients. Ital. Heart. J. 2005 Feb; 6 (2): 125-132.

35. Stangl K., Dschietzig T., Richter C., Laule M., Stangl V., Tanis E., Baumann G., Felix S.B. Pulmonary release and coronary and peripheral consumption of big endothelin and endothelin-1 in severe heart failure: acute effects of vasodilator therapy. Circulation. 2000 Sep 5; 102 (10): 1132-1138.

36. Komai H., Adatia I.T., Elliott M.J., de Leval M.R., Ha-worth S.G. Increased plasma levels of endothelin-1 after cardiopulmonary bypass in patients with pulmonary hypertension and congenital heart disease. J. Thorac Cardio-vasc. Surg. 1993; 106: 473-478.

37. Dhaun N., Goddard J., Webb D.J. The endothelin system and its antagonism in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2006 Apr; 17 (4): 943-955. Epub. Ellen E., Gil-lis, Jennifer M. Sasser, Jennifer C. Sullivan. Endothelin, sex, and pregnancy: unique considerations for blood pressure control in females. Am. J. Physiology — Regulatory, Integrative and Comparative Physiology Published. 2016 15 April; 310: 691-R696.

38. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target. Am. J. Cardiol. 1997 Mar 6; 79 (5A): 3-8.

39. Galié N., Humbert M., Vachiery J.L., Gibbs S., Lang I., Torbicki A., Simonn 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur. Respir. J. 2015 Oct; 46 (4): 903-975.

Поступила 10. 11. 2016 Принята к опубликованию 26.12.2016

REFERENCES

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension

(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2013; 31: 281-357.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. Glaser MG Pulse BP: Why is it important? M.: Medic 2013. (In Russ.).