CC BY
10
after a chronic alcoholisation process. Tissue Cell. 2018 Apr; 51:24-31. DOI: 10.1016/j.tice.2018.01.004. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29622084.
42. Murialdo G., Filippi U., Costelli P., Fonzi S., Bo P., Polleri A., Savoldi F. Urine melatonin in alcoholic patients: a marker of alcohol abuse? J. Endocrinol. Invest. 1991 Jun;14(6):503-7. DOI: 10.1007/BF03346853. PMID: 1774447.
43. Moss H.B., Tamarkin L., Majchrowicz E., Martin P.R., Linnoila M. Pineal function during ethanol intoxication, dependence, and withdrawal. Life Sci. 1986 Dec 8;39(23):2209-14. DOI: 10.1016/0024-3205(86)90398-x. PMID: 3784775.
44. Koch M., Dehghani F., Habazettl I., Schomerus C.,
Korf H.W. Cannabinoids attenuate norepinephrine-induced melatonin biosynthesis in the rat pineal gland by reducing arylalkylamine N-acetyltransferase activity without involvement of cannabinoid receptors. J. Neurochem. 2006 Jul;98(1):267-78. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03873.x. PMID: 16805813.
45. Milin R., Milin J., Djakovic-Svajcer K., Brakus V. Morfodinamicki odgovor pinealne zlezde na trenutni stresogeni atak - dejstvo morfina [Morphodynamic response of the pineal gland to an initial stress attack - the effect of morphine]. Glas. Srp. Akad. Nauka Med. 1990;(39):113-28. Serbian. PMID: 2130014.
УДК 616.36-003.826:611.018.74:612.35:612.13 DOI 10.24412/2220-7880-2023-1-90-95
роль эндотелиальных клеток синусоидальных сосудов
ПЕЧЕНИ И ВНУТРИПЕЧЕНоЧНоЙ ГЕМоДИНАМИКИ В РАЗВИТИИ
неалкогольной жировой болезни печени (обзор ЛИТЕРАТУРЫ)
1Косарева Т.С., 1Хохлачева Н.А., 2Ким Г.С., 1Зеленин В.А.
'ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, Ижевск, Россия (426034, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281), e-mail: ur@igma.udm.ru 2ООО «Лунный камень», Московская область, Томилино, Россия (140070, г.о. Люберцы, р.п. Томилино, ул. Потехина, 12)
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАжБП) является одним из наиболее частых заболеваний печени и встречается у 25% жителей планеты. Распространенность НАжБП неуклонно растет, что предрасполагает к более глубокому изучению патогенетических механизмов ее развития. В современной теории патогенеза НАжБП одно из основополагающих мест занимает инсулинорезистентность (ИР) тканей. В последнее время уделяется внимание изучению внутрипеченочной гемодинамики и функционального состояния эндотелиальных клеток сосудов у больных НАжБП. В этой обзорной статье представлены методы диагностики морфологических и функциональных нарушений печени у пациентов, страдающих НАжБП, основными из которых являются: исследование сывороточного содержания оксида азота, сывороточного энтерального эндотоксина, эндотелина-1, индуцибельной синтазы оксида азота в ткани печени, сосудистого эндотелиального фактора роста, иммуногистохимическое исследование биоптата печени по экспрессии гладкомышечного актина-альфа, периферическая артериальная тонометрия, полигепатография, цветное допплеровское исследование спленопортального кровотока, ультрасонография. Предполагается, что нарушение внутрипеченочной гемодинамики, дисфункция эн-дотелиальных клеток и ИР являются взаимосвязанными звеньями патогенеза НАжБП.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, внутрипеченочная гемодинамика, эндотелиальная дисфункция, инсулинорезистентность.
THE ROLE OF VASCULAR ENDOTHELIAL CELLS OF THE SINUSOIDAL VESSELS OF THE LIVER AND INTRAHEPATIC HEMODYNAMICS IN THE DEVELOPMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (LITERATURE REVIEW)
1Kosareva T.S., 1Khokhlacheva N.A., 2Kim G.S., 1Zelenin V.A.
'Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk, Russia (426034, Udmurt Republic, Izhevsk, Kommunarov St., 281), e-mail: ur@igma.udm.ru
2Medical Center «Moonstone», Moscow region, Tomilino, Russia (140070, Lyubertsy, R.P. Tomilino, Potekhin St., 12)
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common liver diseases that occurs in 25% of the world's inhabitants. The prevalence of NAFLD is constantly increasing. In this context, to get a deep insight into the pathogenetic mechanisms of the disease is of great importance. The pathogenesis of NAFLD is thought to be related mainly with insulin resistance (IR) syndrome. Recently, intrahepatic hemodynamics and the functional state of vascular endothelium in patients with NAFLD have been actively investigated. This review presents methods for diagnosing morphological and functional changes in the liver in patients with NAFLD. The most common of them are: examination of serum nitric oxide, VEGF, serum enteral endotoxin, endothelin-1, nitric oxide, VEGF, serum enteral endotoxin, inducible nitric oxide synthase levels in the liver,
immunohistochemical study of liver biopsy, peripheral arterial tonometry, polyhepathography, color Doppler of splenoportal blood flow, ultrasonography. It is hypothesized that changes in intrahepatic hemodynamics, endothelial cell dysfunction and IR act together to induce the development of NAFLD.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, intrahepatic hemodynamics, endothelial dysfunction, insulin resistance.
Введение
НАЖБП рассматривается как системное муль-тифакториальное хроническое заболевание печени, не связанное с употреблением алкоголя в гепатоток-сичных дозах. НАЖБП является одним из наиболее частых заболеваний печени и встречается у 25% жителей планеты [1-3]. Рассматривая современную концепцию патогенеза НАЖБП, можно выделить ведущее место инсулинорезистентности тканей (ИР). Несмотря на то, что на данную проблему обращало внимание большое количество исследователей, участие ИР в развитии НАЖБП до конца не определено [4]. В настоящее время в литературе активно обсуждается роль синусоидальных эндотелиальных клеток внутрипеченочных сосудов и внутрипеченоч-ной гемодинамики в развитии НАЖБП [2, 5, 6].
Эндотелиальная дисфункция при НАЖБП
Процесс эндотелиальной дисфункции (ЭД) обычно проявляется в виде нарушений в производстве или биодоступности эндотелиального оксида азота (N0), повышения окислительного стресса в эндотелии и в итоге приводит к аномальным про-тромботическим, провоспалительным состояниям, сужению сосудов и, как следствие, изменениям сосудистой активности [7]. Эндотелий состоит из монослойных клеток, называемых эндотелиальны-ми клетками, которые играют важную роль в нормальной функции сосудистой стенки. Распределение этого слоя характеризуется циркулирующими эндо-телиальными клетками-предшественниками (ЕРС), которые играют важную роль в регенерации эндоте-лиальной оболочки кровеносных сосудов. Уровень эндотелиальных клеток-предшественников синусоидальных сосудов печени у пациентов с НАЖБП снижен, а их функция ослаблена, что коррелирует с эндотелиальной дисфункцией [8]. Поддержание стенки эндотелия имеет важное значение для защиты от атеросклероза как мелких артериол, так и крупных магистральных артерий. Эндотелиальная дисфункция приводит к дисбалансу в выработке сосудорасширяющего вещества (N0, гиперполяризующий фактор эндотелия (EDHF) и простациклин) и сосудосуживающего вещества (ангиотензин II, секреторный ЕТ-1, норэпинефрин, лейкотриен и тромбоксан А), необходимых для сосудистого гомеостаза [7, 9]. Когда происходит нерегулярная выработка вазоак-тивных веществ, расширяющих сосуды, это провоцирует периферическую сосудистую сеть к протром-ботическим и проатерогенным эффектам (адгезия лейкоцитов, активация тромбоцитов, проокисление, нарушение свертывания, воспаление сосудов, атеросклероз и тромбоз) [9].
Брус Т.В., Кравцова А.А. [7] путем биомоделирования стеатоза и стеатогепатита у 228 крыс изучали иммуноферментным методом концентрацию эндотелина-1 (ЭТ-1), сосудистого эндотелиального фактора роста (УГ^), оксида азота II (N0), десква-мированных циркулирующих эндотелиоцитов (ЦЭЦ) в крови. Отметили, что содержание ЭТ-1 в крови у особей с моделированным стеатогепатитом увеличи-
валось, по сравнению с интактными животными, с нарастающей прогрессией (p<0,001). У крыс с моделированным стеатозом печени определено менее выраженное повышение концентрации ЭТ-1 (p=0,035). При этом существенно не изменялось содержание в крови VEGF и NO, запускающих пролиферацию клеток эндотелия, с последующим увеличением их слоя, способствующих расширению сосудов, пристеночной внутрисосудистой циркуляции крови, участвующих в межкапиллярном обмене. Также обнаружено, что гематологическая концентрация ЦЭЦ у моделей животных со стеатогепатитом увеличивалась в 2,2 раза в сравнении с интактными животными (p<0,001). На основании выявленного повышения содержания ЦЭЦ в совокупности с нормальными значениями VEGF авторы предполагают тенденцию к увеличенному апоптозу гепатоцитов [7].
Marcos Pasarín et al. подтверждают, что резистентность к инсулину является основным патогенным субстратом для развития НАЖБП [10]. Взаимосвязь ИР с ЭД подтверждена в нескольких исследованиях на моделях животных и людях, а именно: что действие инсулина связывает сосудистый гомеостаз и обмен глюкозы: в физиологических условиях инсулин может влиять на выработку NO, который в значительной степени опосредует сосудорасширяющие, противовоспалительные и анти-тромботические свойства здорового эндотелия [11, 12]. Степень ИР соответствует тяжести ЭД с важным воздействием на структурные и функциональные изменения макро- и микроциркуляции, которые могут привести к нарушению перфузии печени [13, 14, 15, 16]. В последние годы внутрипеченочная ЭД была продемонстрирована на нескольких моделях заболеваний печени, включая цирроз [17], ишемию-репер-фузию [18], эндотоксемию [19] и жировую дистрофию печени [20, 21].
Клинические исследования дисфункции эн-дотелиальных синусоидальных клеток внутрипе-ченочных сосудов при НАЖБП немногочисленны. При оценке функции эндотелия использовался метод периферической артериальной тонометрии (ПАТ) с помощью аппаратно-программного комплекса Endo-PAT 2000, разработчик - Itamar Medical Ltd. У пациентов со стеатогепатитом, по сравнению с проявлениями простого стеатоза печени, выявлено снижение функции эндотелиоцитов. Это наводит на мысль о том, что, учитывая особенности патогенеза НАЖБП, с целью сдерживания прогрессии заболевания, осложнений, в стратегию лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) должны включаться средства, способствующие улучшению внутрипеченочной микроциркуляции, влияющие на ЭД, к примеру, L-орнитин-L-аспартат [2, 22].
По некоторым литературным данным [8, 23], при НАСГ, по сравнению с простым стеатозом, существенно изменяется только эндотелий-зависимая ди-латация. В развитии ЭД большое значение придается энтеральному эндотоксину (ЭЭ). ЭТ при проникновении в печень взаимодействует с эндотелиальными клетками синусоидов, способствуя возникновению
ЭД [8, 23]. Н.И. Гейвандова и др. [8] в своих исследованиях определили концентрацию в крови эндо-телина-1 (ЭТ-1), N0 и участие сывороточного ЭЭ у пациентов с НАЖБП. В ходе исследований выявлено наличие ЭД у больных НАСГ. Нарастание концентрации ЭТ-1 и N0 интерпретируется авторами как дополнительный воспалительный критерий, способствующий прогрессированию стеатоза в стеатогепа-тит. Кроме того, доказано, что рост уровня ЭТ-1 при НАСГ коррелирует с нарастанием инсулинорези-стентности тканей.
Прогрессирование стеатоза в стеатогепатит у больных НАЖБП сопровождается повышением уровня эндотоксинемии и появлением корреляции показателей эндотоксина и ЭТ-1. При стеатозе печени данные показатели сохраняются в пределах нормальных значений, что можно интерпретировать как отсутствие ЭД [8].
Основным эффектором фиброза печени считается, прежде всего, активация звездчатой клетки печени (ЗКП) и, как следствие, образование фибробла-стов под влиянием провоспалительных цитокинов, свободных радикалов, аммиака и других веществ. Последние исследования доказали, что активацию ЗКП вызывает также ЭД, возникающая под воздействием различных факторов [24]. Так, эндотелин способствует активации и контрактильности ЗКП, в то время как молекула N0, в случае нормальной активности эндотелиальной синтазы, способствует релаксации ЗКП. ЭД и активация ЗКП приводят к нарушению внутрипеченочной микроциркуляции, что еще более способствует усугублению процессов фи-брогенеза [25].
Внутрипеченочная гемодинамика
Многие гепатологи настаивают, что основной структурой такого органа, как печень, является не что иное, как обширная сосудистая сеть. Именно она играет главную роль в развитии многих острых и хронических заболеваний печени. В данном контексте структура печени рассматривается как результат действия функциональных гемодинамических факторов. Полученные в клинике и эксперименте данные указывают на то, что нарушения внутрипеченочной гемодинамики являются более ранней находкой, чем клиническая манифестация нарушений функционирования печени [6]. За счет мощной системы саморегулирования кровообращения печень занимает ведущее место в различных процессах организма, в том числе обменных, что позволяет ей находиться в тесной связи с другими системами органов [26, 27].
На функциональную способность печени влияют не только нарушения собственного кровообращения, но и изменения в центральной гемодинамике. При снижении сердечного выброса, по некоторым клиническим данным, сопряженно снижается кровенаполнение печени, что приводит к нарушению распределения кислорода между зонами ацинуса с развитием гипоксии гепатоцитов. Некоторыми исследователями доказано, что сперва наблюдается повышение тонуса артериол и капилляров печени, затем тонуса венул, что является предиктором повышения внутрипеченочного сосудистого сопротивления портальному кровотоку, что приводит к развитию морфологических и функциональных нарушений в печени [28, 29].
Несколькими зарубежными авторами были продемонстрированы существенные изменения печеноч-
ного кровотока при НАЖБП [16]. Исследования на кроликах с вызванным диетой стеатозом различной степени тяжести, путем исследования биоптатов печени, доказали, что сокращение синусоидальной перфузии сопряжено с накоплением триглицеридов в гепатоцитах [30], что усугубляет стеатоз и играет большую роль в нарушении собственно микроциркуляции печени. В эксперименте показано: подобные изменения могут наблюдаться у людей с генетической предрасположенностью к НАЖБП и вне зависимости от функциональных нарушений, вызванных ИР, причиной чего является повышение механического компонента внутрипеченочного сосудистого сопротивления портальному кровотоку, возникающего при стеатозе и сопряженного с его тяжестью [31, 32]. Предполагаемое действие данных нарушений гемодинамики при перфузии печени впоследствии было исследовано на крысах, получавших диету с высоким содержанием холестерина, у которых развился стеатоз. По сравнению с контрольной группой у крыс со стеатозом при иммуногистохимическом исследовании биоптатов печени обнаружено снижение микроциркуляции печени, что позволяет предположить снижение насыщения тканей печени кислородом [30, 33].
Крахмалова Е.О. и др. [34] на основании эхо-сонографического исследования натощак на ультразвуковом сканере экспертного класса Philips IU22 (США) конвексным мультичастотным датчиком с диапазоном частот 2-5 МГц выявили, что при стеатозе, в отсутствие клинической симптоматики фиброзных изменений печени, у больных с такой коморбидной патологией, как гипертоническая болезнь, изменяется портальная и печеночная гемодинамика в виде увеличения удельного веса артериального кровотока (снижение максимальной систолической скорости кровотока, максимальной линейной скорости кровотока, усредненной по времени, объемной скорости кровотока внутрипеченочных сосудов), уплотнения стенок артериальных сосудов (изменение структуры паренхимы внутрипеченочных артериальных сосудов), повышения индекса артериальной перфузии по изменению объемной скорости кровотока в общей печеночной артерии (мл/мин.), объемной скорости кровотока в воротной вене (мл/мин.), что в совокупности указывает на хроническую гипертензию в артериальной системе печени. В исследовании авторы также обнаружили, что при коморбидности с ГБ и ишемической болезнью сердца (ИБС) явления артериальной портальной гипертензии выражены более значительно. У пациентов, страдающих НАЖБП в сочетании с ГБ и ИБС, происходят более стремительные изменения не только артериального, но и венозного кровотока (снижение линейной скорости кровотока в воротной вене), что приводит к более скорому формированию портальной гипертензии и запускает механизмы формирования фиброза печени, зафиксированные при эхосонографическом исследовании (эластометрия) [34].
Дудановой А.П. и соавт. [35] была проведена триплексная цветная допплеровская ультрасоно-графия сосудов печени и селезенки одним исследователем на аппарате Vivid-pro-7, США, с датчиком 3,5 МГц 37 больным НАЖБП. Диагноз НАЖБП устанавливался на основании клинических данных (гиперферментемия, увеличение размеров печени, диффузное усиление структуры органа при УЗИ,
сниженная плотность ткани печени при СКТ) и результатов гистологического исследования биоптатов печени, полученных при слепой чрескожной пункци-онной биопсии у 30 (81,1%) больных и прицельной лапароскопической биопсии у 7 (18,9%) больных. Обнаружено изменение следующих параметров печеночной гемодинамики, нарастающее по мере про-грессирования стеатоза: увеличение диаметра воротной и селезеночной вен, замедление линейной скорости кровотока в них, снижение систолической и диастолической скорости кровотока в общей печеночной и селезеночной артериях, увеличение пульсационного и резистивного индексов данных артерий, увеличение индекса застоя, портального гипертензивного индекса и снижение печеночного сосудистого индекса с максимальной отрицательной динамикой данных параметров при III степени стеа-тоза. Также было определено, что по мере прогресси-рования стеатоза печени происходит нарушение венозного и артериального кровотока печени, при этом артериальный спленопортальный кровоток страдает меньше, чем венозный, и коррелирует со степенью жировой инфильтрации печени [35].
Повышение внутрипеченочного сосудистого сопротивления является одним из самых ранних факторов нарушений гемодинамики печени и развивается за длительное время до возникновения портальной гипертензии (ПГ). Внутрипеченочное сосудистое сопротивление - это динамический, регулирующийся комплекс взаимосвязей между поврежденными гепа-тоцитами, синусоидальными эндотелиальными клетками, звездчатыми клетками печени (ЗКП) и клетками Купфера, которые влияют на диаметр синусоидов. Указанные нарушения имеют большое значение на ранних стадиях развития заболеваний печени. На ранней стадии повышение внутрипеченочного сосудистого сопротивления запускает патогенетические механизмы печеночной патологии. На стадии цирроза печени данные изменения оказывают влияние в формировании осложнений (20-30%) [25, 36, 13].
Динамический компонент увеличения сосудистого сопротивления связан с нарушением функции внутрипеченочного эндотелия синусоидальных клеток, активацией ЗКП, клеток Купфера, а также с большим количеством факторов, малоизученных на текущий момент. Нарушение внутрипеченочной гемодинамики запускает механизмы патологических изменений морфофункционального состояния печени, что приводит к развитию воспаления и фиброза печеночной ткани и, как следствие, механическому сдавливанию кровеносных сосудов печени, еще более затрудняя кровоток. Таким образом, изменение морфофункционального печеночного континуума ведет к нарушению микроциркуляции, регенерации, метаболизма и последующему формированию фиброза печени [37].
Ухудшение внутрипеченочной гемодинамики при НАЖБП отметили Загудаева Н.С. и Ермолова Т.В. [25]: при обследовании пациентов с начальной стадией фиброза печени (0-2-я стадии) методом эла-стографии (FibroScan), изучении уровня аммиака биохимическим методом в капиллярной крови пациентов, оценке внутрипеченочной гемодинамики не-инвазивным методом полигепатографии (ПГГ) с помощью аппаратно-программного диагностического комплекса «Валента». При оценке полигепатограмм были выявлены изменения внутрипеченочной микро-
циркуляции - увеличение базового сопротивления, изменение формы и амплитуды кривых на синусоидальном уровне (отток). Уровень аммиака оказался выше у пациентов с НАСГ по сравнению с контрольной группой (р<0,001) [25].
Нарушение внутрипеченочной гемодинамики и эндотелиальная дисфункция синусоидальных клеток сосудов печени должны рассматриваться как две взаимосвязанные части единого патологического процесса. Данные изменения были подтверждены в результате исследования портопеченочной гемодинамики у пациентов с хроническими заболеваниями печени [22, 25]. Так, Ермоловой Т.В., Ермоловым С.Ю. [22] проведено исследование групп пациентов с такими патологиями печени, как стеа-тогепатит неалкогольной этиологии (стадия 0-1 фиброза), хронические гепатиты вирусной этиологии (В и С), до начала специфической противовирусной терапии. Портопеченочная гемодинамика исследовалась методом модифицированной импедансографии печени (полигепатографии) с использованием функциональных тестов с нитратами и диафрагмальным дыханием, изучение активации ЗКП проводили с помощью иммуногистохимического исследования биоптата печени по экспрессии SMA-alpha (гладко-мышечный актин-альфа), эндотелиальную функцию оценивали с помощью периферической артериальной тонометрии, также изучали уровень метаболитов N0 в периферической крови по Грисс, экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота в ткани печени (iN0S). По результатам исследования было выявлено нарушение внутрипеченочной гемодинамики на уровне синусоидальных сосудов печеночной дольки с увеличением уровня базового сосудистого сопротивления и снижением кровенаполнения печени. У обследованных пациентов были обнаружены признаки нарушения функции синусоидального эндотелия внутрипеченочных сосудов: нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, отмечено достоверное повышение уровня содержания метаболитов N0, по сравнению с контрольной группой, появление у всех больных воспалительной синтазы iN0S в непаренхиматозных клетках печени. При изучении биопта-тов печени исследователями обнаружены признаки активации ЗКП с экспрессией SMA-alpha. Доказано, что уже на ранних стадиях фиброза (0-1) при хронических заболеваниях печени выявляются признаки активации ЗКП, ЭД, нарушения циркуляции крови в печени на микрососудистом уровне. Однако также следует помнить, что особенности изменения внут-рипеченочной гемодинамики во многом определяет этиология печеночных нарушений [22].
Важно отметить, что тяжесть НАЖБП коррелирует с развивающейся при ИР периферической ЭД [12], умеренным хроническим воспалением и низкой фибринолитической активностью [23, 38]. В настоящее время было бы трудно рекомендовать фармакологическую стратегию, специально нацеленную на коррекцию внутрипеченочной ЭД. Тем не менее необходимо рассматривать любую стратегию лечения НАЖБП, которая потенциально может принести пользу синусоидальным эндотелиальным клеткам [39].
Заключение
В настоящее время имеющиеся в литературе данные свидетельствуют, что нарушение внутрипече-ночной гемодинамики и эндотелиальная дисфункция
синусоидальных клеток сосудов печени являются взаимосвязанными частями единого патологического процесса при НАЖБП. При этом нарушение состояния эндотелиальных клеток сосудов нередко наблюдается на фоне инсулинорезистентности, а состояние внутрипеченочной гемодинамики находится в зависимости от центрального кровообращения. Более глубокое понимание взаимодействия между приведенными факторами имеет патогенетическое аргументированное обоснование для совершенствования лечения НАЖБП.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Цуканов В.В., Васютин А.В., Тонких Ю.Л. Современные принципы ведения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // Доктор.Ру. 2019. Т. 3 № 158. С. 11-14. [Tsukanov V.V., Vasyutin A.V., Tonkikh Yu.L. Modern principles of management of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Doctor.Ru. 2019; 3 (158):11-14. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-158-3-11-14. (In Russ.)]
2. Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Бордин Д.С. Новая парадигма неалкогольной жировой болезни печени: фено-типическое многообразие метаболически ассоциированной жировой болезни печени // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 24. С. 54-63. [Vinnitskaya E.V., Sandler Yu.G., Bordin D.S. A new paradigm of non-alcoholic fatty liver disease: phenotypic diversity of metabolically associated fatty liver disease. Effective Pharmacotherapy. 2020; 16 (24): 5463. DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-24-54-63. (In Russ.)]
3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG2 // Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. 2015. Т. 25. № 6. С. 31-41. [Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Mayev I.V. et al. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in patients of outpatient practice in the Russian Federation: the results of the study DIREG2. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015; 25 (6): 31- 41. (In Russ.)]
4. Сучкова Е.В., Лукашевич А.П., Вахрушев Я.М. Неалкогольная жировая болезнь печени. Ижевск: ИГМА, 2021. 102 с. [Suchkova E.V., Lukashevich A.P., Vakhrushev Ya.M. Nealkogol'naya zhirovaya bolezn' pecheni. Izhevsk: ISMA; 2021. 102 p. (In Russ.)]
5. Тимакова А.Ю., Скирденко Ю.П., Ливзан М.А. и др. Кардиоваскулярная коморбидность при неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020. Т. 10. № 182. С. 8895. [Timakova A.Yu., Skirdenko Yu.P., Livzan M.A. et al. Cardiovascular comorbidity in non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and clinical gastroenterology. 2020; 10 (182): 8895. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-182-10-88-95. (In Russ.)]
6. Зиновьева Е.Н., Мехтиев С.Н., Соколовский С.В. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. № 2. С. 36-43. [Zinov'ieva E.N., Mekhtiev S.N., Sokolovsky S.V. Endothelial dysfunction as a factor of progression of nonalcoholic steatohepatitis. Therapeutic approaches. Effective Pharmacotherapy. Gastroenterology. 2011; 2: 36 -43. (In Russ.)]
7. Брус Т.В., Кравцова А.А. Эндотелиальная дисфункция при неалкогольной жировой болезни печени // Детская медицина Северо-Запада. 2018. Т. 7. № 1. С. 47. [Brus T.V., Kravtsova A.A. Endothelial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease. Children s Medicine of the NorthWest. 2018; 7(1): 47. (In Russ.)]
8. Гейвандова Н.И., Ягода А.В., Нигиян З.В. и др. Значение эндотелиальной дисфункции у больных неалкогольной жировой болезнью печени // Детская гастроэнтерология. 2014. Т. 11. № 99. С. 50-53. [Geyvandova N.I., Yagoda A.V., Nigiyan Z.V., et al. The significance of endothelial dysfunction in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Pediatrics Gastroenterology. 2014; 11 (99): 50-53. (In Russ.)]
9. Peltec Angela, Alnabhalie Murad, Testemitanu Nicolae. Endothelial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease. One health and risk management. 2022; 3 (1): 4-10.
10. Pasarín Marcos, Juan G. Abraldes, Liguori Eleonora et al. Intrahepatic vascular changes in non-alcoholic fatty liver disease: potential role of insulin-resistance and endothelial dysfunction. World Journal of Gastroenterology. 2017; 23(37): 6777-6787. DOI: 10.3748/wjg.v23.i37.6777.
11. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes. 2001; 50: 1844-1850.
12. Villanova N., Moscatiello S., Ramilli S. et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005; 42: 473-480. DOI: 10.1002/hep.20781.
13. Зарифов Ш., Мурадов А.М., Мурадов А.А. Струк-турно-гемодинамические и допплерографические характеристики печени пациентов с острой печеночной недостаточностью // Вестник Академии медицинских наук Таджикистана. 2020. Т. 10 № 4. С. 341-347. [Zarifov Sh., Muradov A.M., Muradov A.A. Structural-hemodynamic and dopplerographic characteristics of the liver of patients with acute hepatic insufficiency. Vestnik Akademii meditsinskikh nauk Tadzhikistana. 2020; 10 (4): 341-347. (In Russ.)]
14. Шиповская А.А., Дуданова О.П., Курбатова И.В., Ларина Н.А. Воспаление и инсулинорезистентность в про-грессировании ранних форм неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019. Т. 8. № 168. С. 23-28. [Shipovskaya A.A., Dudanova O.P., Kurbatova I.V., Larina N.A. Inflammation and insulin resistance in the progression of early forms of non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019; 8(168): 23-28. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-23-28. (In Russ.)]
15. Kim J.A., Montagnani M., Koh K.K. et al. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation. 2006; 113: 1888-1904. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.105.563213.
16. Sven Francque, Wim Laleman, Len Verbeke et al. Increased intrahepatic resistance in severe steatosis: endothelial dysfunction, vasoconstrictor overproduction and altered microvascular architecture. Laboratory Investigation. 2012; 92: 1428-1439.
17. Bosch J., Abraldes J.G., Fernández M. et al. Hepatic endothelial dysfunction and abnormal angiogenesis: new targets in the treatment of portal hypertension. Journal of Hepatology. 2010; 53: 558-567. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.021.
18. Russo L., Gracia-Sancho J., García-Calderó H. et al. Addition of simvastatin to cold storage solution prevents endothelial dysfunction in explanted rat livers. Hepatology. 2012; 55: 921-930. DOI: 10.1002/hep.24755.
19. La Mura V., Pasarín M., Meireles C.Z. et al. Effects of simvastatin administration on rodents with lipopolysaccharide-
induced liver microvascular dysfunction. Hepatology. 2013; 57: 1172-1181. DOI: 10.1002/ hep.26127.
20. Pasarin M., Abraldes J.G., Rodriguez-Vilarrupla A. et al. Insulin resistance and liver microcirculation in a rat model of early NAFLD. Journal of Hepatology. 2011; 55: 1095-1102. DOI: 10.1016/ j.jhep.2011.01.053.
21. Pasarin M., La Mura V., Gracia-Sancho J. et al. Sinusoidal endothelial dysfunction precedes inflammation and fibrosis in a model of NAFLD. PLoS One. 2012; 7. DOI: 10.1371/journal.pone.0032785. [Electronic resource]. URL: https://journals.plos.org//plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0032785 e32785 (date of the application: 3.03.2022).
22. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю. Механизмы про-грессирования хронических заболеваний печени у пациентов с начальной стадией фиброза печени // Национальная ассоциация ученых. 2017. Т. 4 № 31. С. 14-16. [Ermolova T.V., Ermolov S.Yu. Mechanisms of progression of chronic liver diseases in patients with the initial stage of liver fibrosis. National Association of Scientists. 2017; 4 (31): 14-16. (In Russ.)]
23. Targher G., Bertolini L., Rodella S. et al. NASH predicts plasma inflammatory biomarkers independently of visceral fat in men. Obesity (Silver Spring). 2008; 16: 13941399. DOI: 10.1038/ oby.2008.64.
24. Малеев В.В., Ситников И.Г., Бохонов М.С. Вопросы гепатологии. Санкт-Петербург: СпецЛит, 2016. 367 с. [Maleev V.V., Sitnikov I.G., Bokhonov M.S. Voprosy gepatologii. St. Petersburg. 2016. 367 p. (In Russ.)]
25. Ермолова Т.В., Загудаева Н.С. Гипераммониемия и нарушение внутрипеченочной гемодинамики у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом с начальной стадией фиброза // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2019. № 2. С. 18-19. [Ermolova T. V, Zagudaeva N.S. Hyperammonemia and violation of intrahepatic hemodynamics in patients with non-alcoholic steatohepatitis with the initial stage of fibrosis. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga. 2019; 2: 18-19. (In Russ.)]
26. Apresyan A.G., Manasyan S.G., Serdyukov S.V. Disorders of intrahepatic microcirculation of blood at diseases of cardiovascular system and chronic liver diseases. Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe. (East European Scientific Journal). 2017; 3(19): 56-62.
27. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Ибрагимова З.М. Функциональные расстройства желчного пузыря и неалкогольная жировая болезнь печени: клинические особенности и новые подходы к терапии // Медицинский совет. 2020. № 15. С. 54-64. [Mehtiev S.N., Mehtieva O.A., Ibragimova Z.M. Functional disorders of the gallbladder and non-alcoholic fatty liver disease: clinical features and new approaches to therapy. Medical Council. 2020;(15):54-64. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-15-54-64. (In Russ.)]
28. Кнышова В.В., Антонюк М.В., Минеева Е.Е. Состояние внутрипеченочной гемодинамики при формировании метаболического синдрома // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2009. Т. 4-5. № 39-40. С. 70-73. [Knyshova V.V., Antonyuk M.V., Mineeva E.E. The state of intrahepatic hemodynamics in the formation of metabolic syndrome. Zdorov'e. Meditsinskaya ekologiya. Nauka. 2009; 4-5 (39-40): 70-73. (In Russ.)]
29. Селиванова Г.Б., Потешкина Н.Г., Ибрагимова А.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистая коморбидность как единые звенья патогенеза метаболического синдрома // Лечебное дело. 2021. № 2. С. 49-56. [Selivanova G.B., Poteshkina N.G., Ibragimova A.M. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular comorbidity as single links in the pathogenesis of metabolic syndrome. Lechebnoe delo. 2021; 2: 49-56. (In Russ.)]
30. Ijaz S., Yang W., Winslet M.C. et al. Impairment of hepatic microcirculation in fatty liver. Microcirculation. 2003; 10: 447-456. DOI: 10.1038/sj.mn.7800206.
31. Valenti L., Al-Serri A., Daly A.K. et al. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010; 51: 12091217. DOI: 10.1002/hep.23622.
32. Sookoian S., Castaño G.O., Scian R. et al. Genetic variation in transmembrane 6 superfamily member 2 and the risk of nonalcoholic fatty liver disease and histological disease severity. Hepatology. 2015; 61: 515-525. DOI: 10.1002/ hep.27556.
33. Ijaz S., Yang W., Winslet M.C. et al. The role of nitric oxide in the modulation of hepatic microcirculation and tissue oxygenation in an experimental model of hepatic steatosis. Microvascular Research. 2005; 70: 129-136. DOI: 10.1016/j. mvr.2005.08.001.
34. Крахмалова Е.О., Козлов А.П. Состояние портального кровотока у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и сопутствующей кардиоваскулярной патологией // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 3. [Krakhmalova E.O., Kozlov A.P. The state of portal blood flow in patients with non-alcoholic fatty liver disease and concomitant cardiovascular pathology. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2012; (3). Доступно по: URL: https:// science-education.ru/ru/article/viewid=9157. Ссылка активна на: 25.01.2022. (In Russ.)]
35. Дуданова О. П., Белавина И. А. Особенности спленопортального кровотока при неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 5. С. 14-18. [Dudanova O.P., Belavina I.A. Features of splenoportal blood flow in nonalcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2010; 5: 14-18. (In Russ.)]
36. Ахмедов В.А., Пьянников В.В., Керученко А.Л. Влияние метаболического синдрома на внутрипеченоч-ную гемодинамику и состояние паренхимы печени // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2011. Т. 9. № 2. С. 176-181. [Akhmedov V.A., Pyannikov V.V., Keruchenko A.L. The effect of metabolic syndrome on intrahepatic hemodynamics and the state of liver parenchyma. Vestnik NGU. Series: Biology, Clinical Medicine. 2011; 9(2): 176-181. (In Russ.)]
37. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Сологуб Т.В. и др. Некоторые механизмы нарушений внутрипеченочной микроциркуляции при хронических заболеваниях печени на начальных стадиях фиброза и их коррекция // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. Т. 2. № 150. С. 183-191. [Ermolova T.V., Ermolov S.Yu., Sologub T.V. et al. Some mechanisms of intrahepatic microcirculation disorders in chronic liver diseases at the initial stages of fibrosis and their correction. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018; 2(150): 183-191. (In Russ.)]
38. Якупов И.Ф. Влияние состояния печени на течение сердечно-сосудистых заболеваний // Практическая медицина. 2012. Т. 5. № 60. С. 104-106. [Yakupov I.F. The effect of liver condition on the course of cardiovascular diseases. Practical Medicine. 2012; 5 (60): 104-106. (In Russ.)]
39. Targher G., Bertolini L., Rodella S. et al. NASH predicts plasma inflammatory biomarkers independently of visceral fat in men. Obesity (Silver Spring). 2008; 16: 13941399. DOI: 10.1038/ oby.2008.64.
40. Verrijken A., Francque S., Mertens I. et al. Prothrombotic factors in histologically proven non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2014; 59: 121-129. DOI: 10.1002/hep.26510.
