CC BY
53
УДК: 616.1-053.2-092:616.13/.16
РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Е.Д. Теплякова
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всех странах мира. По оценкам, в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 миллиона человек, что составило 30% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,3 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца и 6,2 миллиона человек в результате инсульта. К 2030 году ССЗ останутся единственными основными причинами смерти [1]. При этом истоки таких грозных заболеваний взрослых как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инсульт могут лежать, в большинстве случаев, в детском возрасте. Причем поздняя диагностика и неправильная оценка прогноза заболевания у детей могут быть причиной высокой заболеваемости, инвалидности и смертности в более старших возрастных группах, в то время как успешное проведение превентивных профилактических мероприятий может предотвратить развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы взрослых. Основой профилактики ССЗ остается концепция профилактики факторов риска.
Одними из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний являются гиперхолестеринемия, дислипидемия, которые тесно связаны с активацией механизмов перекисного окисления липидов, радикалообразования, и, следовательно, поражения сосудистого русла. Исследования последних лет убедительно показали важную и самостоятельную роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [2,3,4]. Изучение этой роли позволило принять концепцию о том, что эндотелий - это мишень для профилактики и лечения
патологических процессов, приводящих к развитию ССЗ [3]. Эндотелий выполняет главную функцию в регуляции тонуса сосудов, роста сосудов, при процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности. Незащищенное положение эндотелия, который, как одноклеточный внутренний слой, покрывает изнутри стенки сосудов, делает его уязвимым по отношению к различным воздействиям, в том числе и окислительного стресса [5]. При этом процессы перекисного окисления липидов являются основными пусковыми механизмами развития многих заболеваний [6]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны [7,8,9,10]. Практическое значение ЭД заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. ЭД может влиять на реактивность артерий, и возможное атеросклеротическое поражение их [7].
Что же такое эндотелий? В настоящее время эндотелий, вырабатывающий большое количество биологически активных веществ, рассматривают как важный паракринный орган [11,12,13]. И действительно у взрослого человека весом 70 кг масса эндотелия составляет около 2 кг или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, площадь поверхности эндотелия составляет около 600 м , количество клеток — 1 х 1010 [11,14,15].
Функции эндотелия многообразны, однако основной его задачей является поддержание гомеостаза организма. Основные процессы, которые регулирует эндотелий путем выработки медиаторов, действующих разнонаправлено следующие:
1) регуляция тонуса сосудов, путем активации вазодилататоров и вазоконстрикторов;
2) ремоделирование сосудов в результате синтеза или ингибирования факторов пролиферации;
3) участие в процессе гемостаза - синтез и блокирование факторов агрегации тромбоцитов и фибринолиза;
4) обеспечение процесса местного воспаления за счет выработки про- и противовоспалительных факторов и процессов адгезии форменных элементов, в частности нейтрофилов [11,16].
В физиологическом состоянии медиаторы, вырабатываемые эндотелием, дают возможность для нормального функционирования периферического кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, которые выполняют роль вазодилятаторов. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции [17]. При развитии патологических изменений в эндотелии начинают вырабатываться другие биологически активные медиаторы, действие которых противоположны. В эндотелии начинают активно вырабатываться вазоконстрикторы, коагулянты, агреганты. Преимущественное нарушение той или иной функции эндотелия зависит от локализации патологических процессов, преобладания тех или иных медиаторов, наличия гемодинамических сдвигов.
Таким образом, в нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов [17]. С этой целью в нем синтезируются биологически активные вещества: оксид азота, брадикинин, простациклин, простагландин Е2, эндотелиальный фактор гиперполяризации, антитромбин III, тромбомодулин.
Однако при возникновении повреждения и нарушении функции в секреции эндотелием биологически активных веществ начинают преобладать вазоконстрикторы и проагреганты, такие как эндотелин-1, ангиотензин II, серотонин, простагландин F2a, лейкотриены С4, Д4, тромбоксан А2, а также
гепарин, активаторы плазминогена, факторы роста [18]. В нормальных условиях функционирования - это может быть защитная реакция, которая предупреждает массивную кровопотерю, однако при возникновении других патологических состояний эта особенность эндотелия усугубляет или является инициатором ряда заболеваний.
Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий [19]:
I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как "биосинтетическая машина".
II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.
Оксид азота служит важным фактором поддержания гомеостаза сосудистой стенки, регулируя не только сосудистый тонус, но и межклеточную адгезию, агрегацию тромбоцитов [20]. При этом реакция сосудов определяется степенью образования оксида азота. Основной механизм действия оксида азота заключается в активировании калий-кальциевых каналов. Поэтому конечный эффект оксида азота -антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. Также он предупреждает рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов [21]. Одним из базовых механизмов развития дисфункции эндотелия (ДЭ) является изменение синтеза эндотелиального оксида азота [22].
Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности (ЛПНП), усиливает повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления [23]. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Избыточное образование свободных радикалов, нарушающих эндотелийзависимое расслабление сосудов и усиливающих сократительные реакции гладкой мышцы, запускают ряд химических реакций, в том числе перекисное окисление липидов [24]. Снижение уровня оксида азота проходит также под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом оксида азота, способствуя его превращению в пероксинитрат. Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что может приводить к тяжелым последствиям.
Одним из маркеров, характеризующих эндотелиальную функцию, является эндотелеин. Он занимает ведущее место в гомеостазе эндотелия сосудов. Данный белок обладает выраженным сосудосуживающим действием, действуя на эндотелий внутрисосудисто [25]. Выделяют три изоформы эндотелеинов, наиболее изучены в настоящее время эффекты эндотелеина-1. Прежде всего, биологическое действие эндотелеина связано с высвобождением из эндотелия известных вазорелаксаторов - оксида азота, простациклина и натрийуретического пептида предсердий (АКР). Эндотелеин-1 тормозит синтез оксида азаота в сосудах, стимулированных бета-1-интерлейкином [26].
Эндотелеин в условиях гипоксии также индуцирует накопление коллагена и стимулирует митогенез миофибробластов и фибробластов. Подобная активность, играет значительную роль при регенерации тканей и формировании рубца. Имеются многочисленные данные о роли эндотелеина
в формировании кардиоваскулярной патологии - ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, нарушении ритма сердца, легочной и системной гипертензии, атеросклеротическим повреждениям сосудов.
Следовательно одним из маркеров эндотелиальной дисфункции может являться недостаточный синтез эндогенного вазодилататора оксида азота и повышенная продукция вазоконстриктора эндотелина-1 [25,27].
Кроме того, важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы. При повышении активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в условиях оксидативного стресса, происходит усиление локального высвобождения ангиотензина II, оказывающее мощное вазоконстрикторное действие посредством стимуляции АТ1-рецепторов гладкомышечных клеток сосудов и развитием провоспалительных изменений [28]. Также под действием ангиотензина II благодаря активизации выделения альдостерона, увеличивающего реабсорбцию натрия, и усилению секреции антидиуретического гормона, задерживающего воду в организме, происходит увеличение объема циркулирующей крови. Вместе с тем ангиотензин II, непосредственно воздействуя на миокард, увеличивает минутного объема кровообращения. В экспериментах на сосудистых клетках было показано, что ангиотензин II является стимулятором образования свободных радикалов, которые инактивируют оксид азота, тем самым, запуская механизм ЭД [29]. Таким образом, ангиотензин II, связывая между собой многие факторы, воздействующие на тонус сосудов, становится центральным звеном регуляции артериального давления.
Следовательно, одним из проявлений дисфункции эндотелия считается снижение выработки оксида азота, и, как следствие, снижение эндотелий-зависимой вазодилатации и преобладание вазоконстрикторных механизмов, что влияет на адекватный метаболический запрос тканей [30].
Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы: ишемия/гипоксия тканей, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия
(гиперхолестеринемия), действие цитокинов, гипергликемия, гипертензия, эндогенные интоксикации, в том числе почечная недостаточность, панкреатит, экзогенные интоксикации, например курение. Активизации дисфункции эндотелия также способствует гомоцистеин. Гипергомоцистеинемию вызывают целый ряд факторов: генетические аномалии, пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В, а также различные заболевания и прием лекарственных препаратов, приводящих к снижению содержания фолатов в плазме крови. Повышение уровня ГЦ в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности антитромбина III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2 . В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции [31].
В современной литературе имеется достаточно много работ, свидетельствующих о роли ЭД в развитии артериальной гипретонии, ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, атеросклерозе у взрослых. При этом существуют различные точки зрения на вопрос первичности ЭД, например, при артериальной гипертонии. По мнению ряда авторов развивающаяся ЭД является следствием артериальной гипертензии, нежели ее причиной, и представляет собой преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого артериального давления. С другой стороны, интереса заслуживает концепция о том что атеросклеротическому поражению предшествует нарушение реактивности артерий при имеющееся ЭД [32].
В настоящее время получены данные о роли ЭД в формировании патологии детского возраста. Так, доказана роль цитомегаловирусной инфекции в развитии ЭД у детей с раннего возраста [32]. Имеются данные о
роли ЭД в формировании метаболического синдрома у подростков [33]. Также рядом авторов высказывается гипотеза о первичности ЭД при инсулинорезистентности у детей и связанных с ней состояний -гипергликемии, гиперлипидемии, дислипидемии [19]. Доказана роль ЭД в формировании артериальной гипертензии у детей и подростков [35]. Имеются сведения о нарушении функционального состояния энлдотелия и дисбалансе вырабатываемых вазоконстрикторов и вазодилататорв у новорожденных от матерей с артериальной гипертензией, а также данные о том что ЭД может быть генетически обусловлена [36]. Также получены данные об участии ЭД в прогрессировании гломерулонефрита у детей, влияние ее на процессы склерозирования и клеточной пролиферации[37].
Тем не менее, роль ЭД в развитии патологических состояний у детей еще недостаточно изучена. Открытым остаются такие вопросы как формирование ЭД при таких грозных заболеваниях как гемабластозы. Успехи современной медицины, в частности детской онкогематологии, в первую очередь связанные со своевременной точной диагностикой, разработкой и совершенствованием протоколов терапии, позволяют говорить о повышении выживаемости и выздоровлении пациентов [38]. В связи с этим все более актуальными становятся вопросы уменьшения осложнений при поведении полихимиотерапии у детей со злокачественными заболеваниями крови после выхода пациентов в длительную ремиссию [39]. Актуальность проблемы определяет необходимость дальнейшего исследования механизмов формирования сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных, в том числе и формирования ЭД.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Информационный бюллетень ВОЗ №317 Сентябрь 2011 г.
2. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция // Кровооб^ та гемостаз. 2003. № 2. С. 4-15.
3. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. 2001. №3.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. Т. 41. № 5. С. 100-104.
5. Baer F.M., Klinik III fuer Innere Medizin, Universitaet zu Koeln. Dysfunctional Endothelium as a Target Organ - Clinical Implications for Therapeutic Interventions? Herzkreislauf. 1998. N 9. Р. 284-286
6. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток. СПб.: Медицинская пресса. 2006. 243 с; Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АРТА, 2008. 350с.; Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Фирма «Слово», 2006.
7. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 22-25.
8. Алмазов В.А., Беркович О.А., Сытникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. 2001. Т. 41. № 5. С. 26-29.
9. Бабак О.Я., Шапошникова Ю.Н., Немцова В.Д. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца — эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Украинский терапевтический журнал. 2004. № 1. С. 14-21.
10. Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Каретникова В.Н. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2007. № 2. С. 28-33.
11. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста // Клиническая геронтология. 2003. Т. 9. № 1. С. 23-28.
12. Born G., Schwartz C. Vascular endothelium. Stuttgart: Schattauer, 1997. 390 p.
13. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепцияпрофилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный Медицинский Журнал. 2001. №3. С.88-90
14. Ющук Е.Н., Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б. и др. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции // Клиническая фармакология и терапия. 2005. Т. 14. № 3. С. 85-88.
15. Билецкий С.В., Билецкий С.С. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечно-сосудистой системы // Лшарю-практику. 2008. 2(8).
16. Grundy S. Age as a risk factor: you are as old as tour arteries // The American J. of Cardiology. 1999. V. 83. № 5. P. 1455-1457.
17. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока // Вестник Кыргызско-российского Славянского университета. 2003. Т3. №7. [Интернет-ресурс]. URL: http://krsu.edu.kg/vestnik/2003/v7/index.html
18. Черкашин Д.В. Клиническое значение и коррекция эндотелиальной дисфункции. [Интернет-ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. Т. 38, № 9.С. 68-80; Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis // Circ J. 2009. Vol. 73 (4). P. 595-601.
19. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома// Русский медицинский журнал. 2011. Т9. №2. С.88-93
20. Лапшина Л.А. Значение определения нитритов-нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии/ Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Титова А.В., Глебова О.В. // Украшський медичний часопис. 2009. №6 (74). С. 49-52.
21. Грибкова И.В., Шуберт Р., Серебряков В.П. NO активирует Ca2+ - активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP - зависимый механизм // Кардиология. 2002. №8. С.34-37; Fukao M., Mason H.S., Britton F.C. et al. Cyclic GMP - dependent protein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammain cells by direct phosphorykation at serine // Biol. Chem. 1999. V.274. P.10927-10935; Хадарцев А.А. Биофизико-химические процессы в управлении биологическими системами // Вестник новых медицинских технологий. 1999. Т. IV. №2. С.34-37.
22. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / Н. Drexler // Rewiew Cardiovasc. Res. 1999. Vol. 43 (3). Р. 572-579.
23. Голиков П.П., Картавенко В.И., Николаева Н.Ю. и др. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной травмой // Патологическая физиология. 2000. 40. №8. С.65-70.
24. Wattanpitayakul S. K. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin - induced cardiovascular disorders // FASEB J. - 2000. - Vol. 14 (2). Р. 271278.
25. Гомазков О.А. система эндотелиальных пептидов: механизмы кардио-васкулярных патологий // Кардиология. 2001. № 2.С. 50-58.
26. Ikeda U., Yamamoto K., Maeda Y. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells.// Hypertension. 1997. №29. Р. 65-69.
27. Kingwell В.А. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease //FASEB J. 2000. V. 12. N. 14. Р. 1685-1696.
28. Ford C. M., Li S., Pickering J. С. Angiotensin II stimulates collagen synthesis in human vascular smooth muscle cells. Involvement of the AT I receptor, transforming growth factor-b, and tyrosine phosphorylation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999. V. 19. Р. 1843-51; Taddei S. The role of endothelium in human hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998.Vol. 7. P. 2039.
29. Wattanpitayakul S. K. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin - induced cardiovascular disorders / S. K. Wattanpitayakul [et al.] // FASEB J. 2000. Vol. 14 (2). Р. 271-278; Laplante M., Wu R., Moreau P. et al. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II // J. Hypertens. 2003.V. 21, Suppl. 4. P. 200-206.
30. Балахонова, Т.В. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией / Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алыджанова Х.Г.// Терапевтический архив.1998.№ 4. С. 15-9.
31. Гусина, А.А. Гипергомоцистеинемия: причины и механизмы повреждающего действия / А.А. Гусина // Весщ Нац. Акад. навук Беларусь 2007. № 2. С. 117-123; Мараховский, Ю.Х. Гомоцистеин, фолиевая кислота и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний // Медицина. 2000. № 3. С. 21-24.
32. Dimmeler F., Zeiher A.M. Endothelial cells apoptosis in angiogenesis and vessel regression // Circulat. Res. 2000.Vol. 87.P. 434-444; Россошанская С.И. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической сердечной недостаточностью и ее изменения на фоне терапии различными в-адреноблокаторами // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2004. Т. 3, № 4. С. 11-16.
33. Борисенко Т.В., Леженко Г.О. Патогенетическая роль метаболитов оксида азота в течение кардитов у детей раннего возраста с цитомегаловирусной инфекцией // Запорожский медицинский журнал. 2011. Т13. №2. С.78-80
34. Мирошниченко О.М., Ершевская А.Б. Эндотелиальная дисфункция как проявление метаболического синдрома в подростковом возрасте /Науки о человеке: материалы Х конгресса молодых ученых и специалистов / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. Томск: СибГМУ. 2009. 166 с.
35. Аверьянов А. П., Болотова Н.В. Ожирение у детей и подростков: проблема и пути решения. Издательство СГМУ. 2008. 218 с.; Леонтьева И.В. Артериальная гипертензия у детей и подростков. Приложение к Российскому вестнику перинатологии и педиатрии. Лекция для врачей. Москва: Медицина 2003; 60с.; Ровда Ю.И. Факторы риска и их значение в развитии артериальной гипертензии у подростков // Сибирский медицинский журнал. 2005. № 4. С 64-68.
36. Зинина Е.В., Чистякова Г.Н., Газиева И.А. Функциональное состояние эндотелия у доношенных новорожденных от матерей, страдающих хронической артериальной гипертензией. Росмедпортал. [Интернет-ресурс]/. URL: http://www.rosmedportal.com/index.php?option=com
37. Смирнов И.Е., Сергеева Т.В., Кучеренко А.Г., Тимофеева А.Г., Маргиева Т. В. Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей // Российский педиатрический журнал. 2009.N 2.С.34-38.
38. Румянцев А.Г. Основные достижения клинической онкологии в 2007 г. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2008.№ 7(4). С. 7-10.
39. Зарипова И.В. Эндогенная интоксикация в формировании патологии сердца, вызванной компонентами цитостатической химиотерапии. Дисс....к.м.н. Волгоград, 2008
