CC BY
46
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
clinical gastroenterology
РОЛЬ ЭКЗОКРИННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В СНИЖЕНИИ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ
Дроздов В. Н., Чернышова И. В., Винокурова Л. В., Эмбутниекс Ю. В., Ткаченко Е. В.,
Варванина Г. Г., Петраков А. В., Вяжевич Ю. В.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Чернышова Ирина Васильевна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.: 8 (495) 304 0060 E-mail: [email protected]
ВВЕДЕНИЕ
Остеопороз (ОП) — это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов [3]. Термин «остеопения» («остеопенический синдром») употребляется в случаях, когда установлено снижение плотности костей и даже наличие патологических переломов, но еще не проведена дифференциальная диагностика с другими видами метаболических остеопатий [3; 5; 7]. Таким образом, все виды уменьшения костной массы — приобретенное патологическое (остеопороз), физиологическое (возрастная атрофия) и уменьшенное костеобразование во время роста (гипостоз) — могут быть объединены под общим термином «остеопения» [7]. Частота переломов бедра, являясь одним из показателей распространенности остеопороза, значительно колеблется в различных странах. В России, по данным многоцентрового исследования, частота переломов бедренной кости составила 105,9 на 100000 населения, колебания данного показателя у мужчин в разных городах составили 25,7 - 176,2, а у женщин — от 46 до 259,5 на 100000 населения [1]. Распространенность переломов тел позвонков в России составляет 11,8% [3]. Ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может вызывать остеопению во всех возрастных группах [9]. Одним из заболеваний органов пищеварения, приводящих к развитию остеопороза, является хронический панкреатит (ХП) с нарушением экзо-кринной функции поджелудочной железы (ПЖ) [4]. Панкреатическая недостаточность может протекать
как с общим снижением выработки всех ферментов, так и с изолированным падением одного из них. Экзокринная недостаточность может развиваться уже на ранних стадиях болезни из-за снижения функционирующей паренхимы. При уменьшении экзокринной секреции до 5 - 10% от нормы появляются выраженные стеаторея и креаторея [25]. Клинически наиболее значима стеаторея. Она приводит к мальабсорбции жирорастворимых витаминов А, D, Е, К. В основе развития остеопении у больных ХП лежат нарушения всасывания витамина D и гипокальциемия, обусловленная избыточным выделением кальция в связи с образованием мыл в толстой кишке [2; 8]. Последствием дефицита витамина D являются снижение абсорбции кальция, повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и нарушение процессов минерализации костной ткани. По данным Н. Е. Таварткиладзе, 2000 [6], интенсивность всасывания кальция в тонкой кишке у больных ХП в 2 раза меньше, чем у практически здоровых лиц. Также у больных ХП присутствуют и другие факторы риска остеопении: повышенная активность провоспалительных цитокинов и прием алкоголя.
Учитывая вышеизложенное, целью нашего исследования явилось установление частоты встречаемости остеопении у больных ХП; изучение взаимосвязи между снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и клиническими особенностями ХП, популяционными факторами риска; оценка состояния метаболизма витамина D, фосфорно-кальциевого обмена и частоты вторичного гиперпаратиреоза у больных ХП.
17
№08/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами обследовано 100 больных: 47 (47%) мужчин и 53 (53%) женщины, средний возраст составил 51,0 ± 10,2 года. Все обследованные больные страдали ХП с различной длительностью и этиологией заболевания. Основные клинико-демографические характеристики обследованной группы представлены в табл. 1.
У 52% больных ХП был связан с приемом алкоголя, у 48% — диагностирован билиарный панкреатит. Из 53 обследованных женщин достоверно больше было женщин в менопаузе — 40 (75,5%), а 13 (24,5%) имели сохраненную менструальную функцию (%2 = 21,7, р < 0,001). Длительность менопаузы колебалась от года до 15 лет. В исследование было включено 56 (56%) больных с неосложненным течением ХП,
Таблица 1
а у 44 (44%) больных отмечались осложнения ХП (постнекротические кисты, кальциноз, резекция ПЖ). Из всех обследованных больных достоверно преобладали больные с нормальным индексом массы тела (ИМТ) — 61%, а у 7% больных отмечался дефицит массы тела (%2 = 105,7, р < 0,001).
Были изучены показатели фосфорно-кальциевого обмена (кальций, фосфор в крови и моче), уровень ПТГ, кальцитонина, тестостерона, эстрадиола, маркера костной резорбции — CrossLaps, провоспали-тельного цитокина ФНО-а, уровень метаболитов витамина D (25OHD3 и 1,25 (OH) 2D3). Исследование проводилось иммуноферментным методом на автоматическом иммуноферментном анализаторе Chem Well фирмы Awareness Technology Inc. с помощью стандартных наборов.
КЛИНИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
С ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ
Количество больных Р ± sp, %
Пол:
Мужчины 47 47,0 ± 5,0
Женщины 53 53,0 ± 5,0
Из них: 40 75,5 ± 6,1
в менопаузе 13 24,5 ± 3,4
сохраненная менструальная функция
Средний возраст (лет) 51 ± 10,2 года (от 21 до 60)
Длительность заболевания:
от 1 года до 5 лет 57 57,0 ± 3,6
от 6 до 10 лет 29 29,0 ± 3,4
от 11 до 15 лет 8 8,0 ± 1,4
от 15 лет и более 6 6,0 ± 0,08
Этиология ХП:
билиарная 52 52,0 ± 5,0
алкогольная 48 48,0 ± 5,0
Неосложненное течение ХП 56 56,0 ± 5,0
Осложненное течение ХП: 44 44,0 ± 5,0
кисты ПЖ 7 7,0 ± 0,1
кальцинаты 12 12,0 ± 3,2
резекция ПЖ 14 14,0 ± 3,5
кальциноз + киста 4 4,0 ± 0,1
кальциноз + резекция ПЖ 7 7,0 ± 0,1
ИМТ (кг / м2):
норма (18,5 - 23,9) 61 61 ± 4,9
избыток (24-27,9) 26 26 ± 4,4
ожирение (более 28) 6 6,0 ± 0,1
дефицит (менее 18,5) 7 7,0 ± 0,1
Степень выраженности экзокринной недостаточности ПЖ определяли по уровню панкреатической эластазы (Е1) в кале при помощи ИФА-набора Schebo Biotech AG, Германия.
Состояние МПКТ определялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате LunarDPX21200. Оценка МПКТ проводилась с использованием критериев Т- и Z-шкалы и в г / см2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую распространенность нарушений МПКТ среди больных ХП. Остеопения встречается у 57% больных (47,2 - 66,8; ДИ 95%), а у 32% (19,9 - 44,1; ДИ 95%) из них отмечается снижение МПКТ до значений критерия Т, которые классифицируются как остеопороз. При проведении денситометрии чаще всего отмечалось снижение МПКТ до уровня остеопении в 39% случаев. Из них у 18% больных встречалось сочетанное поражение позвоночника и бедра и у 14% больных — изолированное поражение позвоночника. В 17% случаев встречались изменения МПКТ до остеопороза в области позвоночника, а в 6% — остеопороз в области бедра. Таким образом, характерной локализации остеопороза и остеопении у больных ХП не было выявлено. Снижение МПКТ у больных ХП происходит примерно в равной степени как в трабекулярной, так и в кортикальной ткани.
В зависимости от степени выраженности внешнесекреторной недостаточности ПЖ больные были распределены на две группы. Критерием оценки степени экзокринной недостаточности служил уровень панкреатической эластазы Е1 в кале. В состав 1-й группы вошли 59 больных ХП со сниженным
уровнем эластазы (ниже 200 мкг/г), а во 2-ю группу — 41 больной ХП с нормальным уровнем эластазы кала (от 200 мкг/г и выше). Средний уровень эластазы кала Е1 в 1-й группе больных составил 65 ± 41,2 мкг/г и был достоверно ниже, чем во второй группе, где уровень составил 361 ± 142 мкг/г (р =
0,002). Средний возраст больных в 1-й и 2-й группах достоверно не отличался (р = 0,916).
В 1-й группе преобладали мужчины (х2 =
10, р = 0,002), а во 2-й группе — женщины. Достоверно чаще среди больных ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ встречались осложненное течение ХП (х2 = 14,6, р <
0,001) и алкогольная этиология ХП (х2 = 9,3, р = 0,002). По длительности заболевания ХП и ИМТ достоверной разницы между группами не отмечалось.
Остеопения в 1-й группе встречалась у 25 (42%) больных, остеопороз — у 15 (25%) больных, а во 2-й группе, по данным денситометрии, остеопения отмечалась у 14 (34%) больных (х2 = 0,386, р = 0,54), остеопороз — у 3 (7%) больных (х2 = 4,2, р = 0,04). МПКТ сохранялась в пределах нормы у 59% больных без экзокринной недостаточности ПЖ и только у 33% больных с эк-зокринной недостаточностью, разница долей была достоверна ^ = 2,37; р =0,018) (рис. 1).
Таким образом, развивающаяся экзокринная недостаточность ПЖ приводит к увеличению частоты нарушений МПКТ и ведет к усугублению потерь костной ткани.
При изучении показателей метаболизма костной ткани у больных в зависимости от состояния экзокринной функции ПЖ, были выявлены следующие различия, представленные в табл. 2. Как видно из этой таблицы, средний уровень
Б >
а
So L 2
О £ ft Щ а h £ X с mt: о а
I-
U
га
L
Б
га
й
<и
т
S
X
S
<
59
34
1 группа
2 группа
■ остеопения
□ остеопороз
□ норма
Рис. 1. Частота встречаемости нарушений минеральной плотности костной ткани в группах обследованных больных ХП в зависимости от состояния экзокринной функции ПЖ
№08/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ПОКАЗАТЕЛИ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ОБМЕН КАЛЬЦИЯ И ФОСФОРА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ ЭКЗОКРИННОЙ ФУНКЦИИ (М ± а)
Исследуемая группа 1-я группа (п = 59) 2-я группа (п = 41) Достоверность разницы между группами больных
Концентрация кальция (ммоль/л) 2,49 ± 0,15 2,57 ± 0,05 г = -3,29; р = 0,001
Концентрация фосфора (ммоль/л) 1,36 ± 0,27 1,16 ± 0,23 г = 3,87; р < 0,001
Экскреция кальция с мочой (ммоль/сут) 2,61 ± 0.04 3,6 ± 0,1 г = -68,7; р < 0,001
ПТГ (пг/мл): среднее значение кол-во больных с гиперпаратиреозом 85,51 ± 46,5 31,0 (47%) 68,3 ± 36,3 10,0 (24,5%) г и " 3, ”, £ 1 1 и ,0 0, 40 ,05 9
Кальцитонин (пг/мл) 13,0 ± 14,3 19,4 ± 17,9 г = -1,98; р = 0,05
25(ОН)Б3 (нг / л): среднее значение кол-во больных с дефицитом 25(ОН)Б3 35,1 ± 12,8 28,0 (50%) 46,2 ± 25,11 9,0 (22%) г = -2,88; р = 0,005 X2 = 5,7; р = 0,012
1,25(ОН)2Б3 (пг/л): среднее значение кол-во больных с дефицитом 1,25(ОН)2Б3 56,37 ± 25,15 12,0 (20%) 91,8 ± 64,7 10,0 (24%) г =-3,82; р < 0,001 X2 = 0,06; р = 0,81
СЭ
ся
кальция и фосфора в крови больных, включенных в исследование, был в пределах нормы, но его уровень различался в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ. У больных с экзо-кринной недостаточностью ПЖ (ЭНПЖ) отмечался достоверно более низкий уровень кальция и более высокий уровень фосфора в крови. Так же экскреция кальция с мочой была достоверно меньше у больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Все это указывало на физиологический дефицит кальция, который компенсировался в данной группе повышением уровня ПТГ, который был достоверно выше и число больных с повышенным уровнем ПТГ было больше. Уровень кальцитонина был достоверно ниже при экзокринной недостаточности ПЖ.
Одной из причин физиологического дефицита кальция является снижение уровня витамина D. Результаты нашего исследования показывают, что у больных с ЭНПЖ был достоверно ниже уровень 25(ОН)Б3, а число больных с дефицитом витамина D в этой группе было больше. Уровень 1,25(ОН)2Б3 — кальцитриола был также достоверно ниже при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, но число больных с дефицитом кальцитриола достоверно не различались.
Далее нами были изучены маркер костной резорбции — белок CrossLaps и активность воспалительных ЦК по уровню ФНО-а (табл. 3). Как видно из этой таблицы, достоверно выше уровень белка CrossLaps был в группе больных с сохраненной функцией ПЖ, его средние значения превышали значения нормы у 76% больных, что было достоверно чаще, чем у больных с экзокринной недостаточностью ПЖ. Средние значения ФНО-а в крови
достоверно не отличались. ФНО-а был повышен у 15% больных с экзокринной недостаточностью и у 12% больных с сохраненной экзокринной функцией ПЖ, что не имело достоверных различий.
Уровень эстрадиола и тестостерона у женщин достоверно не повлиял на МПКТ и частоту остеопении.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Таким образом, развивающаяся экзокринная недостаточность ПЖ приводит к увеличению частоты нарушения МПКТ и усугублению потерь костной ткани. Изучение особенностей метаболизма костной ткани показало, что в группе больных с ЭНПЖ имеются особенности нарушения регуляции метаболизма костной ткани, основными из которых являются дефицит витамина Б и вторичный ги-перпаратиреоидизм.
Результаты проведенного исследования демонстрируют высокую распространенность нарушений МПКТ среди больных ХП. Остеопения является многофакторным заболеванием и может развиваться под влиянием различных факторов.
Одними из ведущих патогенетических факторов риска остеопении являются менопауза у женщин и андропауза у мужчин. Среди женщин, включенных в данное исследование, большинство были в состоянии менопаузы, но частота остеопении у них статистически не отличалась по сравнению с женщинами с ХП и с сохраненной менструальной функцией. При изучении особенностей метаболических изменений в регуляции обмена костной ткани среди женщин в менопаузе было выявлено, что у части
ПОКАЗАТЕЛИ МАРКЕРА КОСТНОЙ РЕЗОРБЦИИ CROSSLAPS И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЦИТОКИНА ФНО-А У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ ЭКЗОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (M ± а)
Исследуемая группа 1-я группа (п = 59) 2-я группа (п = 41) Достоверность разницы между группами больных
CrossLaps (нг / мл): среднее значение кол-во больных с повышением показателя 0,76 ± 0,46 29,0 (50%) 0,94 ± 0,4 31,0 (76%) t = 2,02; p = 0,045 X2 = 6,0; р = 0,014
ФНО-а (пг / мл): среднее значение кол-во больных с повышенными значения 26,7 ± 12,2 9,0 (15%) 28,4 ± 15,6 5,0 (12%) t = -0,61; p = 0,54 X2 = 0,2; р = 0,9
женщин отмечались характерные для постменопаузального остеопороза метаболические изменения, а именно сниженный или нормальный уровень ПТГ и кальцитонина, повышение выделения кальция с мочой, увеличение показателей резорбции. Данные признаки отмечались у 10 (39) % женщин в менопаузе с остеопенией. У 16 (61%) женщин в менопаузе с остеопенией отмечалось повышение уровня ПТГ, что свидетельствовало о формировании вторичного гиперпаратиреоидизма, не характерного для постменопаузального остеопороза. Причинами вторичного гиперпаратиреоидизма в данной группе больных было снижение уровня витамина D3, о чем свидетельствовало снижение 25(ОН^3 в сыворотке крови у 11 (68%) больных. У 5 (32%) женщин в менопаузе повышение уровня ПТГ не было связано с дефицитом витамина D, а, вероятно, было связано с дефицитом кальция, который формируется у больных ХП не только вследствие нарушения всасывания витамина D, но и за счет его избыточного выведения в связи с образованием мыл в толстой кишке. Это предположение подтверждается увеличением в общем анализе кала «мыл» у данной категории больных.
Таким образом, среди женщин в менопаузе у 39% женщин с ХП в менопаузе отмечался типичный постменопаузальный остеопороз, а у 61% женщин в менопаузе снижение МПКТ было обусловлено как постменопаузальным, так и вторичным ОП, обусловленным ХП.
Среди женщин больных ХП с остеопенией и сохраненной менструальной функцией отмечались следующие факторы, способствующие снижению МПКТ и развитию вторичного гиперпаратиреоидизма, — это дефицит витамина D у 6 (75%) больных, а у 2 (25%) больных это, вероятнее всего, было связано с дефицитом кальция за счет образования соединений кальция с жирными кислотами («мыл»).
У мужчин, обследованных нами, только у 3 (6,3%) выявлено снижение уровня тестостерона ниже нормы. У двух из них отмечалась остеопения, а у одного МПКТ была в пределах нормы. Полученные нами данные не позволяют произвести взаимосвязь между остеопенией и снижением тестостерона у мужчин,
не отмечалось корреляционной взаимосвязи между МПКТ и уровнем тестостерона.
У обследованных мужчин экзокринная недостаточность отмечалась у 76% больных, а остеопения — у 48,9%; вторичный гиперпа-ратиреоидизм — у 17 (74%) больных с остеопенией, из них у 15 (88%) он развивался на фоне дефицита витамина D, у 2 (12%) вторичный гипер-паратиреоидизм не был сопряжен с дефицитом витамина D, но отмечалось повышенное выделение с калом солей жирных кислот (мыл).
Таким образом, из 23 мужчин с остеопенией основной причиной у 17 (74%) больных был вторичный гиперпаратиреоидизм, а у 2 (9%) больных наиболее вероятным фактором, приведшим к снижению МПКТ, являлся гипогонадизм, который подтверждался снижением уровня тестостерона. У 4 (17%) больных в нашем исследовании не удалось обнаружить причин снижения МПКТ, этих больных можно рассматривать как больных с идиопатическим ОП.
Таким образом, среди обследованных нами больных были выявлены основные факторы риска остеопении. Далее был проведен анализ статистической значимости демографических и клинических факторов риска, для чего был рассчитан относительный риск развития остеопении (ОР). Результаты анализа представлены в табл. 4.
Наибольший вес имел ОР, связанный с развитием внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Формирование этого риска обусловлено, по нашим данным, достоверными изменениями метаболизма костной ткани, которые были получены в нашем исследовании: изменением фосфорно-кальциевого обмена, более высокой частотой вторичного гипер-паратиреоидизма и дефицитом витамина D.
На основании изменения основных показателей костного метаболизма, факторов риска и наличия этиологических причин остеопении было проведено распределение больных по распространенности основных патогенетических вариантов остеопении (рис. 2).
По результатам проведенного исследования, вторичный остеопороз может встретиться у 19 - 35% больных ХП независимо от пола. Среди женщин
№08/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНДЕРНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ
Относительный риск 95 %-ный доверительный интервал
Женский пол 1,25 0,7 - 2,1
Менопауза у женщин 1,05 0,65 - 1,71
Длительность заболевания более 10 лет 1,36 0,94 - 1,94
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (уровень эластазы менее 200 мкг/г) 1,6 1,06 - 2,4
Экзокринная недостаточность, развившаяся у женщин в менопаузе 2,67 1,24 - 5,8
Рис. 2. Частота различных патогенетических вариантов остеопороза у больных хроническим панкреатитом
в менопаузе с ХП у 24 - 54% встречается постменопаузальный ОП, не связанный с заболеванием ПЖ, а у 46 - 76% женщин в менопаузе может встретиться комбинированный вариант ОП — постменопаузальный, отягощенный вторичным ОП.
Результаты проведенного нами исследования показали, что наличие у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ приводит к снижению МПКТ и способствует увеличению случаев остеопении и остеопороза. Основными
популяционными факторами риска ХП являются женский пол, менопауза, а клиническими факторами риска — длительность заболевания более 10 лет и экзокринная недостаточность ПЖ. Сочетание менопаузы и экзокринной недостаточности увеличивает риск остеопении. Экзокринная недостаточность ПЖ приводит к увеличению дефицита витамина D до 50%, а вторичного гиперпаратиреоза — до 47% по сравнению с больными ХП и с сохраненной функцией ПЖ.
СМ
СМ
ЛИТЕРАТУРА
1. Беневоленская Л. И. Проблема остеопороза в современной медицине // СошШит1 те^сит. — 2003. — № 1.
2. Григорьев П. Я., Яковенко А. В. Клиническая гастроэнтерология. — М.: Мед. информагентство, 2001. — С. 364.
3. Дедов И. И., Рожинская Л. Я., Марова Е. И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Методические пособия для врачей, 2-е изд. — М., 2002. — 60 с.
4. Поворознюк В. В. Вторичный остеопороз // Научно-практич. журн. для врачей, Украина. — 2006. — № 1. — С. 57 - 59.
5. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. — М.: Издатель Мокеев, 2000. — С. 195.
6. ТаварткиладзеН.Е. Профилактика и лечение вторичного остеопороза: Дис.... канд. мед. наук. — 2001.
7. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. — М.: Медицина, 1995. — 300 с.
8. Kloppel G. Progression from acute to chronic pancreatitis. A pathologist's view // Surg. Clin. North Am. — 1999. — Vol. 79, № 4. — Р. 801 - 814.
9. Long R. G., Meinhard E., Skinner R. K. et al. Clinical, biochemical, and histological studies of osteomalacia, osteoporosis and parathyroid function in chronic liver disease // Gut. — 1978. — Vol. 19. — Р. 85 - 90.
10. Осипеко М. Ф., Вежина Ю. Ю. Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к ее коррекции // Мед. журнал «Фарматика». — 2008. — №3. — с. 47.
