CC BY
104
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
УДК 616.33-07:575.191:616.98 14.01.00 - Клиническая медицина
О Е.В. Голубкина, Н.В. Камнева, А.Р. Умерова, 2017
РОЛЬ CAGA ГБНА В ДИАГНОСТИКЕ АССОЦИИРОВАННЫХ С HELICOBACTER PYLORI ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
Голубкина Елена Вадимовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-903-321-10-22, e-mail: [email protected].
Камнева Наталия Вячеславовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-906-455-16-59, e-mail: [email protected].
Умерова Аделя Равильевна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 25-33-91, e-mail: [email protected].
Присутствие Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка усиливает факторы агрессии желудочного сока (вследствие уреазиой активности хеликобактерии), чего обычно недостаточно для формирования патологического процесса. Вирулентные штаммы Helicobacter pylori несут гены вирулентности в различных сочетаниях, которые собраны в одном из сегментов хромосомы («островок патогенности»). Его маркером является cagA ген, кодирующий цитотоксин CagA, ответственный за усиление адгезии хеликобактерии к эпителию слизистой оболочки желудка (что ведет к гиперпродукции цитокинов, поддерживающих воспалительную реакцию). Именно с cagA геном ассоциируется развитие язвенной болезни, аденокарциномы, лимфомы. Кроме микробиологической визуализации хеликобактерии в биоптате слизистой оболочки желудка, теста на уреазу и обнаружения антител к Helicobacter pylori, в диагностике хеликобактерной инфекции все чаще применяются мо-лекулярно-генетические методы с использованием полимеразной цепной реакции. Этот метод позволяет сразу выявить наличие cagA гена и дополнить исследование поиском генов устойчивости к макролидам, что определяет выбор терапии.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, cagA ген диагностика, гастродуоденальная патология.
ROLE OF THE CAGA GENE IN DIAGNOSTICS OF HELICOBACTER PYLORI ASSOCIATED DISEASES OF STOMACH AND DUODENUM
Golubkina Elena K, Cand. Sei. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakin-skaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-903-321-10-22, e-mail: [email protected].
Kamneva Nataliya K, Dr. Sei. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-906-455-16-59, e-mail: [email protected].
Umerova Adelya R., Dr. Sei. (Med.), Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 25-33-91, e-mail: [email protected].
The presence of Helicobacter pylori in the gastric mucosa enhances gastric juice aggression factors (due to Helicobacter urease activity), which is usually not sufficient for the formation of the pathological process. Virulent strains of Helicobacter pylori carry the genes of virulence in different combinations which are collected in one of the segments of chromosome ("pathogenicity island"). The marker of it is a cagA gene encoding cytotoxin CagA responsible for severe adhesion of Helicobacter pylori to the epithelium of gastric mucosa (that leads to overproduction of cytokines maintaining the inflammatory response). The presence of a cagA gene is associated with peptic ulcer, adenocarcinoma, lymphoma. Microbiological visualization of helicobacter in gastric mucosa bioptate, urease test and detection of antibodies to Helicobacter pylori are now ordinary supplemented with molecular genetic techniques using the polymerase chain reaction for the diagnosis of Helicobacter pylori infection. This latter method allows you to immediately detect the presence of a cagA gene and complement the study with the search for genes for resistance to macrolides, which determines the choice of therapy.
Key words: Helicobacter pylori, cagA gene diagnostics, gastroduodenal pathology.
Нарушение равновесия между агрессивными факторами (HCl, пепсин и заброс желчи) и защитными механизмами (секреция слизи, простагландины, клеточное обновление эпителия) ведет к образованию язвы в желудке и двенадцатиперстной кишке. Причиной образования желудочных язв считают повреждение слизистого барьера или усиление агрессивных свойств желудочного сока, однако, несмотря на тот факт, что у больных с эрозиями желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) не только разрушен барьер, но и резко усилены агрессивные свойства желудочного сока, образование язв в желудке не наблюдается, а эрозии быстро заживают. Данный пример свидетельствует о том, что гиперсекреция HCl необходимое, но недостаточное условие для возникновения язвенной болезни (ЯБ). Результаты эпидемиологических исследований говорят о том, что подавляющее большинство случаев ЯБ связано с Helicobacter pylori-инфекцией (Hp). Также известно, что как язвенная болезнь желудка (ЯБЖ), так и ЯБДК без признаков гастрита и дуоденита - чрезвычайная редкость. Язва часто сочетается с хроническим гастритом и развивается тогда, когда гастритические изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) наиболее выражены, а выявляемая у больных язвой высокая секреция HCl и пепсина оказывается не причиной болезни, а следствием инфекционного процесса.
Состояние тонуса вегетативной системы в сочетании с обсемененностью СОЖ Hp также оказывает определенное воздействие на формирование гастродуоденальных язв [1]. Хеликобактерия, выделяя фермент уреазу, воздействует на мочевину, которая образуется в просвете желудка, с последующим образованием аммиака. Аммиак действует на эндокринные клетки СОЖ, усиливая секрецию гастрина и угнетение продукции соматостатина. Этот процесс стимулирует выделение соляной кислоты и способствует формированию гиперацидного состояния. Так, у больных Нр-ассоциированной ЯБДК по сравнению с лицами, не инфицированными Hp, наблюдалось увеличение базальной и стимулированной кислотной продукции. Однако все эти нарушения были обратимы после эрадикации Hp [24,27,29].
Наличие хеликобактерий приводит к существенному уменьшению факторов защиты. При ЯБ, ассоциированной с Hp, заметно снижены гидрофобные свойства слизистой оболочки, а степень уменьшения гидрофобности коррелирует с плотностью обсеменения ее Hp [20]. Это связано с нарушением состава и структуры геля, а также с уменьшением толщины слизистых наложений на поверхности слизистой оболочки [31] за счет уменьшения синтеза и секреции слизи [23]. Причем эти явления полностью обратимы при эрадикации Hp.
Исследования, направленные на выявление регулирующей роли кислой среды в активации генов cag «островка патогенности» показали, что ряд генов действительно активируется при встрече бактерии с кислой средой, однако cagA ген при попадании бактерии в кислую среду способен лишь многократно увеличивать свою работу, но активизируется он только при воздействии комплекса факторов, куда, кроме кислотности, входит и такой, как адгезия к клеткам желудка [33].
Штаммы хеликобактерий разделены на две большие группы, обозначенные как штаммы I и II типов [36]. Хеликобактерии I типа имеют ген cagA и экспрессируют цитотоксин-ассоциированный белок (CagA), а также вакуолизирующий цитотоксин (VacА), кодируемый соответствующим геном vacA. Штаммы I типа обладают наибольшей вирулентностью, адгезией и, следовательно, инициируют большую инфильтрацию нейтрофилами слизистой оболочки и вызывают значительное повреждение. По всем этим показателям они в 4 раза превосходят остальные штаммы Hp [21].
У хеликобактерий II типа отсутствует ген cagA, они не экспрессируют ни CagA-, ни VacA-протеины. Хотя ген vacA присутствует во всех штаммах Hp и кодирует образование вакуоли-зирующего цитотоксина VacA, однако цитотоксин VacA образуется только у 50-70 % штаммов хеликобактерий [35]. Более 40 генов вирулентности Hp собраны в одном из сегментов хромосомы хеликобактерии, вследствие чего данный участок получил название «островка патогенности» (pathogenicity island) PAI, изначальной функцией которого является доставка микроба в клетки макроорганизма [25]. Этот участок встроен в геном наиболее вирулентных штаммов Hp, его маркером является cagA ген, кодирующий CagA-протеин (который отвечает за нарушение целостности эпителия СОЖ, секрецию провоспалительных цитокинов и возникновение воспалительной реакции СОЖ). Именно с cagA ассоциируется развитие ЯБ, аденокарциномы, лимфомы [3, 6, 16, 18, 22, 28, 30]. В отличие от штаммов Hp I типа, штаммы II типа, не содержащие PAI, быстро фагоцитируются и легко перевариваются макрофагами [19]. Таким образом, ген cagA присутствует не во всех штаммах хеликобактерий, но в большинстве штаммов с цитотоксическими свойствами [15].
С поступлением CagA в эпителиальные клетки происходит мобилизация и реорганизация
актина и продукция цитокинов, в частности, 1Ь-8. Секреция 1Ь-8 определяет выраженность воспаления в слизистой оболочке желудка и при инфицированности штаммами Нр, экспрессирующими Са^-протеин. Формируется более выраженное воспаление в слизистой оболочке желудка, чем при инфицировании штаммами Нр, не экспрессирующими Са^-протеин. В дальнейшем происходит инфильтрация стенки желудка воспалительными клетками, в частности, нейтрофилами. Нейтрофильная инфильтрация в теле и антральной части желудка меньше у пациентов, инфицированных штаммами с частично или полностью разрушенным РА1, в отличие от носителей Нр с сохраненным РА1. Следовательно, штаммы с частично или полностью разрушенными РА1 обладают меньшей способностью вызывать прогрессирование болезни, чем субтипы с сохраненным РА1 [28, 34], которые стимулируют апоптоз и усиленную гибель клеток в краях язв, замедляя репаративные процессы. При хеликобак-терной инфекции происходит замедление апоптозной активности эпителиоцитов СОЖ и генетически измененные клетки не успевают элиминировать, что ведет к развитию кишечной метаплазии, диспла-зии и атрофии [2]. Наиболее выраженной апоптозной активностью обладают именно вирулентные штаммы Нр.
На диагностическом этапе принципиальное значение имеет выявление этиологического фактора, а именно - наличие хеликобактерий [12]. Современные диагностические подходы к выявлению Нр-инфекции включают в себя различные методы исследования, в том числе и молекулярно-генетические с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для идентификации Нр достаточно единичных микроорганизмов или фрагментов микробных клеток, так как выявление возбудителя осуществляется на уровне ДНК. Детекция хеликобактера проходит посредством определения гена уреазы, который находится во всех штаммах данного микроорганизма. Использование ПЦР для выявления гена уреазы в биологическом материале применяется довольно давно в качестве контрольного метода в научных исследованиях, однако оптимизация методики привела к ее существенному удешевлению и возможности использовать данный метод в клинической практике [9].
С помощью ПЦР можно не только диагностировать отсутствие или наличие микроба, но и проводить детекцию генов РА1, к примеру, cagA и vagA, определять наличие генов, кодирующих развитие устойчивости к кларитромицину и метронидазолу. Таким образом, выделение с помощью ПЦР высокопатогенных и низкопатогенных штаммов Нр, генов устойчивости к антибактериальным препаратам открывает возможности для более точного прогнозирования заболевания и повышения эффективности эрадикации [4, 12, 17].
ПЦР как метод генотипирования по cagA гену [7] проводится путем выделения ДНК данного гена с помощью специальных наборов, предназначенных для его определения. Образцы биоптатов (объемом 1-3 мм3) хранят до исследования при температуре -20° С. ПЦР проводят в амплификаторе. Положительный результат реакции оценивается по появлению специфической полосы размером 404 пар нуклеотидов. Интенсивность реакции - по степени выраженности с I по IV. При этом минимальной интенсивности соответствует I степень, а максимальной - IV степень.
С помощью ПЦР исследуются биоптаты различных отделов СОЖ [7, 8,26]. ПЦР в биоптатах из антрального отдела не только не уступает по достоверности комбинации известных методов, но и превосходит их, когда обсемененность Нр очень мала. Данный метод можно применять при геноти-пировании Нр по генам, ассоциированным с цитотоксичностью и вирулентностью, таким, как уасА, cagA, юеА, ЬаЬА и их субтипам [9]. Диагностическая чувствительность ПЦР для выявления Нр в биоптатах СОЖ составляет 94 %, [10] специфичность - 95 % [12, 17]. Чувствительность метода ПЦР с определением cagA гена - 91,8 %, специфичность - 93,8 % [11].
Определение чувствительности Нр к антибиотикам перед терапией первой линии нужно проводить в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину (более 15-20 %), если используется стандартная трехкомпонентная эрадикационная терапия с кларитромицином. Бактериологическим методом с определением чувствительности к антибиотикам важно пользоваться при неэффективности терапии второй линии [14]. Специфичность метода составляет практически 100 %, чувствительность - 76-90 % [17]. Учитывая трудоемкость бактериологического метода, можно рекомендовать ПЦР-диагностику для определения генов, кодирующих развитие устойчивости к антибиотикам [4].
В настоящее время используются как инвазивные, так и неинвазивные методы диагностики хе-ликобактериоза при первичном обращении пациента к врачу. Большое значение имеет анамнез заболевания с обязательным выяснением, какими антибиотиками ранее лечился больной с гастродуоде-нальной патологией, какие гастроэнтерологические препараты получает в настоящее время. Что даст инвазивный тест, если пациент получает ингибиторы протоновой помпы, препараты висмута или антибиотики? В данном случае плотность обсеменения СОЖ хеликобактериями может быть низкой,
а результат по этой же причине - ложноотрицательный. Ложноотрицательный результат можно получить и при наличии у больного выраженного атрофического гастрита. В таких случаях должны быть даны рекомендации по обязательному комбинированию инвазивных методов с определением антител к хеликобактериям в сыворотке крови [32].
Истинно отрицательным результатом инвазивного теста может считаться только тот результат, когда пациент не получал препараты висмута и ингибиторы протоновой помпы за 2 недели до инвазивного тестирования, а антибиотики - за месяц. В то же время определить наличие хеликобактерной инфекции в крови можно с помощью выявления титра антител к хеликобактеру. Учитывая, что антитела в крови сохраняются в течение длительного времени, метод иммуноферментного анализа по выявлению антител к Hp может явиться критерием наличия инфекции на фоне приема антисекреторных средств, но его не следует использовать для оценки эффективности эрадикации [5]. Контрольное исследование для оценки эрадикации любыми методами, кроме иммунологических, должно проводиться не ранее, чем через 4 недели после окончания лечения антибиотиками, препаратами висмута и ингибиторами протонной помпы [5, 12, 13, 17].
Таким образом, гены вирулентности Helicobacter pylori, собранные в различных сочетаниях в одном из сегментов хромосомы («островок патогенности»), маркером которого является cagA ген, ассоциируются с развитием таких заболеваний как язвенная болезнь, аденокарцинома, лимфома. В отличие от теста на уреазу и обнаружения антител к Helicobacter pylori метод ПЦР позволяет сразу выявить наличие cagA гена, но при соблюдении ряда условий, невыполнение которых может привести к ложноотрицательным результатам.
Список литературы
1. Антонян, В. В. Состояние тонуса вегетативной нервной системы и инфицированность Helicobacter pylori как факторы риска формирования гастродуоденальной язвы / В. В. Антонян, А. А. Панов, С. В. Антонян // Астраханский медицинский журнал. - 2008. - Т. 3, № 3. - С. 36-40.
2. Аруин, Л. И. Helicobacter pylori : каким образом один возбудитель вызывает разные болезни / Л. И. Аруин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 1. - С. 36—41.
3. Барышникова, Н. В. Молекулярно-генетическая диагностика инфекции Helicobacter pylori как основа для оптимизации показаний к эрадикационной терапии / Н. В. Барышникова, Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский // Клинико-лабораторный консилиум. - 2006. - № 10-11. - С. 28-35.
4. Барышникова, Н. В. Молекулярно-генетическое типирование Helicobacter pylori: прикладные аспекты диагностики и лечения язвенной болезни / Н. В. Барышникова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №6. - С. 134-137.
5. Бунова, С. С. Методы диагностики Helicobacter pylori: совеменное состояние вопроса / С. С. Бунова, Л. Б. Рыбкина, И. А. Бакалов // Молодой ученый. - 2012. - № 12. - С. 540-543.
6. Васильев, Ю. В. Патогенетические аспекты Helicobacter pylori / Ю. В. Васильев, В. С. Беляева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 1. — С. 28—36.
7. Говорун, В. М. Молекулярная диагностика и генотипирование Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка / В. М. Говорун, А. Е. Гущин, В. А. Исаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000. - № 2. - С. 12-15.
8. Иваников, И. О. Молекулярная диагностика инфекции Helicobacter pylori : достижения и перспективы применения / И. О. Иваников, В. А. Исаков, Л. В. Кудрявцева // Клинический вестник. - 2000. - № 1. — С. 71-74.
9. Исаков, В. А. Хеликобактериоз / В. А. Исаков, И. В. Домарадский. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 411 с.
10. Кишкун, А. А. Современные методы диагностики и оценки эффективности лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori (обзор литературы) / А. А. Кишкун // Клиническая лабораторная диагностика. -2002. - № 8. - С. 41-46.
11. Кишкун, А. А. Значение диагностических характеристик теста в выборе метода выявления инфекции, вызванной Helicobacter pylori / А. А. Кишкун, В. М. Садоков, С. Л. Арсенин // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 5. - С. 36-38.
12. Лазебник, Л. Б. Хронический гастрит : методические рекомендации / Л. Б. Лазебник, Д. С. Бордин, С. Г. Хомерики, Н. Л. Белоусова, И. А. Ли. — М. : Изд-во Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы, 2011. — 34 с.
13. Маев, И. В. Принципы диагностики и рациональной фармакотерапии хронического гастрита / И. В. Маев, Н. Н. Голубев // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, № 28. - С. 1702-1706.
14. Маев, И. В. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV, Флоренция 2010) / И. В. Маев, А. А. Самсонов, Н. Г. Андреев, С. А. Кочетов // Вестник практического врача. - 2012. - Спецвыпуск 1. — С. 6-30.
15. Макаренко, Е. В. Гены vacA, cagA, ЪаЪА Helicobacter pylori у больных дуоденальной язвой и хроническим гастритом / Е. В. Макаренко, А. В. Воропаева // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 74-77.
16. Ткаченко, Е. И. Оптимизация инвазивных методов диагностики хеликобактериоза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в Санкт-Петербурге / Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский, Н. В. Барышникова, В. П. Новикова, О. М. Цех // Материалы IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ (Москва, 2-5 марта 2009 г.). - М.: Анахарсис, 2009. - С. 102.
17. Успенский, Ю. П. Helicobacter pylori-ассоциированные заболевания : патогенез, особенности диагностики и дифференцированное лечение : учебно-методическое пособие / Ю. П. Успенский, Н. В. Барышникова. — СПб.: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова, 2010. — 64 с.
18. Ali М., А. Association between cag-pathogenicity island in Helicobacter pylori isolates from peptic ulcer, gastric carcinoma, and non-ulcer dyspepsia subjects with histological changes / M. Ali, A. A. Khan, S. K. Tiwari, N. Ahmed, L. V. Rao, С. M. Habibullah // World. J. of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 11, № 43. - P. 6815-6822.
19. Allen, L. A. Virulent strains of Helicobacter pylori demonstrate delayed phagocytosis and stimulate homo-typic phagosome fusion in macrophages / L. A. Allen, L. S. Schlesinger, В. Kang // Journal of Experimental Medicine. -2000.-Vol. 191, № 1. - P. 115-128.
20. Asante, M. Gastric mucosal hydrophobicity in duodenal ulceration : role of Helicobacter pylori infection density and mucus lipids / M. Asante, H. Ahmed, P. Patel, T. Davis, C. Finlayson, M. Mendall, T. Northfield // Gastro-enterologi. - 1997. - Vol. 133, № 2. - P. 449-454.
21. Atherton, J. C. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vac A, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori / J. C. Atherton, R. M. Peek, К. T. Tham, T. L. Cover, M. J. Blaser // Gastroenterology. -1997, Vol. 112, № 1. - P. 92-99.
22. Bronte-Tinkew, D. M. Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A activates the signal transducer and activator of transcription 3 pathway in vitro and in vivo / D. M. Bronte-Tinkew, M. Terebiznik, A. Franco, M. Ang, D. Ahn, H. Mimuro, C. Sasakawa, M. J. Ropeleski, R. M. Peek Jr., N. L. Jones// Cancer Research. - 2009. - Vol. 69, №2.-P. 632-639.
23. Byrd, J. C. Inhibition of gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori / J. C. Byrd, С. K. Yunker, Q.-S. Xu, L. R. Sternberg, R. S. Bresalier // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118, № 6. - P. 1072-1079.
24. Capurso, G. Hypersecretory duodenal ulcer and Helicobacter pylori infection: a four-year follow-up study / G. Capurso, G. Martino, C. Grossi, B. Annibale, G. Delle Fave // Digestive Liver Diseases. - 2000. - Vol. 32, № 2. -P. 119-124.
25. Covacci, A. Tyrosine-phosphorylated bacterial proteins: Trojan horses for the host cell / A. Covacci, R. Rappuoli // Journal of Experimental Medicine. - 2000. - Vol. 191, № 4. - P. 587-589.
26. Gzyl, A. PCR-based diagnosis of Helicobacter pylori infection in Polish children and adults / A. Gzyl, D. Dzierzanowska, E. Rozynek, D. Celinska-Cedro, W. Dura, D. E. Berg // Journal of Medical Microbiology. - 1999. -Vol. 48, №4.-P. 349-356.
27. Iijima, K. Changes in gastric acid secretion assayed by endoscopic gastrin test before and after Helicobacter pylori eradication / K. Iijima, S. Ohara, H. Sekine, T. Koike, K. Kato, S. Asaki, T. Shimosegawa, T. Toyota // Gut. -2000. - Vol. 46, № 1. - P. 20-26.
28. Ikenoue, T. Determination of Helicobacter pylori virulence by simple gene analysis of the cag pathogenicity island / T. Ikenoue, S. Maeda, K. Ogura, M. Akanuma, Y. Mitsuno, Y. Imai, H. Yoshida, Y. Shiratori, M. Omata // Clin. Diagn. Lab. Immunol. -2001. - Vol. 8, № 1. - P. 181-186.
29. Jcobson, K. Gastric acid secretory response in Helicobacter pylori-positive patients with duodenal uicer disease / K. Jcobson, N. Chiba, Y. Chen, M. Barrientos, С. James, R. H. Riddell., R. H. Hunt // Canadian Journal of Gastroenterology. - 2001. - Vol. 15, № 1. - P. 29-39.
30. Murata-Kamiya, N. Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localization and pathophysiological action of the CagA oncoprotein / N.Murata-Kamiya, K. Kikuchi, T. Hayashi, H. Higashi, M. Hatakeyama // Cell Host and Microbe. - 2010. - Vol. 7, № 5. - P. 399-411.
31. Newton, J. L. The adherent gastric antral and duodenal mucus gel layer thins with advancing age in subjects infected with Helicobacter pylori / J. L. Newton, N. Jordan, J. Pearson, G. V. Williams, A. Allen, O. F. James // Gerontology. - 2000. - Vol. 46, № 3. - P. 153-157.
32. Seigrad, M, Helicobacter pylori: Diagnosis and Treatment / M. Selgrad, A. Kandulski, P. Malfertheiner Helicobacter pylori: Diagnosis and Treatment // Current Opinion in Gastroenterology. - 2009. - Vol. 25, № 6. -P. 549-556.
33. Scott, D. R. Gene expression in vivo shows that Helicobacter pylori colonizes an acidic niche on the gastric surface / D. R. Scott, E. A. Marcus, Y. Wen, J. Oh, G. Sachs // Proc. Natl. Acad. Sei. USA., 2007, Vol. 104, № 17. -P. 7235-7240.
34. Suerbaum, S. Helicobacter pylori Infection / S. Suerbaum, P. Michetti // New Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 347, № 15. - P. 1175-1186.
35. Van Doom, L. J. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for efficacy of antibiotic treatment / L. J. Van Doom, P. M. Schneeberger, N. Nouhan, A. P. Plaisier, W. G. Quint, W. A. de Boer // Gut. - 2000. - Vol. 46, № 3. - P. 321-326.
36. Xiang, Z. Analysis of expression of CagA and VacA virulence factors in 43 strains of Helicobacter pylori reveals that clinical isolates can be devided into two major types and that CagA is not necessary for expression of the vacuolating cytotoxin / Z. Xiang, S. Censini, P. F. Bayeli, J. L. Telford, N. Figura, R. Rappuoli, A. Covacci // Infect. Immun. - 1995. - Vol. 63, № 1. - P. 94-98.
Referenses
1. Antonyan V. V., Panov A. A., Antonyan S. V. Sostoyanie tonusa vegetativnoy nervnoy sistemy i infitsiro-vannost' Helicobacter pylori, kak faktory riska formirovaniya gastroduodenal'noy yazvy [The state of the tone of the autonomic nervous system and Helicobacter pylori infection, as risk factors for the formation of gastroduodenal ulcers]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2008, vol. 3, no. 3, pp. 36-40.
2. Aruin L. I. Helicobacter pylori: kakim obrazom odin vozbuditel' vyzyvaet raznye bolezni [Helicobacter pylori: how does one pathogen lead to different diseases? (Lecture)]. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroen-terologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology], 2004, no. 1, pp. 36-41.
3. Baryshnikova N. V., Tkachenko E. I., Uspenskiy Yu. P Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika infektsii Helicobacter pylori kak osnova dlya optimizatsii pokazaniy k eradikatsionnoy terapii [Molecular genetic diagnosis of Helicobacter pylori infection as a basis for optimizing indications for eradication therapy] Kliniko-laboratornyy konsilium [Clinical and Laboratory Consultation], 2006, no. 10-11, pp. 28-35.
4. Baryshnikova N. V. Molekulyarno-geneticheskoe tipirovanie Helicobacter pylori: prikladnye aspekty diagnostic i lecheniya yazvennoy bolezni [Molecular-genetic typing of Helicobacter pylori: applied aspects of diagnosis and treatment of peptic ulcer] Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology], 2009, no. 6, pp. 134-137.
5. Bunova S. S., Rybkina L. B., Bakalov I. A. Metody diagnostiki Helicobacter pylori: sovremennoe sostoyanie voprosa [Methods of diagnosis of Helicobacter pylori: the current state of the issue]. Molodoy uchenyy [Young Scientist], 2012, no. 12, pp. 540-543.
6. Vasil'ev Yu. V., Belyaeva V. S. Patogeneticheskie aspekty Helicobacter pylori [Pathogenetic aspects of Helicobacter pylori], Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology], 2006, no. 1, pp. 28-36.
7. Govorun V. M., Gushchin A. E., Isakov V. A. Molekulyarnaya diagnostika i genotipirovanie Helicobacter pylori v bioptatakh slizistoy obolochki zheludka [Molecular diagnostics and genotyping of Helicobacter pylori in biopsy specimens of the gastric mucosa] Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology], 2000, no. 2, pp. 12-15.
8. Ivanikov I. O., Isakov V. A., Kudryavtseva L. V. Molekulyarnaya diagnostika infektsii Helicobacter pylori: dostizheniya i perspektivy primeneniya [Molecular diagnostics of Helicobacter pylori infection: achievements and prospects of use]. Klinicheskiy vestnik [Clinical Herald], 2000, no. 1, pp. 71-74.
9. Isakov V. A., Domaradskiy I. V. Khelikobakterioz [Helicobacteriosis]. Moscow, Medpraktika-M [Medpractice-M], 2003, 411 p.
10. Kishkun A. A. Sovremennye metody diagnostiki i otsenki effektivnosti lecheniya infektsii, vyzvannoy Helicobacter pylori (obzor literatury) [Modem methods of diagnosis and evaluation of the effectiveness of treatment of infection caused by Helicobacter pylori (literature review)] Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Russian Clinical Laboratory Diagnostics], 2002, no. 8, pp. 41-46.
11. Kishkun A. A., Sadokov V. M., Arsenin S. L. Znachenie diagnosticheskikh kharakteristik testa v vybore metoda vyyavleniya infektsii, vyzvannoy Helicobacter pylori [The importance of diagnostic characteristics of a test in choosing a method for de-tecting the infection caused by Helicobacter pylori], Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Russian Clinical Laboratory Diagnostics], 2003, no. 5, pp. 36-38.
12. Lazebnik L. B., Bordin D. S., Khomeriki S. G., Belousova N. L., Li I. A. Khronicheskiy gastrit. Metodi-cheskie rekomendatsii [Chronic gastritis. Methodical recommendations]. Moscow, Publishing house of the Central Scientific Research Institute of Gastroenterology of the Moscow City Health Department, 2011, pp. 34.
13. Maev I. V., Golubev N. N. Printsipy diagnostiki i ratsional'noy farmakoterapii khronicheskogo gastrita [Principles of diagnostics and rational pharmacotherapy of chronic gastritis]. Russkiy Meditsinskiy Zhurnal [Russian Medical Journal], 2010, vol. 18, no. 28, pp. 1702-1706.
14. Maev I. V., Samsonov A. A., Andreev N. G., Kochetov S. A. Evolyutsiya predstavleniy o diagnostike i lechenii infektsii Helicobacter pylori (po materialam konsensusa Maastrikht IV, Florentsiya 2010) [Evolution of the concept of the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection (based on consensus Maastricht IV, Florence 2010)] Vestnik prakticheskogo vracha [Herald of the Practical Doctor], 2012, no. SI, pp. 6-30.
15. Makarenko E. V., Voropaeva A. V. Geny vacA, cagA, babA Helicobacter pylori u bol'nykh duodenal'noy yazvoy i khronicheskim gastritom [VacA, cagA, babA genes of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer and chronic gastritis.]. Vestnik Vitebskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Vestnik of Vitebsk State Medical University], 2004, vol. 3, no. 1, pp. 74-77.
16. Tkachenko E. I., Uspenskiy Yu. P., Baryshnikova N. V., Novikova V. P., Tsekh O. M. Optimizatsiya in-vazivnykh metodov diagnostiki khelikobakterioza u bol'nykh yazvennoy bolezn'yu dvenadtsatiperstnoy kishki v Sankt-Peterburge [Optimization of invasive methods for the diagnosis of Helicobacteriosis in patients with peptic ulcer of the duodenum in St. Petersburg], Materialy IX s"ezda Nauchnogo obshchestva gastroenterologov Rossii, II sovmestnoy shkoly poslediplomnogo obrazovaniya AGA i NOGR, XXXV sessii TsNIIG 2-5 marta 2009 g. [Proceedings of the 9th Congress of the Russian Society of Gastroenterologists, II joint school of postgraduate education of the AGA and NOOGR, XXXV session of the CRIIG. 2-5 March, 2009]. Moscow, 2009, pp. 102.
17. Uspenskiy Yu. P., Baryshnikova N. V. Helicobacter pylori-assotsiirovannye zabolevaniya: patogenez, osobennosti diagnostiki i differentsirovannoe lechenie. Uchebno-metodicheskoe posobie [Helicobacter pylori-associated diseases: pathogenesis, diagnostic features and differential treatment. Teaching aid]. Saint Petersburg, Saint Petersburg State Medical Academy named after II. Mechnikov, 2010, 64 p.
18. Ali M., Khan A. A., Tiwari S. K., Ahmed N., Rao L. V., Habibullah C. M. Association between cag-pathogenicity island in Helicobacter pylori isolates from peptic ulcer, gastric carcinoma, and non-ulcer dyspepsia subjects with histological changes. World Journal of Gastroenterology, 2005, vol. 11, no. 43, pp. 6815-6822.
19. Allen L. A., Schlesinger L. S., Kang B. Virulent strains of Helicobacter pylori demonstrate delayed phagocytosis and stimulate homotypic phagosome fusion in macrophages. Journal of Experimental Medicine, 2000, vol. 191, no. l,pp. 115-128.
20. Asante M., Ahmed H., Patel P., Davis T., Finlayson C., Mendall M., Northfield T. Gastric mucosal hydro-phobicity in duodenal ulceration: role of Helicobacter pylori infection density and mucus lipids. Gastroenterology, 1997, vol. 133, no. 2, pp. 449-454.
21. Atherton J. C., Peek R. M. Jr., Tham K. T., Cover T. L., Blaser M. J. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vac A, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology, 1997, vol. 112, no. 1, pp. 92-99.
22. Bronte-Tinkew D. M., Terebiznik M., Franco A., Ang M., Ahn D., Mimuro H., Sasakawa C., Ropeleski M. J., Peek R. M. Jr., Jones N. L. Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A activates the signal transducer and activator of transcription 3 pathway in vitro and in vivo. Cancer Research, 2009, vol. 69, no. 2, pp. 632-639.
23. Byrd J. C., Yunker C. K., Xu Q.-S., Sternberg L. R., Bresalier R. S. Inhibition of gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori. Gastroenterology, 2000, vol. 118, no. 6, pp. 1072-1079.
24. Capurso, G., Martino G., Grossi C., Annibale B., Delle Fave G. Hypersecretory duodenal ulcer and Helicobacter pylori infection: a four-year follow-up study. Digestive Liver Diseases, 2000, vol. 32, no. 2, pp. 119-124.
25. Covacci A. Rappuoli R. Tyrosine-phosphorylated bacterial proteins: Trojan horses for the host cell. Journal of Experimental Medicine, 2000, vol. 191, no. 4, pp. 587-589.
26. Gzyl A., Dzierzanowska D., Rozynek E., Celinska-Cedro D., Dura W., Berg D. E. PCR-based diagnosis of Helicobacter pylori infection in Polish children and adults. Journal of Medical Microbiology, 1999, vol. 48, no. 4, pp. 349-356.
27. Iijima K., Ohara S., Sekine H., Koike T., Kato K., Asaki S., Shimosegawa T., Toyota T. Changes in gastric acid secretion assayed by endoscopic gastrin test before and after Helicobacter pylori eradication. Gut, 2000, vol. 46, no. 1, pp. 20-26.
28. Ikenoue T., Maeda S., Ogura K., Akanuma M., Mitsuno Y., Imai Y., Yoshida H., Shiratori Y., Omata M. Determination of Helicobacter pylori virulence by simple gene analysis of the cag pathogenicity island. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2001, vol. 8, no. 1, pp. 181-186.
29. Jcobson K., Chiba N., Chen Y., Barrientos M., James C., Riddell R. H., Hunt R. H. Gastric acid secretory response in Helicobacter pylori-positive patients with duodenal ulcer disease. Canadian Journal of Gastroenterology, 2001, vol. 15, no. 1, pp. 29-39.
30. Murata-Kamiya N., Kikuchi K., Hayashi T., Higashi H., Hatakeyama M. Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localization and pathophysiological action of the CagA oncoprotein. Cell Host and Microbe, 2010, vol. 7, no. 5, pp. 399-411.
31. Newton J. L., Jordan N., Pearson J., Williams G. V., Allen A., James O. F. The adherent gastric antral and duodenal mucus gel layer thins with advancing age in subjects infected with Helicobacter pylori. Gerontology, 2000, vol. 46, no. 3, pp. 153-157.
32. Seigrad M, Kandulski A., Malfertheiner P. Helicobacter pylori: diagnosis and treatment. Current Opinion in Gastroenterology, 2009, vol. 25, no. 6, pp. 549-556.
33. Scott D. R., Marcus E. A., Wen Y., Oh J., Sachs G. Gene expression in vivo shows that Helicobacter pylori colonizes an acidic niche on the gastric surface. Proc. Natl. Acad. Sei. USA., 2007, vol. 104, no. 17, pp. 7235-7240.
34. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori Infection. New Engl. J. Med., 2002, vol. 347, no. 15, pp. 1175-1186.
35. Van Doom L. J., Schneeberger P. M., Nouhan N., Plaisier A. P., Quint W. G., de Boer W. A. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for efficacy of antibiotic treatment. Gut, 2000, vol. 46, no. 3, pp. 321-326.
36. Xiang Z., Censini S., Bayeli P. F., Telford J. L., Figura N., Rappuoli R., Covacci A. Analysis of expression of CagA and VacA virulence factors in 43 strains of Helicobacter pylori reveals that clinical isolates can be devided into two major types and that CagA is not necessary for expression of the vacuolating cytotoxin. Infect. Immun., 1995, vol. 63, no. 1, pp. 94-98.
