CC BY
22
УДК 572.788
М.А. БУХАЛКО1, Е.Ю. СКРИПЧЕНКО1 2, Н.В. СКРИПЧЕНКО1 2, Л.А. АЛЕКСЕЕВА1, С.Г. ГРИГОРЬЕВ1- 3
1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА России, г. Санкт-Петербург 2Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
3Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Минобороны России, г. Санкт-Петербург
Роль BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D в патогенезе воспалительных заболеваний центральной нервной системы у детей
Контактная информация:
Бухалко Марина Александровна — аспирант отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9, тел.: +7-965-041-96-60, e-mail: marinabuhalko@mail.ru
Воспалительные заболевания центральной нервной системы занимают одно из лидирующих позиций по частоте ин-валидизирующих последствий и летальности у детей. Особенности течения этих заболеваний могут быть генетически детерминированы.
Цель исследования — установить связь между BsmI полиморфизмом гена рецептора витамина D и течением воспалительных заболеваний центральной нервной системы.
Материал и методы. В работе исследованы образцы цельной крови 107 детей (34 — с энцефалитами, 28 — с дис-семинированными энцефаломиелитами, 20 — с рассеянным склерозом, 25 — группа сравнения). Определение генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D осуществляли методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом (набор реагентов «ДНК-Технология»). Результаты. Распределение AA, AG и GG генотипов и встречаемость A и G аллелей BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D в исследуемой популяции и группе сравнения значимо не,различались. Вместе с тем крайне тяжелое течение энцефалитов и повторные обострения диссеминиро-ванных энцефаломиелитов и рассеянного склероза в ранний период от начала заболевания достоверно чаще наблюдались у носителей GG генотипа и аллеля G данного полиморфизма.
Выводы. Носительство генотипа GG и аллеля G BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D у детей с воспалительными заболеваниями центральной нервной системы является неклассическим фактором риска неблагоприятного течения заболевания.
Ключевые слова: энцефалит, диссеминированный энцефаломиелит, рассеянный склероз, витамин D, воспаление, полиморфизма гена рецептора витамина D.
(Для цитирования: М.А. Бухалко, Е.Ю. Скрипченко, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева, С.Г. Григорьев. Роль BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D в патогенезе воспалительных заболеваний центральной нервной системы у детей. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 5, С. 170-174) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-5-170-174
M.A. BUKHALKO1, E.YU. SKRIPCHENKO1- 2, N.V. SKRIPCHENKO1- 2, L.A. ALEKSEEVA1, S.G. GRIGORIEV1-3
1 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg
2Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation,
Saint Petersburg
3S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint Petersburg
Role of BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene in the pathogenesis of inflammatory diseases of central nervous system in children
Contact details:
Bukhalko MA — post-graduate student of the Department of Neuroinfections and Organic Pathology of the nervous system Address: 9 Professor Popov St., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022, tel. +7-965-041-96-60, e-mail: marinabuhalko@mail.ru
Inflammatory diseases of сentral nervous system have a leading position in the frequency of disabling effects and mortality in children. Specific features of the course of these diseases can be genetically determined.
The purpose — to identify the relationship between BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene and the course of inflammatory diseases of central nervous system.
Material and methods. There were examined whole blood samples of 107 children (34 — with encephalitis, 28 — with disseminated encephalomyelitis, 20 — with multiple sclerosis, 25 — comparison group). Determination of BsmI genotypes of vitamin D receptor gene polymorphism was carried out by polymerase chain reaction followed by restriction analysis (DNA reagent kit Technology).
Results. The distribution of AA, AG and GG genotypes and the occurrence of A and G alleles of BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene did not differ significantly in the study population and the comparison group. However, an extremely severe course of encephalitis and recurrent exacerbations of disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in the early period of the onset of the disease were significantly more often observed in carriers of GG genotype and allele G of this polymorphism.
Conclusion. Our results showed that GG genotype and allele G BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene in children with inflammatory diseases of central nervous system might possibly be an unconventional risk factor for the adverse course of the disease.
Key words: encephalitis, disseminated encephalomyelitis, multiple sclerosis, vitamin D, inflammation, polymorphism of vitamin D receptor gene.
(For citation: Bukhalko M.A., Skripchenko E.Yu., Skripchenko N.V., Alekseeva L.A., Grigoriev S.G. Role of BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene in the pathogenesis of inflammatory diseases of central nervous system in children. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 5, P. 170-174)
В современных условиях проблема воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) у детей, а также их лечение и реабилитация являются актуальными ввиду их непрерывного ежегодного прироста, нарастания случаев инвалидности во всем мире [1]. К наиболее распространенным воспалительным заболеваниям ЦНС в детской практике относят энцефалиты (ЭФ), диссеминирован-ные энцефаломиелиты (ДЭМ) и рассеянный склероз (РС) [2, 3]. Большое значение в этиопатогенезе этих заболеваний имеет состояние иммунной системы, в функционировании которой на сегодняшний день большое значение имеет витамин D [1, 4]. Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты метаболитов витамина D определяют актуальность их изучения в патогенезе многих воспалительных и инфекционных заболеваний человека [1, 5]. Биологическое действие метаболитов витамина D реализуется путем связывания со специфическими рецепторами (Vitamin D receptor — VDR), обнаруженными в клетках большинства систем организма, включая нервную и иммунную [1, 5]. Известно, что рецептор витамина D, кодируемый одноименным геном VDR, расположенным на 12q12q14 хромосоме, является членом семейства рецепторов ядерных транскрипционных факторов, благодаря чему витамин D, взаимодействуя со своим специфическим ядерным рецептором VDR, способен изменять экспрессию генов [6, 7]. Для рецептора витамина D характерно наличие более чем 245 генетических полиморфизмов, с которыми связывают многообразие биологических функций витамина D [1, 5]. Предполагается, что различные полиморфные варианты данного гена могут изменять структуру и функции рецептора витамина D, осуществляемые посредством модулирования транскрипции генов [7]. Изучается значение полиморфизма гена рецептора витамина D при ревматоидном артрите, бронхиальной астме, воспалительных заболеваниях кишечника, туберкулезе и других заболеваниях [2, 3, 8, 9, 10-15, 17-19]. Одним из наиболее изучаемых полиморфных вариантов гена рецептора витамина D является BsmI полиморфизм. Исследование BsmI полиморфизма у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника показало, что генотипы GA и АА оказывали благоприятное значе-
ние в развитии заболевания, в отличие от генотипа GG, значимо чаще выявляемого у пациентов с более тяжелым течением неспецифического язвенного колита и болезни Крона [18, 20]. Подобные результаты были получены М.М. Костиком с со-авт. у детей с активной стадией ювенильного иди-опатического артрита. Исследование установило, что носительство генотипа GG BsmI полиморфного маркера гена VDR у мальчиков сопровождалось значимо более высокими показателями активности заболевания по сравнению с носителями аллеля А (АА + АG генотипы) [8]. Активно проводятся исследования, посвященные изучению роли полиморфизмов гена рецептора витамина D при рассеянном склерозе [13, 14, 17]. Так, R.A. Тета^ в своем исследование BsmI полиморфизма у взрослых пациентов с рассеянным склерозом выявил, что аллель G BsmI полиморфизма гена VDR значимо чаще встречался в группе больных, тогда как генотип АА был ассоциирован с более низким индексом про-грессирования заболевания [17]. Роль генетически обусловленного полиморфизма гена рецептора витамина D у детей с воспалительными заболеваниями центральной нервной системы остается не изученной, что обусловливает актуальность данного исследования.
Целью исследования было установление связи между BsmI полиморфизмом гена рецептора витамина D и течением воспалительных заболеваний центральной нервной системы у детей.
Материал и методы
В исследование было включено 82 ребенка с воспалительными заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), из них с острыми энцефалитами п = 34 (ЭФ), диссеминированными энцефа-ломиелитами п = 28 (ДЭМ), рассеянным склерозом п = 20 детей (РС). Группа сравнения включала 25 детей с острыми респираторными заболеваниями без поражения ЦНС. Диагноз ЭФ устанавливался на основании выявления очаговых неврологических симптомов и при установлении роли инфекционных возбудителей в их развитии, а также положительной динамики от проводимой терапии. Крайне тяжелое течение ЭФ определялось при наличии осложнений, требующих интенсивной
Таблица 1. Распределение генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D у больных с энцефалитами, диссеминированными энцефаломиелитами и рассеянным склерозом (%)
Table 1. Distribution of genotypes of BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene in patients with encephalitis, disseminated encephalomyelitis, and multiple sclerosis (%)
Диагноз Генотип Аллель
АА AG GG А G
Группа 1
ЭФ 8,8 50 41,2 58,8 41,2
ДЭМ 14,3 39,3 46,4 53,6 46,4
РС 5 50 45 55 45
Итого 9,8 46,3 43,9 56,1 43,9
Группа 2
Группа сравнения 24 44 33 76 24
Примечание: достоверных отличий в группах не выявлено (р > 0,05). Note: no significant differences in the groups were found (р > 0,05).
терапии в условиях отделения реанимации с применением искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Диагностика ДЭМ и РС проводилась на основании международных критериев McDonald (2010 г.; пересмотр 2017 г.) с учетом международных критериев диагностики демиелинизирующих заболеваний, составленных International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (IPMSSG) в 2012 г. [4, 21]. Мониторинг детей с хроническим течением ДЭМ и РС включал бальную оценку неврологического статуса по шкале функциональных систем (ФС) Дж. Куртцке (1983) и международной расширенной шкале степени инва-лидизации Expanded Disаbility Status Scale (EDSS в баллах). Оценка проводилась по 10 бальной шкале, 7 системам (зрительной, мозжечковой, пирамидной, функции ствола, чувствительной, а также тазовым и когнитивным функциям). При наличии менее 3 баллов по шкале EDSS выставлялась легкая степень неврологического дефицита, от 3,5 до 6 баллов — средняя степень, более 6,5 баллов — тяжелая степень. Молекулярно-генетический метод определения BsmI полиморфизма гена VDR осуществляли с использованием тест-системы «Генетика метаболизма кальция» фирмы НПФ «ДНК-Технология» (Россия) методом полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени и анализом кривых плавления (качественный анализ) с последующим применением эндонуклеаз рестрикции в лаборатории ООО «НПФ «ХЕЛИКС». Исследование проводили на образцах цельной крови, взятых в первые 1-5 суток от начала / обострения заболевания. В ходе работы были определены следующие генотипы BsmI полиморфизма: АА, AG и GG. В связи с низкой встречаемостью АА генотипа как в нашей выборке (n = 8, 9,8%), так и в популяции в целом, в данном исследовании проведено сравнение носителей аллеля А (АА и AG генотипы) с носителями генотипа GG. МРТ диагностика поражения головного и спинного мозга проводилась с использованием стандартных импульсных последовательностей (Т1, Т2, FLAIR) на томографе General Electric 1,5 Тесла на базе отделения лучевой диагностики ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. Статистическая обработка данных проводилась с применением па-
кета прикладных программ Statistica 7 for Windows, Microsoft Excel 2010. Сравнение в группах проводилось с использованием х2-Пирсона. Достоверными считались отличия уровнем значимости р < 0,05. Для описания относительного риска развития неблагоприятного течения ЭФ, ДЭМ и РС рассчитывали отношение шансов (ОШ). Расчет проводился с помощью онлайн-калькуляторов. Как отсутствие ассоциации рассматривали ОШ = 1, как положительную ассоциацию — ОШ > 1, а ОШ < 1 — как отрицательную ассоциацию. Доверительный интервал (Ди) представлял собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находилось ожидаемое значение ОШ.
Результаты
Сравнительный анализ распространенности генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D, проведенный между пациентами с воспалительными заболеваниями ЦНС (1 группа) и группой сравнения (2 группа) не выявил статистически достоверных отличий (p = 0,2). В обеих группах чаще наблюдался гетерозиготный генотип AG (1 группа — 46,3%, 2 группа — 46,4%). Наименьшую частоту как в 1 группе (9,8%), так и во 2 (24%) составляла распространенность генотипа АА, при этом, несмотря на отличие более чем в два раза по относительной частоте носительства данного алле-ля, достоверных отличий в группах не установлено (р = 0,06). Генотип GG наблюдался в 1 группе у 43,9%, а во 2 — у 33% детей, при этом значимых отличий в группах также не выявлено (р > 0,05). Анализ частоты носительства аллелей A и G показал наибольшую распространенность в обеих группах аллеля А (табл.1).
Распространенность генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D в группах детей с ЭФ, ДЭМ и РС не имела достоверных отличий (р > 0,05). Носительство аллеля А наблюдалось в более чем половине случаев ЭФ, ДЭМ и РС, без значимой разницы в группах (р > 0,05) (табл. 1).
На основании выявленного в исследовании преобладания частоты генотипа GG и аллеля G у детей с воспалительными заболеваниями ЦНС в отличие
Таблица 2. Распределение генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D у больных с энцефалитами в зависимости от тяжести течения заболевания (%)
Table 2. Distribution of genotypes of BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene in patients with encephalitis depending on the disease severity (%)
Тяжесть течения ЭФ Генотип Аллель
АА АG GG А G
Крайне тяжелое, п = 10 (группа А) 0 20 80 20 80
Тяжелое, п = 24 (группа Б) 12,5 62,5 25 75 25
Уровень достоверности, р р > 0,05 р < 0,05 р < 0,05 р < 0,01
от пациентов из группы сравнения, несмотря на отсутствие достоверных различий, можно предположить, что наличие у больных этого генотипа и аллеля может являться фактором, оказывающим негативное влияние на развитие и течение заболевания. В этой связи в группе детей с ЭФ был проведен анализ частоты встречаемости генотипов и аллелей BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D в зависимости от тяжести течения заболевания. Группу А составили дети с крайне тяжелым течением ЭФ (n = 10), группу Б — дети с тяжелым течением (n = 24). Анализ показал значимое преобладание генотипа GG в группе А, тогда как в группе Б чаще выявлялся генотип AG (р < 0,05). Генотип АА в группе А не был выявлен, тогда как в группе Б наблюдался в 12,5% случаев. Распространенность аллеля G была достоверно выше в группе А, тогда как в группе Б чаще наблюдалось носительство аллеля А (р < 0,01) (табл. 2). Носительство аллеля G повышало риск крайне тяжелого течения энцефалитов у детей (ОШ = 65 (95% ДИ: 5,1, 822,6)).
Чтобы оценить роль BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D в течении хронических воспалительных заболеваний ЦНС у детей (ДЭМ и РС) был проведен анализ частоты встречаемости генотипов и аллелей данного полиморфизма в зависимости от степени неврологического дефицита по шкале EDSS в дебюте заболевания и в зависимости от характера течения в течение первого года от начала заболевания. В зависимости от степени неврологического дефицита дети с хроническим течением ДЭМ и РС были разделены на две группы: группу А составили дети с легкой степенью неврологического дефицита (n = 18), группу Б — дети
сосредней и тяжелой степенью неврологического дефицита (n = 21). Сравнительный анализ генотипов и аллелей BsmI полиморфизма витамина D в данных группах не показал значимых отличий в группах (р > 0,05). Однако в результате ретроспективного анализа историй болезни и на основании катамнестического наблюдения было выявлено, что у части больных наблюдалось повторное обострение заболевания в течение менее чем 1 года от дебюта. Сравнительный анализ распространенности генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D, проведенный между группой детей с повторным обострением (n = 22) и группой детей сотсутствием повторного обострения в этот период (n = 17) показал, что в группе детей с повторным обострениемгенотип GG и аллель G наблюдались достоверно чаще (табл. 3, 4). Так, носительство аллеля G повышало риск повторного обострения хронических демиелинизирующих заболеваний у детей в ранний период от дебюта (ОШ = 5,8 (95% ДИ: 1,2, 27,6)).
Выводы
Благодаря проведенному исследованию установлено негативное влияние генотипа GG и аллеля G на течение как острых воспалительных (ЭФ), так и хронических воспалительно-демиелинизирую-щих (ДЭМ и РС) заболеваний ЦНС. Не исключено, что носительство данного генотипа и аллеля BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D у пациентов с воспалительными заболеваниями ЦНС является фактором риска неблагоприятного течения заболевания. Полученные результаты могут быть использованы как для прогнозирования тяжести
Степень неврологического дефицита (EDSS баллы) в дебюте заболевания Генотип Аллель
АА АG GG А G
Группа А — легкая степень (EDSS < 3,5 баллов), п = 18 16,7 38,9 44,4 55,6 44,4
Группа Б — средняя / тяжелая степень (EDSS > 4,0 баллов), п = 21 0 52,4 47,6 52,4 47,6
Таблица 3. Распределение генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D у больных с хроническим течением диссеминированных энцефаломиелитов и рассеянным склерозом в зависимости от степени неврологического дефицита в дебюте заболевания (%)
Table 3. Distribution of genotypes of BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene in patients with chronic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis depending on the degree of neurological deficit in the disease onset (%)
Примечание: достоверных отличий в группах не выявлено (р > 0,05). Note: no significant differences in the groups were found (р > 0,05).
Таблица 4. Распределение генотипов BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D у больных с хроническим течением диссеминированных энцефаломиелитов и рассеянным склерозом в зависимости от течения заболевания (%)
Table 4. Distribution of genotypes of BsmI polymorphism of vitamin D receptor gene in patients with chronic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis depending on the disease severity (%)
Наличие повторных обострений ДЭМ и РС Генотип Аллель
АА AG GG А G
Повторное обострение, п = 22 4,6 31,8 63,6 36,4 63,6
Без повторного обострения п = 24 11,8 64,7 23,5 82,3 17,7
Уровень достоверности, р р > 0,05 р < 0,05 р < 0,05 р < 0,01
течения острых энцефалитов в острый период заболевания, так и для прогноза повторного обострения в течение первого года от начала заболевания при хроническом течении диссеминированных энцефаломиелитов и рассеянного склероза, что позволит провести своевременную коррекцию терапии, и тем самым являться значимым компонентом оптимизации течения и исходов заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D — смена парадигмы. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 576 с.
2. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Суровцева А.В. Демиелинизирующие заболевания нервной системы у детей: этиология, клиника, патогенез, диагностика, лечение. — М.: Комментарий, 2016. — 352 с.
3. Скрипченко Е.Ю. Клинико-патогенетические детерминанты дифференциальной диагностики энцефалитов, диссеминированных энцефаломиелитов и рассеянного склероза у детей: автореф. докт. дисс. — СПб., 2018. — 43 с.
4. Krupp L.B., Tardieu M., Amato M.P., Banwell B., Chitnis T., Dale R.C. et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions // Multiple Sclerosis Journal. — 2013. — Vol. 0 (0). — P. 1-7.
5. Pludowski P, Holick M.F., Pilz S., Wagner C.L., Hollis B.W., Grant W.B. et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence // Autoimmun Rev. — 2013. — Vol. 12 (10). — P. 976-989.
6. Huhtakangas J.A., Olivera C.J., Bishop J.E., Zanello L.P., Norman A.W. The vitamin D receptor is present in caveolae-enriched plasma membranes and binds 1,25(OH)2-vitamin D3 in vivo and in vitro // Mol Endocrinol. — 2004. — Vol. 18 (11). — P. 2660-2671.
7. Zhao G., Simpson R. U. Membrane localization, Caveolin-3 association and rapid actions of vitamin D receptor in cardiac myocytes // Steroids. — 2010. — Vol. 75 (8-9). — P. 555-559.
8. Костик М.М., Щеплягина Л.А., Ларионова В.И. Роль генетического полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) в патогенезе ювенильного идиопатического артрита: теоретические и практические аспекты // Совр. ревматология. — 2014. — Vol. 3. — P. 28-33.
9. Мысливец М.Г., Парамонова Н.С., Степуро Т.Л. Роль полиморфизма гена рецептора витамина D в патогенезе ювенильно-го ревматоидного артрита // Медицинские новости. — 2017. — Vol. 9. — P. 72-74.
10. Бухалко М.А., Скрипченко Е.Ю., Алексеева Л.А., Скрипченко Н.В., Монахова Н.Е., Григорьев С.Г. Витамин D и нейроспеци-фические белки у детей с воспалительно-демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы: причины и следствия // Педиатр. - 2019. - Vol. 10 (3). - P. 17-24.
11. Бухалко М.А., Скрипченко Н.В., Скрипченко Е.Ю., Имяни-тов Е.Н. Значение полиморфизма гена рецептора витамина D в патологии человека // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Vol. 62 (6). - P. 23-28.
12. Areeshi M.Y., Mandal R.K., Dar S.A., Alshahrani A.M., Ahmad A., Jawed A. et al. A reappraised meta-analysis of the genetic association between vitamin D receptor BsmI (rs1544410) polymorphism and pulmonary tuberculosis risk // Biosci Rep. - 2017. - Vol. 37 (3).
13. Bermúdez-Morales V.H., Fierros G., Lopez R.L., Martínez-Nava G., Flores-Aldana M., Flores-Rivera J. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with multiple sclerosis in Mexican adults // J Neuroimmunol. - 2017. - Vol. 306. - P. 20-24.
14. Bettencourt A., Boleixa D., Guimaraes A.L., Leal B., Carvalho C., Brás S. et al. The vitamin D receptor gene Fokl polymorphism and Multiple Sclerosis in a Northern Portuguese population // J Neuroimmunol. - 2017. - Vol. 309. - P. 34-37.
15. Despotovic M., Jevtovic Stoimenov T., Stankovic I., Basic J., Pavlovic D. Vitamin D Receptor Gene Polymorphismsin Serbian Patients With Bronchial Asthma: A Case-Control Study // J Cell Biochem. -2017. - Vol. 118 (11). - P. 3986-3992.
16. Iordanidou M., Paraskakis E., Giannakopoulou E., Tavridou A., Gentile G., Borro M., Simmaco M. et al. Vitamin D receptor Apal a allele is associated with better childhood asthma control and improvement in ability for daily activities // OMICS. - 2014. - Vol. 18 (11). -P. 673-681.
17. Temaimi R.A., Enezi A., Serri A., Roughani R., Mulla F. The Association of Vitamin D Receptor Polymorphisms with Multiple Sclerosis in a Case-Control Study from Kuwait // PLOS ONE. -2015. - Vol. 10 (11). - P. e0142265.
18. Xia S., Lin X., Guo M., Jiang L., Jin J., Lin X. et al. An analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D levels in patients with Crohn's disease // Nei Ke Za Zhi. - 2015. -Vol. 54 (7). - P. 601-606.
19. Xia S., Xia X., Wang W., Yu L., Jin J., Lin X. et al. Associations of ulcerative colitis with vitamin D receptor gene polymorphisms and serum levels of 25-hydroxyl vitamin D // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2014. - Vol. 94 (14). - P. 1060-1066.
20. Uitterlinden A.G., Fang Y., van Meurs J.B.J., Pols H.A.P., van Leeuwen J.P.T.M. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms // Review. Gene. - 2004. - Vol. 338. - P. 143-156.
21. Gordon-Lipkin E., Banwell B. An update on multiple sclerosis in children: diagnosis, therapies, and prospects for the future // Expert Review of Clinical Immunology. - 2017. - Vol. 42.
