CC BY
8
УДК 616.1
Л.С. ЕФРЕМОВА, Л.В. ВАСИЛЬЕВА
Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко, г. Воронеж
Роль биомаркеров в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом
Контактная информация:
Ефремова Людмила Сергеевна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней
Адрес: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10, тел.: +7-903-858-22-00, e-mail: ljudmilarogowa@yandex.ru
Актуальность проблемы сочетанного течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сахарного диабета (СД) обусловлена высокой распространенностью этой коморбидной патологии, частым развитием осложнений и неблагоприятным прогнозом. Патофизиологические механизмы развития ХСН и СД включают целый ряд патологических процессов: нейрогуморальную активацию, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, хронический воспалительный процесс, нарушение структурного и функционального состояния внеклеточного матрикса, повреждающее действие гипергликемии, атерогенез. В развитии этих процессов принимают участие биомаркеры, определение содержания которых в сыворотке крови пациентов способствует ранней диагностике прогрессирования ХСН у больных СД и развития осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть. В настоящем обзоре систематизированы данные литературы последних лет об основных механизмах развития ХСН и СД и о роли в этих механизмах биомаркеров — альдостерона, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, фактора некроза опухолей-альфа, фактора роста эндотелия сосудов, факторов роста фибробластов, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы-2, которые могут быть использованы для ранней диагностики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН и СД Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, патогенез, биомаркеры.
(Для цитирования: Л.С. Ефремова, Л.В. Васильева. Роль биомаркеров в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 7, С. 117-121)
DOI: 10.32000/2072-1757-2022-7-117-121
L.S. EFREMOVA, L.V. VASILIEVA
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh
Role of biomarkers in the pathogenesis of chronic heart failure in patients with diabetes mellitus
Contact details:
Etremova L.S. — post-graduate student of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases
Address: 10 Studentcheskaya St., Voronezh, Russian Federation, 394036, tel.: +7-903-858-22-00, e-mail: ljudmilarogowa@yandex.ru
The relevance of the problem of the combined course of chronic heart failure (CHF) and diabetes mellitus (DM) is due to the high prevalence of this comorbid pathology, the frequent development of complications and adverse prognosis. Pathophysiological mechanisms of CHF and DM development include a number of pathological processes: neurohumoral activation, endothelial dysfunction, oxidative stress, chronic inflammation, structural and functional disturbance of the extracellular matrix, damaging effect of hyperglycemia, and atherogenesis. Biomarkers are involved in the development of these processes, and determination of their content in the blood serum of patients contributes to the early diagnosis of CHF progression in patients with diabetes and the development of complications such as myocardial infarction, stroke, and sudden cardiac death. This review systematizes recent literature data on the main mechanisms of CHF and DM development and the role of biomarkers in these mechanisms — aldosterone, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1, tumor necrosis factor-alpha, vascular endothelial growth factor, fibroblast growth factors, and lipoprotein-associated phospholipase-2, which can be used for early diagnosis of adverse cardiovascular events in patients with CHF and DM. Key words: chronic heart failure, diabetes mellitus, pathogenesis, biomarkers.
(For citation: Efremova L.S., Vasilieva L.V. Role of biomarkers in the pathogenesis of chronic heart failure in patients with diabetes mellitus. Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 7, P. 117-121)
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важной медицинской, социальной и экономической проблемой. Это одна из наиболее частых причин госпитализации, инвалидизации и смертности населения, в том числе трудоспособного возраста. В России распространенность ХСН в популяции составляет от 7 до 10% , этим заболеванием страдают около 9 млн человек [1]. Несмотря на достижения современной медицины, количество пациентов с этой патологией продолжает расти, а прогноз ХСН остается неблагоприятным. В РФ средняя годовая смертность среди пациентов с ХСН I-IV ФК составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной хронической недостаточностью кровообращения — 12% [2]. Существенное влияние на течение и прогноз ХСН оказывают ко-морбидные состояния, и наиболее значимым из них является сахарный диабет (СД), занимающий наряду с хронической обструктивной болезнью легких 3-4 место среди этиологических факторов ХСН. СД значительно отягощает течение хСн, одновременно являясь фактором риска ее развития [3].
Эпидемиологические исследования ARIC, DIABHYCAR выявили взаимосвязь гипергликемии и развития ХСН у больных СД: прирост концентрации гликированного гемоглобина на каждые 1% способствовал увеличению риска ХСН на 8%. Негативное влияние ХСН у больных ХСН и СД проявилось 12-кратным увеличением смертности в течение года по сравнению с больными СД без признаков ХСН (36 против 3%) [4].
Клинические исследования CHARM, SAVE, VALIANT показали, что ХСН является предиктором осложнений у пациентов с СД [5]. Изучение патогенетических механизмов сопряженного течения ХСН и СД, выявление роли биомаркеров в развитии этой коморбидной патологии способствуют ранней диагностике прогрессирования ХСН и развития ее осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть.
Патофизиологические механизмы развития и прогрессирования ХСН и СД включают целый ряд патологических процессов и взаимодействий: ней-рогуморальную активацию, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, хронический воспалительный процесс, снижение чувствительности тканей к инсулину, повреждающее действие гипергликемии, атерогенез. В каждом патогенетическом процессе принимают участие биомаркеры, концентрация которых в крови больных изменяется в зависимости от степени выраженности и направленности процесса.
Одним из основных механизмов патогенеза ХСН и СД является повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Гиперактивация РААС приводит к избыточному воздействию гормонов на регуляцию сердечно-сосудистого гомеостаза, усиленному преобразованию ангиотензина-I под влиянием ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ) в ангиотензин-II, который, в свою очередь, обусловливает гиперпродукцию альдостерона надпочечниками. Повышение продукции альдостерона приводит к нарушению водно-солевого баланса, увеличению внутри- и внесосудистого объема жидкости, развитию процессов фиброза в сердце и других органах, ре-моделированию миокарда и коронарных сосудов, усилению эндотелиальной дисфункции и прогрес-сированию ХСН[6]. Высокий уровень альдостерона
крови ассоциируется с ухудшением течения и прогноза ХСН [7]. Повышенная концентрация альдостерона в крови приводит к избыточной активации минералокортикоидных рецепторов в сердце, что способствует развитию апоптоза кардиомиоцитов и стимулирует синтез коллагена фибробластами, вызывает развитие фиброза миокарда, ремоделирова-ния и диастолической дисфункции миокарда [6, 8].
РААС является одной из главных систем, влияющих на прогрессирование ХСН. С нарастанием тяжести ХСН возрастает активация альдостероновой системы, приводящая в дальнейшем к прогрессирующему нарушению водно-солевого обмена, прогрессирующему фиброзу миокарда, и, как следствие, к ухудшению течения и прогноза ХСН [9]. Развитие осложнений, таких как инфаркт миокарда, и формирование постинфарктной дисфункции миокарда сопровождается нейрогуморальной дизрегу-ляцией после ишемического повреждения и некроза, нарастанием активации РААС и гиперпродукции альдостерона, прогрессированием эндотелиальной дисфункции и фиброзирования миокарда [10].
Важным механизмом прогрессирования ХСН при СД является нарушение структурного и функционального состояния внеклеточного матрикса, обусловленное дисбалансом между экспрессией матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов. Повышенная экспрессия тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) развивается в ответ на увеличение выработки ММП, вызывающих деструкцию коллагена внеклеточного матрикса. ТИМП-1, ингибируя ММП, способствует усилению синтеза коллагена и его накоплению во внеклеточном матриксе с последующим развитием фиброза и ремоделирования миокарда и сосудов [11, 12]. При развитии осложнений, таких как инфаркт миокарда, происходит усиление профи-бротических процессов с формированием постинфарктного фиброза миокарда, что сопровождается существенным повышением уровня ТИМП-1 в сыворотке крови пациентов [13, 14]. У больных СД сывороточные уровни ТИМП-1 более высокие, чем у больных без СД, что связано с повреждающим действием гипергликемии на функцию и метаболизм эндотелиоцитов, кардиомиоцитов и с прогрессированием эндотелиальной дисфункции. Гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность при СД являются факторами, потенцирующими процессы фиброза во внеклеточном матриксе [15].
Механизмы регуляции экспрессии тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ТИМП-1) тесно взаимосвязаны с экспрессией провоспали-тельных цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) [16]. Повышение уровня ТИМП-1 в крови происходит в ответ на увеличение продукции ММП, что обусловлено гиперэкспрессией ФНО-а у больных ХСН и СД, а гиперэкспрессия ФНО-а, в свою очередь, поддерживается хроническим воспалением у таких больных. По мере нарастания тяжести ХСН у больных СД происходит усиление профибротических и провоспалительных процессов в миокарде, приводящих к повышению сывороточного содержания ТИМП-1 и ФНО-а [17]. Повышенный уровень ФНО-а является причиной процессов апоптоза эндотелия сосудов, инактивации оксида азота в эндотелии и усугубления эндотелиальной дисфункции, способствует образованию свободных радикалов и развитию оксида-тивного стресса [18, 19]. Повышение сывороточного
уровня ФНО-а индуцирует процесс апоптоза кар-диомиоцитов, что приводит к нарушению сократительной функции миокарда и прогрессированию ХСН. Усиление секреции ФНО-альфа способствует прогрессированию атеросклероза при СД, что связано с липидной инфильтрацей сосудистой стенки на фоне оксидативного стресса и гипергликемии, ростом атероматозных бляшек и развитием в дальнейшем сосудистых осложнений [20, 21].
Прогрессирование эндотелиальной дисфункции прикоморбидности ХСН и СД приводит к увеличению экспрессии проангиогенных факторов, в том числе фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и факторов роста фибробластов (FGF). VEGF является основным регулятором ангиогенеза, и его функционирование тесно взаимосвязано с повышением уровня ФНО-а. VEGF способствует увеличению экспрессии и повышению активности ММП, в результате чего происходит разрыв базальных мембран и внеклеточного матрикса, миграция эндотелиальных клеток во внесосудистое пространство с последующим формированием новой капиллярной сети [22].
В процессе ангиогенеза участвуют и факторы роста фибробластов, из семейства которых наибольшее воздействие на ангиогенез оказывает FGF2, или основной фактор роста фибробластов (bFGF). FGF2 индуцирует экспрессию VEGF, стимулирует продукцию эндотелием ММП, расщепляющих внеклеточный матрикс. FGF2 и VEGF являются синер-гистами, способствуя неоангиогенезу [23]. При Сд гиперпродукция VEGF и FGF2 приводит к формированию новых кровеносных сосудов и к их ремо-делированию. Гипоксия, хроническое воспаление, окислительный стресс, накопление конечных продуктов гликозилирования способствуют нарушению ангиогенеза и развитию сосудистых осложнений СД. Гиперпродукция VEGF приводит к нестабильности атеросклеротических бляшек и высокому риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД [24]. При развитии ХСН выявлено снижение уровней VEGF и bFGF в крови по мере про-грессирования ХСН. При неблагоприятном характере течения ХСН выявлен исходно низкий уровень экспрессии VEGF у пациентов обоего пола, а также значимо низкий уровень bFGF у мужчин [25].
Факторы роста фибробластов FGF19, FGF21 и FGF23 функционируют как эндокринные регуляторы физиологических функций.
FGF19 препятствует развитию и прогрессированию ИБС. Концентрация FGF19 в крови больных ИБС значительно снижена, и выявлена положительная корреляция между уровнем FGF19, концентрацией липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и адипонектина, препятствующего развитию атеросклероза [26].
FGF21 экспрессируется в эндотелиальных клетках и стимулируется высоким содержанием глюкозы. Усиление экспрессии FGF21 защищает эндо-телиоциты от действия 1Ю-синтазы и препятствует развитию эндотелиальной дисфункции. Содержание FGF21 значительно возрастает в крови больных ИБС, страдающих диабетом, гипертонической болезнью, а также при нарушении липидного профиля с преобладанием ЛПНП. Концентрация FGF21 значительно повышается в тканях сердца у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью [27]. Повышение концентрации FGF21 в крови при патологии сердечно-сосудистой системы обусловлено компенсаторной реакцией на нарушения угле-
водного и липидного обмена: высокие уровни FGF21 у пациентов связаны с нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью, ожирением, сахарным диабетом и его осложнениями. На ранних стадиях СД уровень FGF21 в сыворотке крови повышается, что благотворно влияет на сердце. На поздней стадии диабета уровень FGF21 снижается, что способствует поражению сердца при СД [28]. Выявлена корреляция FGF21 с патологическим ан-гиогенезом и изменением нормальной геометрии сердца при ИБС, СД и ожирении [29]. FGF23 играет существенную роль в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Содержание GF23 в крови у мужчин в норме ниже, чем у женщин. В крови пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью уровень FGF23 повышен и положительно коррелирует с содержанием альдостерона и плохим клиническим прогнозом. Чем сильнее нарушена проходимость коронарных сосудов и тяжелее сердечная недостаточность, тем выше в крови концентрация FGF23 [26].
Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных ХСН и СД тесно связано с сосудистым воспалением и процессами атерогенеза, в развитии которых важная роль принадлежит липопротеин-ассоциированной фосфолипазе-2 (Лп-ФЛА2). Лп-ФЛА2 участвует в регуляции липидного обмена, в гидролизе фосфолипидов окисленных ЛПНП, в результате чего образуются окисленные жирные кислоты и лизофосфатидилхолин, которые оказывают атерогенное действие, повышают экспрессию молекул адгезии и угнетают производство эндотелиаль-ного оксида азота [30]. Лизофосфатидилхолин способствует локальному синтезу ММП, разрушающим коллагеновый матрикс атероматозной бляшки и повышающим склонность бляшки к разрыву. Лп-ФЛА2 специфична в отношении сосудистого воспаления, свидетельствует о нестабильности атеросклероти-ческой бляшки и способствует развитию атероске-роза. У больных с ИБС и нарушением углеводного обмена уровень Лп-ФЛА2 положительно коррелирует с общим холестерином, холестерином ЛПНП и коэффициентом атерогенности [31, 32]. У больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, у больных СД 2 типа, у лиц пожилого возраста повышение уровня Лп-ФЛА2 в крови является показателем высокого риска неблагоприятных коронарных событий и сердечно-сосудистой смертности [33].
Прогрессирование ХСН при СД приводит к развитию структурных и функциональных изменений в сердечно-сосудистой системе, и прежде всего в сердце, что выявляется при эхокардиографическом исследовании: увеличению объемных показателей левого предсердия и левого желудочка, развитию концентрической гипертрофии и концентрического ремоделирования миокарда с увеличением показателей массы миокарда и индекса массы миокарда, снижению фракции выброса левого желудочка, нарушение как систолической, так и диастолической функций левого желудочка [34]. Нарушение диастолической функции левого желудочка обусловлено прогрессированием фиброза миокарда за счет избыточного образования и накопления коллагена во внеклеточном матриксе. Снижение систолической функции левого желудочка обусловлено процессами апоптоза и гибели кардиомиоцитов с развитием заместительного фиброза миокарда [35]. В случае развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, снижение фракции выброса определяется еще и
процессами формирования рубцовой ткани на месте некроза миокарда, а у пациентов отмечаются более выраженные изменения структуры и функции сердца.
Происходит и изменение содержания биомаркеров в крови, определение концентрации которых позволяет в ранние сроки диагностировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, своевременно назначить лечение и предотвратить тем самым или минимизировать негативные последствия заболевания. Это, в свою очередь, снизит частоту госпитализации, инвалидизации и смертности пациентов.
Практикующим врачам-терапевтам, кардиологам, эндокринологам необходимо знать основные механизмы развития ХСН и СД, уметь использовать и интерпретировать биомаркеры этой сложной ко-морбидной патологии для эффективной диагностики и лечения пациентов в условиях стационаров, поликлиник, медицинских центров.
Ефремова Л.С.
https://orcid.org/0000-0002-8150-4248
Васильева Л.В.
https://orcid.org/0000-0002-9900-556X
Литература
1. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25, № 11. — С. 40-83. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4083
2. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф. Т. и др. Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — Т. 58, № 6S. — С. 8-158. DOI: 10.18087/cardio.2475
3. Марданов Б.У., Корнеева М.Н., Ахмедова Э. Б. Сердечная недостаточность и сахарный диабет: отдельные вопросы этио-патогенеза, прогноза и лечения // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2016. — Т. 12, № 6. — С. 743-748. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-126-743-748
4. Мамедов М.Н., Бондаренко И.З., Мареев Ю.В., Канорский С.Г., Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В. Новое положение по хронической сердечной недостаточности Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов у больных с сахарным диабетом: комментарии российских экспертов // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. — 2018. — № 20. — С. 43-50. DOI: 10.24412/2311-1623-2018-20-43-50
5. Seferovic P.M., Petrie M.C., Filippatos G.S. et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology // Eur J Heart Fail. — 2018. —Vol. 20 (5). — P. 853-872. DOI: 1011002/ejhf11170
6. Обрезан А.Г., Куликов Н.В. Нейрогуморальный дисбаланс при хронической сердечной недостаточности: классические и современные позиции // Российский кардиологический журнал. — 2017. — Т. 9, № 149. — С. 83-92. DOI: 10.15829/1560-4071-20179-83-92
7. Шевелёк А.Н. Влияние терапии блокаторами ренин-ангио-тензиновой системы на уровень альдостерона крови у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка // Медицинский вестник Юга России. — 2020. — Т. 11, № 4. — С. 67-73. DOI: 10.21886/2219-80752020-11-4-67-73
8. Pugliese N.R., Masi S., Taddei, S. The renin-angiotensin-aldosterone system: a crossroad from arterial hypertension to heart failure // Heart Fail. Rev. — 2020. — Vol. 25. — P. 31-42. DOI: 10.1007/s10741-019-09855-5
9. Гостева Е.В., Васильева Л.В., Осипова О.А., Стародубцева И.А., Суслова Е.Ю. Динамическая оценка влияния фармакотерапии на структурно-функциональные показатели сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса с учетом коморбидной патологии // Терапия. — 2021. — Т. 1, № 43. — С. 39-46. DOI: 10.18565/therapy.2021.1.39-46
10. Кашталап В.В., Седых Д.Ю., Барбараш О.Л. Антагонисты ми-нералокортикоидных рецепторов в лечении пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью: роль эплеренона // Consilium Medicum. — 2019. — Т. 21, № 1. — С. 51-55. DOI: 10.26442/ 20751753.2019.1.190260
11. Мясоедова Е.И. Содержание матриксной металлопротеина-зы-1 и ее ингибитора у пациентов с ишемической кардиомиопа-тией // Вестник новых медицинских технологий. — 2016. — Т. 23, № 4. — С. 50-53. DOI: 10.12737/23850
12. Toba H., Lindsey M.L. Extracellular matrix roles in cardiorenal fibrosis: Potential therapeutic targets for CVD and CKD in the elderly // Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol. 193. -P. 99-120. DOI: 10.1016/j. pharmthera.2018.08.014
13. Печерина Т.Б., Барбараш О.Л. Матриксные металлопротеи-назы. клиническая и прогностическая значимость у больных инфарктом миокарда // Фундаментальная и клиническая медицина. —
2019. — Т. 4, № 2. — С. 84-94. DOI: 10.23946/2500-0764-20194-2-84-94
14. El-Din D.S., Amin A.I., Egiza A.O. Utility of Tissue Inhibitor Metalloproteinase-1 and Osteopontin as Prospective Biomarkers of Early Cardiovascular Complications in Type 2 Diabetes // Open Access Macedonian J of Med Sciences. — 2018. — Vol. 6 (2). — P. 314-319.
15. Лебедев Д. А., Лясникова Е. А., Васильева А. А., Васильева Е. Ю., Бабенко А. Ю., Шляхто Е. В. Молекулярный биомаркерный профиль хронической сердечной недостаточности с промежуточной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне сахарного диабета 2 типа // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25, № 10. — С. 39-67. DOI: 10.15829/15604071-2020-3967
16. Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Ма-триксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой цитоки-нов, диагностический и прогностический потенциал // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2016. — № 2. — С. 11-22. DOI: 10.14427/jipai.2016.2.23
17. Ефремова Л.С., Васильева Л.В., Гостева Е.В. Значение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и фактора некроза опухолей альфа для диагностики прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом // Медицинский альманах. — 2021. — Т. 4, № 69. — С. 48-54.
18. Хазова Е.В., Булашова О.В., Ослопов В.Н., Малкова М.И. и др. Фактор некроза опухоли а — маркер системного воспаления у пациентов с сердечной недостаточностью // Практическая медицина. — 2017. — Т. 2, № 103. — С. 24-27.
19. Schumacher S.M., Naga Prasad S.V. Tumor Necrosis Factor-a in Heart Failure: An updated review // Curr Cardiol Rep. — 2018. — Vol. 20 (11). — P. 117. DOI: 10.1007/s11886-018-1067-7
20. Akash M.S.H., Rehman K., Liaqat A. Tumor Necrosis Factor-Alpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus // J. Cell. Biochem. — 2018. — Vol. 119 (1). — P. 105-110. DOI: 10.1002/jcb.26174
21. Тополянская С.В. Фактор некроза опухоли-альфа и возраст-ассоциированная патология // Архивъ внутренней медицины. —
2020. — Т. 10, № 6. — С. 414-421. DOI: 10.20514/2226-67042020-10-6-414-421
22. Шамитова Е.Н., Сымулова И.С., Леванова М.М., Кашева-рова Э.А. Механизмы и факторы ангиогенеза // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2019. — № 9. — С. 30-34. — URL: https://appliedresearch.ru/ru/article/ view?id = 12846 (дата обращения: 10.03.2022)
23. Melincovici C.S., Boçca A.B., Çuçman S., Marginean M., Mihu C., Istrate M., Moldova I.M., Roman A.L., Mihu C.M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angio-genesis // Rom J Morphol Embryol. — 2018. — Vol. 59 (2). — P. 455-467. PMID: 30173249.
24. Шевченко Ю.Л., Борщев Г.Г. Стимуляция ангиогенеза эндогенными факторами роста // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. —2018. — Т. 13, № 3. — С. 96-102. DOI: 10.25881/BPNMSC.2018.73.55.022
25. Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Гракова Е.В., Торим Ю.Ю., Ефремов А.В., Сафронов И.Д., Пустоветова М.Г., Попова А.А., Андриянова А.В. Патогенетическая и прогностическая значимость ростовых факторов в развитии хронической сердечной недостаточности // Кардиология. — 2017. — Т. 57, № 10. — С. 20-28. DOI: 10.18087/cardio.2017.10.10039
26. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Рыжак Г.А., Салль Т.С., Трофимова С.В. Факторы роста фибробластов FGF19, FGF21, FGF23 как эндокринные регуляторы физиологических функций и геропротекторы. Эпигенетические механизмы регуляции // Успехи современной биологии. — 2017. — Т. 137, № 1. — С. 84-99.
27. Phan P., Saikia B.B., Sonnaila S., Agrawal S., Alraawi Z., Kumar T.K.S, Iyer S. The Saga of Endocrine FGFs // Cells. — 2021. — Sep. 14. — Vol. 10 (9). — P. 2418. doi: 10.3390/cells10092418
28. Zhang X., Yang L., Xu X., Tang F., Yi P., Qiu B., Hao Y. A review of fibroblast growth factor 21 in diabetic cardiomyopathy // Heart Fail Rev. — 2019. — Vol. 24 (6). — P. 1005-1017. doi: 10.1007/s10741-019-09809-x
29. Прощай Г.А., Ворохобина Н.В., Загарских Е.Ю., Парцер-няк С.А., Парцерняк А.С. Фактор роста фибробластов 21 и его влияние на метаболические процессы в организме человека // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. — 2018. — Т. 13, № 1. — С.38-45. DOI: 10.21638/11701/spbu11.2018.104
30. Османкулова Г.Э., Норузбаева А.М. Липопротеин-ассоци-ированная фосфолипаза А2 у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом // Кардиологический вестник. — 2016. — Т. 11, № 1. — С. 34-37. DOI: 10.18565/ cardio.2016.1.49-50
31. Huang F., Wang K., Shen J. Lipoprotein-associated phospholipase A2: The story continues // Medicinal Research Reviews. — 2020. — Vol. 40 (1). — P.79-134. DOI: 10.1002/med.21597
32. Benderly M., Sapir B., Kalter-Leibovici O., Zimlichman R. Lipoprotein associated phospholipase A2, and subsequent cardiovascular events and mortality among patients with coronary heart disease // Biomarkers. — 2017. — Vol. 22 (3-4). — P. 219-224. DOI: 10.3109/1354750X.2016.1171910
33. Сваровская А.В., Тепляков А.Т., Гусакова А.М., Гаргане-ева А.А. Роль маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции в прогнозе развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ИБС и метаболическим синдромом, перенесших коронарное
стентирование // Кардиология. — 2020. — Т. 60, № 8. — С. 98-105. DOI: 10.18087/cardio.2020.8.n966
34. Душина А.Г., Лопина Е.А., Либис Р.А. Особенности хронической сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка // Российский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 24, № 2. — С. 7-11. DOI: 10.15829/1560-4071-20192-7-11
35. Драпкина О.М., Джиоева О.Н. Современные эхокардио-графические критерии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: не только диастолическая дисфункция // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2020. — Т. 19, № 2. — С. 24-54. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2454
