CC BY
26РОЛЬ БИОМАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ И РЕАБИЛИТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ИНСУЛЬТОМ
Вознюк И.А.,
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация, профессор, д.м.н.
Полякова А.В.,
Научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург,
Российская Федерация, старший научный сотрудник
Пушкин М.С.,
Научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург,
Российская Федерация, старший научный сотрудник
Пономарев Г.В.
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация, ассистент кафедры неврологии
THE ROLE OF BIOMARKERS IN THE DIAGNOSIS AND REHABILITATION OF PATIENTS WITH
STROKE
Voznjouk I.,
I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation, MD, Dr. Sci. (Med.), professor.
Polyakova A.,
Saint Petersburg institute of emergency care n.a. I.I. Dzhanelidze, Saint Petersburg, Russian Federation, MD, Cand. Sci. (Med.)
Ponomarev G.,
I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation, MD, Cand. Sci. (Med.)
Pushkin M.
Saint Petersburg institute of emergency care n.a. I.I. Dzhanelidze,
Saint Petersburg, Russian Federation, Junior Research Associate
DOI: 10.5281/zenodo.7408615
АННОТАЦИЯ
Инсульт — одна из ведущих причин смерти и инвалидности в мире. Ранняя диагностика и адекватная реабилитация позволили бы значительно снизить показатели смертности и инвалидности.
В современной клинической практике биомаркеры, определяемые биологических жидкостях, активно используются для принятия терапевтических решений. Анализ биомаркеров помогает в определении подтипа инсульта, прогнозировании развития осложнений и персонификации реабилитационных мероприятий.
Несмотря на очевидную клиническую и экономическую перспективность биомаркеров инсульта, ни один из них до сих пор не применяется в рутинной клинической практике. Актуальность биомаркеров инсульта в качестве методов контроля реабилитационных нагрузок также подчёркивает необходимость проведения дополнительных исследований.
ABSTRACT
Stroke is the main death and invalidization factor throughout the world. Early diagnosis and adequate rehabilitation would significantly reduce mortality and disability rates.
In modern clinical practice, biomarkers determined by biological fluids are actively used to make therapeutic decisions. Analysis of biomarkers helps in determining the subtype of stroke, predicting the development of complications and personalizing rehabilitation measures. Despite obvious clinical and economical biomarkers prospects, no studied stroke markers are used in everyday clinical practice. That could be caused by obtained suboptimal sensitivity and specificity indicators and difficulties with translational studies organization and conducting. Relevance of stroke biomarkers as a way to control rehabilitation intensity also highlights the necessity to additional researches.
Ключевые слова: ишемический инсульт; диагностика; реабилитация; биомаркеры; кровь.
Keywords: ischemic stroke; diagnostics; rehabilitation; biomarkers; blood.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда. Номер проекта 22-25-20179.
Инсульт остается второй ведущей причиной Кроме того инсульт является одной из наиболее ча-смерти во всем мире, ежегодная смертность от ин- стых причин инвалидности пожилых людей [3]. сульта составляет 5,5 миллиона человек [1, 2]. Следовательно, цереброваскулярные заболевания
имеют существенные экономические и социальные последствия. В странах с низким и средним уровнем доходов последствия цереброваскулярных заболеваний имеют большее значение, чем в странах с высоким уровнем доходов, это связывают с недостаточными и неоптимальными стратегиями профилактики цереброваскулярных заболеваний, а также с ограниченной доступностью диагностических и лечебных мероприятий [4].
На данный момент в клинической практике нейровизуализация имеет решающее значение для постановки диагноза и выбора терапевтической тактики, но нейровизуализационные методы не всегда доступны и имеют ряд противопоказаний. Эти ограничения диктуют внедрение в практическую медицину инструментов, способных помогать клиницисту верифицировать диагноз. Таким инструментом могут служить биомаркеры, которые предоставляют дополнительную информацию, позволяющую отличить инсульт от заболеваний, его имитирующих, а также мониторировать состояние пациента и эффективность и безопасность потенциальных лечебных стратегий. Чтобы методики, использующие биомаркеры можно было эффективно масштабировать для общественного здравоохранения в любых экономических условиях, они должны быть рентабельными и малоинвазивными. Комбинации (панели) маркеров могут быть ключом к этому подходу.
Актуальность биомаркеров
Рабочая группа национального института здравоохранения США определила биомаркер как «характеристику, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство» [5].
Биомаркеры широко распространены в клинической практике и используются в качестве инструментов для диагностики заболевания, стадирования заболевания, динамической оценки заболевания, для терапевтического мониторинга.
Такие биомаркеры, как сердечный тропонин, креатинкиназа или D-димер, используются на практике в отделении неотложной помощи для диагностики и раннего лечения жизнеугрожающих состояний, включая инфаркт миокарда или легочную эмболию. Измерения D-димера используются для исключения диагноза легочной эмболии с чувствительностью 96%. Отрицательный тест на D-димер практически исключает тромбоэмболию[6]. Сердечный тропонин (и особенно изоформа I) обычно используется для диагностики инфаркта миокарда с чувствительностью более 90%[7].
При остром нарушении мозгового кровообращения также существуют биомаркеры, роль которых доказана исследованиями.
Использование биомаркеров у пациентов с инсультом заключается в предоставлении дополнительной лабораторной информации для эффективного дифференциального диагноза между инсультом и состояниями его имитирующими, а также для
мониторинга состояния пациента и эффекта потенциальных нейропротекторных стратегий.
В настоящее время нейровизуализация головного мозга играет критическую роль в диагностике процессов острой стадии инсульта, поскольку это единственный проверенный способ дифференцировать ишемический и геморрагический инсульт. Тем не менее, стоимость данных методик, их доступность, противопоказания, а также уровень знаний, необходимый для интерпретации расширенных результатов визуализации, вносят существенные ограничения к применению.
Более дешевые и доступные биомаркеры инсульта, обнаруживаемые в крови, могли бы стать важным дополнением к арсеналу клиницистов, занимающихся инсультом.
Идеальный биомаркер инсульта должен быть способен с высокой специфичностью и чувствительностью дифференцировать геморрагический и ишемический инсульт (и четко отличать их от заболеваний-имитаторов инсульта), обладать прогностической ценностью, облегчать клиническую стратификацию и терапевтический мониторинг. Более того, биомаркеры могут служить «точкой отсчета» начала инсульта, тем самым помогая клиницисту выбрать наиболее актуальную, и благоприятную терапевтическую стратегию.
Ранняя идентификация и догоспитальная стратификации пациентов с ишемическим инсультом облегчит маршрутизацию их в стационар, где проводятся эндоваскулярные вмешательства, не теряя при этом важного времени, путем выполнения томографии головного мозга в ближайшем стационаре, а затем перевода пациента в региональный сосудистый центр. Известно, что значительные задержки в 110-128 минут связаны с неверной интерпретацией данных на раннем этапе, вторичной транспортировкой в целевой стационар [8].
Было изучено более 150 биомаркеров инсульта, которые могут выполнять различные функции: от диагностики до долгосрочного прогноза [916].
В статье приведены наиболее актуальные, и доступные в реальной клинической практике биомаркеры.
Кандидаты
МЯ2
ММЭА рецепторы локализованы на поверхности микрососудов, регулируют вазоконстрик-цию/вазодилатацию и тонкие нерво-сосудистые нарушения [17, 18]. В острой фазе ишемического каскада происходит расщепление фрагмента NMDA-рецептора сериновыми протеазами, в результате чего пептидные фрагменты попадают в кровоток через поврежденный гематоэнцефаличе-ский барьер, инициируя иммунный ответ и генерируя антитела в крови, где могут быть обнаружены непосредственно в виде фрагментов пептида МЯ2[19-21]. Ранее также было доказано, что может служить мозгоспецифическим биомаркером для оценки острого ишемического инсульта[22]. МЯ2 пептид позволяет дифференцировать инсульт
от состояний его имитирующих с чувствительностью 92%, специфичность 96%, в первые 72 часа от начала симптомов [22].
BDNF
Нейротрофины представляют собой семейство различных растворимых молекул, которые участвуют во многих процессах происходящих в нервной системе, таких как рост, дифференцировка и пластичность клеток[23].
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является одним из наиболее изученных нейротрофинов, роль которого была раскрыта в ходе исследованиях на животных. В ЦНС зрелый BDNF опосредует синаптическую пластичность, ветвление дендритов, регуляцию как тормозных, так и возбуждающих нейротрансмиттеров, а также рост нейронов [24-26].
В острой фазе инсульта тяжесть инсульта отрицательно коррелирует с уровнями BDNF. У пациентов в острой фазе инсульта уровень BDNF в сыворотке крови значительно ниже, чем у здоровых людей[27].
Примечательно, что введение мозгового нейротрофического фактора (BDNF) улучшает сен-сомоторное восстановление после ишемии у крыс[28, 29]. В то время как при блокировании эндогенного BDNF с помощью антисмысловых оли-гонуклеотидов, благоприятные эффекты реабилитации сводились на нет, что свидетельствует о критической роли BDNF в восстановлении, вызванном реабилитацией [30, 31].
Также сообщалось о положительной корреляции между BDNF и постинсультной реабилитацией в моделях инсульта[31].
S100B
S-100 представляет собой Са2+-связывающий белок экспрессируемый в шванновских и астрогли-альных клетках[32]. В нескольких сообщениях было продемонстрировано, что экспрессия белка S100B существенно повышалась у пациентов с ишемическим инсультом, а также было показано, что белок S100B может быть многообещающим диагностическим биомаркером с прогностической ценностью для прогнозирования исхода ишемиче-ского инсульта[33, 34]. Чувствительность 95.7%, специфичность 70.4%, для дифференциации ише-мического инсульта и геморрагического, в первые 6 часов от начала события[35].
Также было показано, что концентрации ИЛ-6 и S100B в первые сутки инсульта имеют значение как для неврологического статуса, так и для функционального статуса в остром периоде заболева-ния[36]. Пациентов с впервые в жизни инсультом анализировали по: концентрации в плазме крови в первые сутки инсульта некоторых маркеров, в том числе S-100B, и было показано, что пациенты с более высоким баллом по шкале NIHSS, шкале Рэн-кина показали значительно более высокие концентрации S100B.
В другом исследовании было показано, что определение единственного значения S100B может
служить суррогатным маркером ранней и достаточной реканализации СМА/М1 в крупномасштабных тромболитических исследованиях[37].
1Ь6
Интерлейкин-6, один из основных цитокинов, продуцируемых центральной нервной системой, оказывает разнообразное биологическое действие, влияя на травмирующие и восстановительные реакции головного мозга при ишемический ин-сульте[38-41]. Потенциальные полезные эффекты цитокина включают стимуляцию нейрогенеза и ан-гиогенеза, ингибирование апоптоза, стабилизацию гематоэнцефалического барьера[38, 42]. Сообщалось, что в отличие от этих нейропротекторных и нейротрофических эффектов ИЛ-6 оказывает про-воспалительное, прооксидантное и протромбоген-ное действие. [43, 44]. Ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки у людей связаны со значительным повышением концентрации ГЬ-6 в плазме, и результаты нескольких клинических исследований показали, что цитокин является сильным предиктором повреждения головного мозга и клинического исхода[45, 46]. Аналогичное повышение концентрации ИЛ-6 в плазме, а также в тканях головного мозга было описано на животных моделях ишемического инсульта [47-50].
Было показано, что повышенный уровень ИЛ-6 в ранней фазе ишемического инсульта может быть мощным предиктором объема инфаркта и неврологического дефицита[51]. Исследования показали корреляцию между высокими уровнями ГЬ-6 при поступлении и менее благоприятным прогно-зом[52].
Р 53
Апоптоз нейронов в ишемической полутени может быть важным механизмом ухудшения неврологического статуса[53].
Белок-супрессор опухолей р53 регулирует ключевые клеточные процессы, включая остановку клеточного цикла, репарацию ДНК, старение и апоптоз. В условиях клеточного стресса р53 подвергается посттрансляционным модификациям, которые контролируют локализацию, стабильность и проапоптотическую активность белка. После инсульта р53 быстро накапливается в ишемизирован-ном мозге, где он активирует апоптоз нейронов посредством как транскрипционно-зависимых, так и -независимых программ[54]. Было продемонстрировано, что увеличение содержания р53 положительно коррелировало с выраженностью неврологического дефицита (NIHSS>10) в первые и третьи сутки острой стадии ишемического инсульта и с большими объемами поражения паренхимы головного мозга по данным МРТ-исследования с первых суток ишемического инсульта и все последующие дни[55].
Выводы и предложения
Для повышения эффективности лечения острого нарушения мозгового кровообращения требуется модернизация и внедрение новых методик диагностики, одной из возможных опций, является применение биомаркеров.
Биомаркеры, потенциально могут быть использованы с целью верификации инсульта, определения прогноза заболевания, стратификации риска и маршрутизации пациента, что в конечном счете потенциально способно помочь практическому звену здравоохранения облегчая и обосновывая выбор терапевтической стратегии (даже на догоспитальном этапе), а также снизит экономическую нагрузку, и позволит сократить маршрут от появления симптомов до начала реперфузионной терапии, не теряя драгоценного времени.
Однако, необходимо сделать вывод, что ни один из маркеров-кандидатов, описанных в статье, не вошел в рутинную клиническую практику, несмотря на их очевидную перспективность. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, идентифицировать и внедрить панели биомаркеров в медицинскую практику для диагностики инсульта в доступной форме в системе практического здравоохранения, а также необходимы исследования, сочетающие визуализацию и биомаркеры. Имеющиеся данные показывают, что наиболее многообещающим подходом является объединение различных белков крови для обеспечения диагностической точности.
Литература
1. Feigin, V.L., Primary stroke prevention needs overhaul. Int J Stroke, 2017. 12(1): p. 5-6.
2. Gorelick, P.B., The global burden of stroke: persistent and disabling. Lancet Neurol, 2019. 18(5): p. 417-418.
3. Collaborators, G.S., Global, regional, and national burden of stroke, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol, 2019. 18(5): p. 439-458.
4. Feigin, V.L., et al., Prevention of stroke: a strategic global imperative. Nat Rev Neurol, 2016. 12(9): p. 501-12.
5. Group., B.D.W., Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther, 2001. 69(3): p. 8995.
6. Quinn, D.A., et al., D-dimers in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med, 1999. 159(5 Pt 1): p. 1445-9.
7. Daubert, M.A. and A. Jeremias, The utility of troponin measurement to detect myocardial infarction: review of the current findings. Vasc Health Risk Manag, 2010. 6: p. 691-9.
8. Froehler, M.T., et al., Interhospital Transfer Before Thrombectomy Is Associated With Delayed Treatment and Worse Outcome in the STRATIS Registry (Systematic Evaluation of Patients Treated With Neurothrombectomy Devices for Acute Ischemic Stroke). Circulation, 2017. 136(24): p. 2311-2321.
9. Hasan, N., et al., Towards the identification of blood biomarkers for acute stroke in humans: a comprehensive systematic review. Br J Clin Pharmacol, 2012. 74(2): p. 230-40.
10. Whiteley, W., M.C. Tseng, and P. Sandercock, Blood biomarkers in the diagnosis of ischemic stroke: a systematic review. Stroke, 2008. 39(10): p. 2902-9.
11. Misra, S., et al., Blood-based protein biomarkers for stroke differentiation: A systematic review. Proteomics Clin Appl, 2017. 11(9-10).
12. Monbailliu, T., J. Goossens, and S. Hachimi-Idrissi, Blood protein biomarkers as diagnostic tool for ischemic stroke: a systematic review. Biomark Med, 2017. 11(6): p. 503-512.
13. Simats, A., T. Garcia-Berrocoso, and J. Montaner, Neuroinflammatory biomarkers: From stroke diagnosis and prognosis to therapy. Biochim Biophys Acta, 2016. 1862(3): p. 411-24.
14. Glushakova, O.Y., et al., Biomarkers for acute diagnosis and management of stroke in neurointensive care units. Brain Circ, 2016. 2(1): p. 28-47.
15. Kamtchum-Tatuene, J. and G.C. Jickling, Blood Biomarkers for Stroke Diagnosis and Management. Neuromolecular Med, 2019. 21(4): p. 344-368.
16. Whiteley, W., et al., Blood markers for the prognosis of ischemic stroke: a systematic review. Stroke, 2009. 40(5): p. e380-9.
17. Sharp, C.D., et al., Human neuroepithelial cells express NMDA receptors. BMC Neurosci, 2003. 4: p. 28.
18. Betzen, C., et al., Oxidative stress upregulates the NMDA receptor on cerebrovascular endothelium. Free Radic Biol Med, 2009. 47(8): p. 1212-20.
19. Gingrich, M.B. and S.F. Traynelis, Serine proteases and brain damage - is there a link? Trends Neurosci, 2000. 23(9): p. 399-407.
20. Dambinova, S.A., et al., Blood test detecting autoantibodies to N-methyl-D-aspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke. Clin Chem, 2003. 49(10): p. 1752-62.
21. Dambinova, S.A., G.A. Khounteev, and A.A. Skoromets, Multiple panel of biomarkers for TIA/stroke evaluation. Stroke, 2002. 33(5): p. 1181-2.
22. Dambinova, S.A., et al., Diagnostic potential of the NMDA receptor peptide assay for acute ischemic stroke. PLoS One, 2012. 7(7): p. e42362.
23. Sato, C., Releasing Mechanism of Neurotrophic Factors via Polysialic Acid. Vitam Horm, 2017. 104: p. 89-112.
24. Lu, B., P.T. Pang, and N.H. Woo, The yin and yang of neurotrophin action. Nat Rev Neurosci, 2005. 6(8): p. 603-14.
25. Edelmann, E., V. Lessmann, and T. Brigadski, Pre- and postsynaptic twists in BDNF secretion and action in synaptic plasticity. Neuropharmacology, 2014. 76 Pt C: p. 610-27.
26. Panja, D. and C.R. Bramham, BDNF mechanisms in late LTP formation: A synthesis and breakdown. Neuropharmacology, 2014. 76 Pt C: p. 664-76.
27. Karantali, E., et al., Serum BDNF Levels in Acute Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicina (Kaunas), 2021. 57(3).
28. Schäbitz, W.R., et al., Effect of brain-derived neurotrophic factor treatment and forced arm use on functional motor recovery after small cortical ischemia. Stroke, 2004. 35(4): p. 992-7.
29. Schäbitz, W.R., et al., Intravenous brain-derived neurotrophic factor enhances poststroke
sensorimotor recovery and stimulates neurogenesis. Stroke, 2007. 38(7): p. 2165-72.
30. Ploughman, M., et al., Brain-derived neurotrophic factor contributes to recovery of skilled reaching after focal ischemia in rats. Stroke, 2009. 40(4): p. 1490-5.
31. MacLellan, C.L., et al., A critical threshold of rehabilitation involving brain-derived neurotrophic factor is required for poststroke recovery. Neurorehabil Neural Repair, 2011. 25(8): p. 740-8.
32. Park, S.Y., et al., Predictive value of circulating interleukin-6 and heart-type fatty acid binding protein for three months clinical outcome in acute cerebral infarction: multiple blood markers profiling study. Crit Care, 2013. 17(2): p. R45.
33. Alatas, O., et al., Neuron-Specific Enolase, S100 Calcium-Binding Protein B, and Heat Shock Protein 70 Levels in Patients With Intracranial Hemorrhage. Medicine (Baltimore), 2015. 94(45): p. e2007.
34. González-García, S., et al., Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients. Clin Biochem, 2012. 45(16-17): p. 1302-7.
35. Zhou, S., et al., S100P as a biomarker for differential diagnosis of intracerebral hemorrhage and ischemic stroke. Neurol Res, 2016. 38(4): p. 327-32.
36. Lasek-Bal, A., et al., The importance of selected markers of inflammation and blood-brain barrier damage for short-term ischemic stroke prognosis. J Physiol Pharmacol, 2019. 70(2).
37. Foerch, C., et al., S100B as a surrogate marker for successful clot lysis in hyperacute middle cerebral artery occlusion. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003. 74(3): p. 322-5.
38. Erta, M., A. Quintana, and J. Hidalgo, Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system. Int J Biol Sci, 2012. 8(9): p. 1254-66.
39. Gadient, R.A. and U. Otten, Identification of interleukin-6 (IL-6)-expressing neurons in the cerebellum and hippocampus of normal adult rats. Neurosci Lett, 1994. 182(2): p. 243-6.
40. Schobitz, B., et al., Cellular localization of interleukin 6 mRNA and interleukin 6 receptor mRNA in rat brain. Eur J Neurosci, 1993. 5(11): p. 1426-35.
41. Tuttolomondo, A., et al., Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke. Curr Pharm Des, 2008. 14(33): p. 3574-89.
42. Jung, J.E., G.S. Kim, and P.H. Chan, Neuroprotection by interleukin-6 is mediated by signal
transducer and activator of transcription 3 and antioxidative signaling in ischemic stroke. Stroke, 2011. 42(12): p. 3574-9.
43. Spychalowicz, A., et al., Novel therapeutic approaches in limiting oxidative stress and inflammation. Curr Pharm Biotechnol, 2012. 13(13): p. 2456-66.
44. Senchenkova, E.Y., et al., Interleukin-6 mediates the platelet abnormalities and thrombogenesis associated with experimental colitis. Am J Pathol,
2013. 183(1): p. 173-81.
45. Hoshi, T., et al., Relations of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 levels with silent brain infarction. Stroke, 2005. 36(4): p. 76872.
46. Orion, D., et al., Interleukin-6 and soluble intercellular adhesion molecule-1 in acute brain ischaemia. Eur J Neurol, 2008. 15(4): p. 323-8.
47. Chapman, K.Z., et al., A rapid and transient peripheral inflammatory response precedes brain inflammation after experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab, 2009. 29(11): p. 1764-8.
48. Offner, H., A.A. Vandenbark, and P.D. Hurn, Effect of experimental stroke on peripheral immunity: CNS ischemia induces profound immunosuppression. Neuroscience, 2009. 158(3): p. 1098-111.
49. Terao, S., et al., Inflammatory and injury responses to ischemic stroke in obese mice. Stroke, 2008. 39(3): p. 943-50.
50. Gertz, K., et al., Essential role of interleukin-6 in post-stroke angiogenesis. Brain, 2012. 135(Pt 6): p. 1964-80.
51. Waje-Andreassen, U., et al., IL-6: an early marker for outcome in acute ischemic stroke. Acta Neurol Scand, 2005. 111(6): p. 360-5.
52. Mazzotta, G., et al., Different cytokine levels in thrombolysis patients as predictors for clinical outcome. Eur J Neurol, 2004. 11(6): p. 377-81.
53. Vahidy, F.S., et al., Neurofluctuation in patients with subcortical ischemic stroke. Neurology,
2014. 83(5): p. 398-405.
54. Almeida, A., I. Sanchez-Moran, and C. Rodriguez, Mitochondrial-nuclear p53 trafficking controls neuronal susceptibility in stroke. IUBMB Life, 2021. 73(3): p. 582-591.
55. Klushnik, T.P., et al., [The dynamics of markers of apoptosis in the acute period of ischemic stroke]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2018. 118(9. Vyp. 2): p. 26-31.
