РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ
Ниязов Ф. И.
Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино
Актуальность. В настоящее время интенсивные иммунологические исследования позволили выявить общие закономерности в патогенезе ряда заболеваний, которые прежде не связывали друг с другом. Обобщение полученных данных привело к формированию концепции об иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях. Выделяют заболевания, ассоциированные с ТЫ, ТИ2-лимфоцитами и заболевания, ассоциированные с воспалительными цитокинами [1]. В рамках последних обсуждается и хроническая обструктивная болезнь легких [6].
Цель исследования: оценить роль биомаркеров воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезнью лёгких на современном этапе.
Результаты и их обсуждение. В патогенезе ХОБЛ наибольшую роль играют следующие процессы:
• воспалительный процесс,
• дисбаланс протеиназ и антипротеиназ в легких,
• окислительный стресс [3].
Хроническое воспаление затрагивает все отделы дыхательных путей, паренхиму и сосуды легких. Со временем воспалительный процесс разрушает лёгкие и ведет к необратимым патологическим изменениям. Дисбаланс ферментов и окислительный стресс могут быть следствием воспаления. действия окружающей среды или генетических факторов [1].
При ХОБЛ происходит увеличение количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов, преимущественно СЭ8+ [2]
Этиологические факторы внешней среды приводят не только к нарушению мукоцилиарного транспорта в бронхах. но и параллельно с этим формируют оксидативный стресс. проявляющийся образованием большого количества свободных радикалов в воздухоносных путях [4. 5]. Главным источником свободных радикалов являются нейтрофилы циркулирующей крови. в большом количестве концентрирующиеся в легких под влиянием пусковых факторов. В условиях высокой концентрации нейтрофилов нарушается баланс системы протеазы-антипротеазы [7].
Наряду с нейтрофилами в формировании и реализации воспаления принимают участие макрофаги. Т-лимфоциты. Биомаркером хронического воспалительного процесса является участие нейтрофилов с повышенной активностью миелопероксидазы. нейтрофильной эластазы. появление металлопротеаз. дисбаланс в системах протеолиз-антипротеолиз и оксиданты-антиоксиданты. Выделяющийся из клеток. инфильтрирующих слизистую оболочку. большой комплекс провоспалительных медиаторов скапливается в легочных капиллярах и перибронхиальной ткани и в значительной мере определяет все многообразие патологических изменений. Основными медиаторами воспаления при ХОБЛ являются интерлейкины. фактор некроза опухолей. миелопероксидазы. нейтрофильные эластазы. металлопротеазы. а в последнее время описывается роль дефензинов [8].
Нейтрофилы. Нейтрофилы выделяют большое количество миелопероксидазы. нейтрофильной эластазы. металлопротеаз. которые наряду с интерлейкинами и фактором некроза опухоли являются основными медиаторами воспаления при ХОБЛ. В условиях высокой концентрации нейтрофилов в дыхательных путях нарушается баланс системы «протеолиз-антипротеолиз» и «оксиданты-антиоксиданты» [9].
В мокроте, бронхоальвеолярном лаваже обнаруживается повышенное количество активированных нейтрофилов. Их роль при ХОБЛ ещё не ясна. У курильщиков без ХОБЛ также обнаруживается нейтрофилия мокроты. При исследовании индуцированной мокроты определяется повышенная концентрация миелопероксидазы и человеческого нейтрофильного липокаина. что свидетельствует об активации нейтрофилов. При обострении также растёт число нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Нейтрофилы секретируют протеиназы: нейтрофильную эластазу, нейтрофильный катепсин G и нейтрофильную протеиназу-3 [10].
Макрофаги обнаруживаются в крупных и мелких бронхах, паренхиме легких, а также в местах деструкции альвеолярной стенки при развитии эмфиземы, что выявляется при гистологическом исследовании мокроты и лаважа, биопсии бронха и исследовании индуцированной мокроты. Макрофаги выделяют фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин 8 (ИЛ-8), лейкотриен-В4 (ЛТВ4), что способствует хемотаксису нейтрофилов [6].
Т-лимфоциты. Клетки CD8+, обнаруживаемые при биопсии бронхов, выделяют перфорин, гранзим-В и ФНО-а, эти агенты вызывают цитолиз и апоптоз альвеолярных эпителиоцитов.
Эозинофилы. Уровни эозинофильного катионного пептида и эозинофильной пероксидазы у больных ХОБЛ в индуцированной мокроте повышены. Это указывает на возможность их присутствия. Это может быть не связано с эозинофилией — увеличение активности нейтрофильной эластазы, может обусловливать дегрануляцию эозинофилов при их нормальном количестве [7].
Эпителиальные клетки. Воздействие воздушных поллютантов, таких как диоксид азота (N02), озон (Оз), дизельные выхлопные газы на назальные и бронхиальные эпителиоциты, приводит к синтезу и высвобождению воспалительных медиаторов (эйкозаноиды, цитокины, молекулы адгезии и др). Происходит нарушение регуляции эпителиоцитами функционирования молекул адгезии Е-селектина, отвечающие за вовлечение в процесс нейтрофилов. При этом секреция культурой клеток бронхиального эпителия, полученная от больных ХОБЛ в эксперименте, вырабатывает более низкие количества воспалительных медиаторов, (ФНО-а или ИЛ-8), чем аналогичные культуры от некурящих или курящих, но без ХОБЛ [8].
Медиаторы воспаления
Наибольшую роль при ХОБЛ играют фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин 8 (ИЛ-8), лейкотриен-В4 (ЛТВ4). Они способны разрушать структуру лёгких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Вызванное ими повреждение в дальнейшем стимулирует воспаление путём выброса хемотактических пептидов из межклеточного матрикса [10].
ЛТВ4 — мощный фактор хемотаксиса нейтрофилов. Его содержание в мокроте больных ХОБЛ повышено. Выработку ЛТВ4 приписывают альвеолярным макрофагам [10].
ИЛ-8 участвует в избирательном вовлечении нейтрофилов и, возможно, синтезируется макрофагами, нейтрофилами и эпителиоцитами. Присутствует в высоких концентрациях в индуцированной мокроте и лаваже у больных ХОбЛ [10].
ФНО-а активирует ядерный фактор-кВ фактора транскрипции (NF-кB), который, в свою очередь, активирует ген ^-8 эпителиоцитов и макрофагов. ФНО-а определяется в высоких концентрациях в мокроте, а также в биоптатах бронхов у пациентов ХОБЛ. У больных с выраженной потерей веса уровень сывороточного ФНО-а повышен, что говорит о возможности участия фактора в развитии кахексии [10].
В воспалении при ХОБЛ участвуют и другие агенты. Ниже представлены некоторые из них: [11]
Медиаторы воспаления при ХОБЛ
Медиатор Сокращение Функция Исследуемый материал В какой группе повышено содержание в исследуемом материале Контрольная группа
Макрофагальный хемотактический протеин-1 МСР-1 Привлечение моноцитов, рекрутирова ние макрофагов Бронхоальвеоляр -ный лаваж Больные ХОБЛ, курильщик и Некурящие, бывшие курильщики
Макрофагальный М1Р-10 Привлечение Бронхоальвеоляр Больные Некурящие,
воспалительный протеин-Üß моноцитов. лимфоцитов -ный лаваж ХОБЛ курильщики , бывшие курильщики
Макрофагальный воспалительный протеин-1а MIP-1a Привлечение моноцитов. лимфоцитов Экспрессия в эпителиоцитах Больные ХОБЛ Курильщики
Гранулоцит-макрофагальный колониестимулирую-щий фактор GM-CSF Стимулируе т активность нейтрофилов эозинофилов . моноцитов и макрофагов Бронхоальвеоляр -ный лаваж Больные ХОБЛ. содержание повышается при обострении
Трансформирующий фактор роста-ß TGF-ß Подавляет активность естественны х киллеров. снижает пролиферац ию В- и Т-лимфоцитов Экспрессия в эпителиоцитах, эозинофилах, фибробластах Больные ХОБЛ
Эндотелин-1 ET-1 Сужение сосудов Индуцированная мокрота Больные ХОБЛ
Дисбаланс в системе протеиназы-антипротеиназы. В 1963 году Laurell и Eriksson привели наблюдение, что лица с дефицитом а1-антитрипсина, ингибирущим ряд сывороточных протеиназ, таких как нейтрофильная эластаза, имеют повышенный риск развития эмфиземы, так как нейтрофильная эластаза разрушает эластин, который является основным компонентом стенки альвеол. Помимо этого, фрагменты эластина, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, поддерживают воспаление. Хотя на сегодня дефицит а1-антитрипсина разграничен с понятием ХОБЛ, дисбаланс ферментной системы имеет место при ХОБЛ в настоящем понимании этого термина. Известно, что макрофаги, нейтрофилы и эпителиоциты выделяют комбинацию протеаз. Активность антипротеазной системы снижается из-за окислительного стресса, воздействия табачного дыма и других факторов. Вероятно нейтрофильная эластаза не имеет значения при ХОБЛ, в патогенезе которой из протеаз играют роль нейтрофильный катепсин G, нейтрофильная протеиназа-3, катепсины макрофагов (особенно катепсины B, L и S), и различные матриксные металлопротеиназы [8].
Окислительный стресс. О роли окислительного стресса свидетельствуют маркеры, обнаруживаемые в жидкости на поверхности эпителия, выдыхаемом воздухе и моче курильщиков и больных ХОБЛ — пероксид водорода (Н2О2) и оксид азота (NO), образующиеся при курении или высвобождаемые из лейкоцитов и эпителиоцитов при воспалении. ШО2появляется в повышенном количестве в выдыхаемом воздухе у больных как в ремиссии, так и при обострении, а содержание NO повышается в выдыхаемом воздухе при обострении [9].
Концентрация изомера простагландина изопростана F2a-III — биомаркера окислительного стресса в легких in vivo, образующегося при свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты, повышается в конденсате выдыхаемого воздуха и моче у больных ХОБЛ в сравнении со здоровыми людьми и повышается ещё больше при обострении [11].
Оксиданты разрушают биологические молекулы: белки, жиры, нуклеиновые кислоты, что приводит к дисфункции и смерти клеток, разрушению внеклеточного матрикса. Также, благодаря окислительному стрессу, усугубляется дисбаланс протеиназы-антипротеиназы за счет инактивации антипротеиназ и путем активации
протеиназ, таких как металлопротеиназы. Оксиданты усиливают воспаление, благодаря активации фактора NF-кВ, который способствует экспрессии воспалительных генов, таких как ИЛ-8 и ФНО-а. Наконец, оксидативный стресс может вызывать обратимую обструкцию бронхов: Н2О2 приводит к сокращению гладкомышечных клеток in vitro, а изопростан F2a-III у человека является агентом, вызывающим выраженную бронхиальную обструкцию [12]. Выводы:
1. Биомаркеры воспаления играют важную роль в патогенезе хронической обструктивной болезнью лёгких на современном этапе, приводя к разрушению лёгкого и формированию эмфиземы.
2. Оксиданты разрушают биологические молекулы: белки, жиры, нуклеиновые кислоты, что приводит к дисфункции и смерти клеток, разрушению внеклеточного матрикса. Основную роль играют дисбаланс протеиназы-антипротеиназы за счет инактивации антипротеиназ и путем активации протеиназ.
3. Наибольшую роль при ХОБЛ играют фактор некроза опухоли а, интерлейкин 8, лейкотриен-В4.
Литература:
1. Айсанов З.Р. и соавт. Хронические обструктивные болезни легких. / З.Р. Айсанов, А.И. Кокосов, С.И. Овчаренко / Федеральная программа. Рус. мед. журн. 2001. -№ 9. - С. 9 - 35.
2. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни лёгких (пересмотр 2008 г.) = Global initiative for chronic obstructive pulmonary Disease. — М.: Атмосфера, 2009. — 101 с.
3. Кондратьева Е.И. Роль маркеров в патогенезе хронической обструктивной болезни лёгких / Е.И. Кондратьева, Г.Н. Янкина, А.А. Рудко, Е.В. Яровенко, Т.В. Перевозчикова, М.А. Скачкова, В.Н. Сероклинов / Ж. «Лечащий врач». - 2008. - №1.
4. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова / ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России, М. - 2014.- С. 28-41.
5. Bellamy D. et al. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) guidelines: Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) // D. Bellamy, J.Bouchard, S. Henrichsen et al. / Prim. Care Respir. J. 2006. - № 15. - C. 48 - 57.
6. Decramer M. еt all. Systemic effects of COPD // De Benedetto F., Del Ponte A., Marinari L. / Respir. Med. 2005. - № 99. - C.3 - 10.
7. O'Donnell D.E. еt all. COPD exacerbations: Pathophysiology // D.E. O'Donnell, C.M. Parker / Thorax. - 2006.-№ 61.-C. 354-361.
8. Soyseth V. еt all. Statin use is associated with reduced mortality in COPD / V. Soyseth, P.H. Brekke, P. Smith, T. Omland / Eur. Respir. J. 2007. - № 29. - C. 279 - 283.
9. WHO Disease and injury country estimates. World Health Organization (2009).
10. Жибурт Е.Б. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении / Е. Б. Жибурт, Н.Б. Серебряная, И.В. Каткова, В.В. Дьякова / Терра Медика Нова. — 1996. — № 3.
11. Хронические обструктивные болезни лёгких. Федеральная программа. Эпидемиология. Этиология и патогенез. ХОБЛ: цифры и факты. MedLinks.ru.
12. Stoller J.K. a1-antitrypsin deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan / 2005. — Т. 365.
РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ
Макрофаги выделяют фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин 8 (ИЛ-8), лейкотриен^4 (ЛТВ4), что способствует хемотаксису нейтрофилов. Они способны разрушать структуру лёгких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Вызванное ими повреждение в дальнейшем стимулирует воспаление путём выброса хемотактических пептидов из межклеточного матрикса. Фрагменты эластина, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, поддерживают воспаление. О роли окислительного стресса свидетельствуют маркеры, обнаруживаемые в жидкости на поверхности эпителия, выдыхаемом воздухе и моче курильщиков и больных ХОБЛ — пероксид водорода (Н2О2) и оксид азота (NO), образующиеся при курении или высвобождаемые из лейкоцитов и эпителиоцитов при воспалении.
Ключевые слова: хронические обструктивные заболевания легких, возбудители, бронхолегочные дисплеи, биомаркеры.
ROLE OF BIOLOGICAL MARKERS OF THE INFLAMMATION IN PATHOGENESIS OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASES
Macrophage allocate the factor necrosis tumours (FNO - a), interleukin 8 (IL-8), lejkotrien-B4 (LTB4) that promotes hemotaxis of neutrofiles. They are capable to destroy structure of lungs and to support neutrofile an inflammation. The damage caused by them to the further stimulates an inflammation by emission hemotaxis peptides from intercellular matrix. Elastin fragments, influencing on macrophage and neutrofiles, support an inflammation. The markers which are found out in a liquid on a surface epitelies testify to a role of oxidising stress, exhaled air and urine of smokers and patients wich chronic obstructive pulmonary diseases - peroxide hydrogen (Н2О2) and oxid nitrogen (NO), formed at smoking or liberated of leukocytes and epiteliocytes at an inflammation.
Key words: chronic obstructive pulmonary diseases, pathogenes, bronchopulmonary displays, biomarkers.
Cведения об авторах: Ниязов Фаршед Истамович, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней №3 ТГМУ им. Абуали ибни Сино, e-mail: farshedn@mail.ru
About authors: Niyazov Farshed Istamovich, candidate of medical sciences, the senior lecturer of chair of internal desieses №3 Avicenna Tajik State Medical University
ЭРАДИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ В СОЧЕТАНИИ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ НА ФОНЕ
ПРИМЕНЕНИЯ ВЛОК
Расулов У. Р., Назарова М. К., Ниязов Ф. И., Хайдарова Х. Х.
Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино
Актуальность. Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем современной медицины. Это обусловлено значительной распространённостью, высокими показателями смертности и инвалидизации больных в трудоспособном возрасте. За последние десятилетия отмечается рост заболеваемости и смертности от ХОБЛ в большинстве стран мира. Смертность от ХОБЛ в настоящее время занимает 3-е место [1].
Риск смерти больных с ХОБЛ обычно определяется одним физиологическим параметром - объёмом форсированного выдоха за 1-секунду (ОФВ1) [2].
По всей видимости, необходимо согласиться с мнением А.А. Шептулина [3] и А.В. Калинина [4], симптоматики при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни является следствием рефлекторного ответа на частые и длительные раздражения желудочным содержимым слизистой оболочки пищевода. Раздражение кислотных рецепторов, находящихся в пищеводе передача импульса по афферентным волокнам n. vagus в ядра ствола мозга, а затем через эфферентные вагусные пути в бронхи способно вызывать стойкий бронхоспазм и как следствие, развития бронхита или бронхиальной астмы [5].
Заболевания органов пищеварения, главным образом желудка и 12-перстной кишки, являются самыми распространёнными причинами ухудшающими качество жизни и повышающие обращаемость пациентов за врачебной помощью во всех странах мира. Высокая частота, распространённости заболеваний органов верхнего отдела пищеварительного тракта после открытия в последнем десятилетии ХХ века В. Marshal и Varren показало значение в патогенезе развития патологии пищеварительного тракта Helicobacter ру1оп.
Первое (1996 г.) и второе Маастрихтское соглашения (2000 г.) сыграли существенную роль в упорядочении диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter ру1оп, в результате чего итоговым соглашением сокращено число возможных схем антихеликобактерной терапии [6]. Основной лечения является использование комбинированной терапии, способной в контролируемых исследованиях уничтожить бактерию H. ру!оп, как минимум, в 80% случаев.