CC BY
13
Роль БЕЛКОВ МЯР8 (Б100А8) И МЯР14 (Б100А9) В РАЗВИТИИ КРИТИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ У БОЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЕЙ НА ФОНЕ ГРИППА А/И1М
резюме
Актуальность. Современная медицина критических состояний активно развивается, и бурный прогресс тесно связан с достижениями молекулярной биологии, иммунологии, патологической физиологии. Изучение роли отдельных молекулярных структур в реализации реакций врожденного и адаптивного иммунитета, лежащими в основе патогенеза критических состояний является актуальным научным направлением и представляет интерес.
Цель работы. Оценить вклад белкового комплекса MRP-8/14 в развитие системного воспаления, определив его плазменную концентрацию у больных пневмониями на фоне гриппа A/H1N1.
Материалы и методы. Обследовано 85 больных с пневмонией на фоне гриппа A/H1N1. Из них 30 пациентов с тяжелой пневмонией, 55 - с нетяжелой пневмонией. Методом проточной цитофлуометрии на анализаторе (Beckman Coulter, США) определяли плазменную концентрацию белкового комплекса MRP-8/14 (S100A8/A9).
Результаты. Установлено, что у больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа A/H1N1 концентрация MRP-8/14 увеличивалась в 1,9 раза по сравнению со здоровыми. При этом в группе пациентов с наступившим летальным исходом концентрация MRP-8/14 увеличивалась в 2,1 раза. Заключение. Повышение уровня MRP-8/14 у больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа A/H1N1, с одной стороны, отражает тяжесть течения системного воспаления, с другой стороны, молекулы MRP-8 и MRP-14, выступая в качестве молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждениями (DAMPs), стимулируют провоспалительный ответ и вносят вклад в развитие критического состояния. В связи с этим, белковый комплекс MRP-8/14 может рассматриваться как потенциальная точка приложения фармакологического воздействия в интенсивной терапии критических состояний.
Ключевые слова: Кальпротектин, MRP-8/14, грипп A/H1N1, пневмония, системное воспаление.
Для цитирования: Малярчиков А. В., Шаповалов К. Г., Лукьянов С. А., Казанцева Л. С. Роль белков MRP8 (S100A8) и MRP14 (S100A9) в развитии критического состояния у больных пневмонией на фоне гриппа A/H1 N1. Acta biomedica scientifica. 2021; 6 (3): 70-76. doi: 10.29413/ABS. 2021-6.3.7
малярчиков А.В., Шаповалов К.Г., Лукьянов С.А., Казанцева Л.С.
ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (672000, г. Чита, ул. Горького, 39А, Россия)
Автор, ответственный за переписку: Малярчиков Андрей Викторович,
e-mail: [email protected]
Статья поступила: 21.05.2021 Статья принята: 09.07.2021 Статья опубликована: 13.08.2021
ROLE OF PROTEINS MRP8 (S100A8) AND MRP14 (S100A9) IN THE DEVELOPMENT OF CRITICAL CONDITION IN PATIENTS WITH PNEUMONIA WITH A/H1 N1 INFLUENZA
Malyarchikov A.V., Shapovalov K.G., Lukyanov S.A., Kazantseva L.S.
Chita State Medical Academy (Gorkogo str. 39A, 672090, Chita, Russian Federation)
Corresponding author: Andrey V. Malyarchikov,
e-mail: [email protected]
ABSTRACT
Background. Today, the critical care medicine is actively developing, and rapid progress is closely related to the achievements of molecular biology, immunology, and pathological physiology. The study of the role of individual molecular structures in the realization of the reactions of innate and adaptive immunity, which underlie the pathogenesis of critical conditions, is an urgent scientific direction and is of interest.
Aims. To assess the contribution of the protein complex MRP-8/14 to the development of systemic inflammation by determining its plasma concentration in patients with pneumonia with influenza A/H1N1.
Materials and methods. 85 patients with pneumonia associated with influenza A/H1N1 were examined. Of these, 30 patients with severe pneumonia, 55 with non-severe pneumonia. The plasma concentration of the S100A8/A9 protein complex (MRP-8/14) was determined by flow cytometry on an analyzer (Beckman Coulter, USA).
Results. It was found that in patients with severe pneumonia with influenza A/H1N1, the concentration of MRP-8/14 increased in 1.9 times compared with healthy. At the same time, in patients with severe pneumonia with influenza A/H1N1 with a fatal outcome, the concentration of MRP-8/14 increased in 2.1 times.
Conclusion. An increase in the level of MRP-8/14 in patients with severe pneumonia associated with influenza A/H1N1, on the one hand, reflects the severity of the course of systemic inflammation, on the other hand, the molecules MRP-8 and MRP-14, acting as damage-associated molecular patterns (DAMPs) stimulate a pro-inflammatory response and contribute to the development of critical state. Thereby, the protein complex MRP-8/14 can be considered as a potential point ofapplication of pharmacological action in the intensive care of critical conditions.
Key words: Calprotectin, MRP-8/14, influenza A/H1N1, pneumonia, systemic inflammation.
For citation: Malyarchikov A.V., Shapovalov K.G., Lukyanov S.A., Kazantseva L.S. Role of proteins MRP8 (S100A8) and MRP14 (S100A9) in the development of critical condition in patients with pneumonia with A/H1N1 influenza. Acta biomedica scientifica. 2021; 6(3): 70-76. doi: 10.29413/ABS.2021-6.3.7
Received: 21.05.2021 Accepted: 09.07.2021 Published: 13.08.2021
введение
Современная медицина критических состояний активно развивается, и бурный прогресс тесно связан с достижениями молекулярной биологии, иммунологии, патологической физиологии [1, 2, 3]. Ведущей патофизиологической составляющей различных критических состояний, является системное воспаление, основу которого составляет сложный каскад моле-кулярно-клеточных про- и противовоспалительных взаимодействий, приводящих к гиперцитокинемии и развитию органной дисфункции [1, 2], в том числе, у больных тяжелой пневмонией при гриппе A/H1N1 [4]. Изучение роли отдельных молекулярных структур в реализации реакций врожденного и адаптивного иммунитета, лежащими в основе патогенеза критических состояний, является актуальным научным направлением и представляет интерес [1, 2, 5, 6]. Одними из таких молекулярных структур являются белки MRP-8 (S100A8) и MRP-14 (S100A9), это кальций- и цинк- связывающие белки, играющие важную роль в регуляции воспалительных процессов и иммунного ответа. Белки образуют гетеродимер, известный как кальпротек-тин (S100A8/A9; MRP-8/14), который обладает широким спектром внутри- и внеклеточных функций [7, 8]. Внутриклеточные функции включают облегчение переноса и метаболизма арахидоновой кислоты лейкоцитов, модуляцию тубулин-зависимого цитоскелета во время миграции фагоцитов и активацию нейтро-фильной NADPH-оксидазы (NOX) [9, 10]. Гетеродимер S100A8/A9 активирует NADPH - оксидазу, облегчая сборку ферментного комплекса на клеточной мембране, перенося арахидоновую кислоту в ферментный комплекс, а S100A8 способствует сборке фермента, напрямую связываясь с цитозольным фактором ней-трофилов 2 (NCF2/P67PHOX) [10]. Внеклеточные функции MRP-8/14 включают провоспалительные, проти-вомикробные, кроме того, белки способны проявлять активность по улавливанию окислителей и выступать индукторами апоптоза [7, 11]. Провоспалительная активность включает привлечение лейкоцитов, стимулирование продукции цитокинов и хемокинов, а также регуляцию адгезии и миграции лейкоцитов. При этом, белки S100A8 и S100A9 являются молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждениями (DAMPs) и способны инициировать неинфекционный воспалительный ответ посредством связывания с Toll-подобным рецептором 4 (TLR4) и рецептором конечных продуктов гликирования (RAGE) [7, 12]. Связывание с TLR4 и RAGE активирует сигнальные пути MAP-киназы и ядерного транскрипционного фактора NF-kB, инициируя синтез цитокинов, что приводит к усилению про-воспалительного каскада [12].
цель исследования
Оценить вклад белкового комплекса MRP-8/14 в развитие системного воспаления, определив его плазменную концентрацию у больных пневмониями на фоне гриппа A/H1N1.
материалы и методы
Обследовано 85 больных пневмонией на фоне гриппа A/H1N1. Из них 30 пациентов с тяжелой пневмонией, 55 - с нетяжелой пневмонией. У 16 пациентов с тяжелой пневмонией наступил летальный исход. Пациенты находились на стационарном лечении в период подъема заболеваемости гриппом A/H1N1 в начале 2019 года. Критерии включения в исследование: пациенты с пневмонией на фоне гриппа A/H1N1. Диагноз грипп A/H1N1 подтверждался положительным результатом ПЦР-анализа. Для оценки тяжести пневмоний использовали шкалы CURB/CRB-65, SMART-COP, а также Федеральные клинические рекомендации МЗ РФ «Внебольничная пневмония у взрослых», 2019 г. и критерии IDSA/ATS. Все пациенты с тяжелой пневмонией находились на лечении в ОРИТ. Для оценки органной дисфункции использовали шкалу SOFA. У 5 пациентов с тяжелой пневмонией (16,6%), согласно общепринятым критериям Sepsis-3, был верифицирован сепсис. Забор материала для исследования выполняли на 3-и сутки от момента госпитализации в стационар. Методом проточной цитофлуометрии на анализаторе Beckman Coulter (США), используя набор для мультиплексного анализа LEGENDplex™ Human Vascular Inflammation Panel 1 фирмы Biolegend (США), определяли плазменную концентрацию молекулы MRP-8/14. Возраст пациентов (Ме (Q1; Q3)) составил 52 [42; 65] года. Среди пациентов с тяжелой пневмонией мужчины составляли 43,3% (13 пациентов), а женщины - 56,7% (17), среди пациентов с нетяжелой пневмонией: мужчины - 45,4% (25), женщины - 54,6% (30). Критериями исключения являлись: нестабильная гемодинамика, ИМТ>30, сахарный диабет, хронические заболевания почек, онкопатология. Группу контроля сформировали 15 здоровых доноров, схожих по половым и возрастным характеристикам. Этическая экспертиза: исследование организовано в соответствии с этическими принципами, предъявляемыми Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964 г. с поправками 2011 г.) и одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (протокол №81 от 28.10.2016). Статистический анализ выполнялся с помощью пакета программ Microsoft Excel и Statistica 10. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (Q1; Q3). Оценка нормальности распределения данных осуществлялась с помощью критерия Шапиро - Уилка. Для оценки статистической значимости различий между исследуемыми группами использовали критерий Краскела - Уоллиса, а также критерий Манна - Уитни, при попарном сравнении групп, с применением поправки Бонферрони при оценке значения р.
результаты
При исследовании уровня MRP-8/14 установлено, что у больных тяжелой пневмонией концентрация
ТАБЛИЦА 1 TABLE 1
КОНЦЕНТРАЦИЯ MRP-8/14 У БОЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЯМИ CONCENTRATION OF MRP-8/14 IN PATIENTS WITH ПРИ ГРИППЕ A/H1N1 (МЕ (Q1; Q3)). PNEUMONIA ASSOCIATED WITH INFLUENZA A / H1N1 (ME
(Q1; Q3)).
Показатель Тяжелая пневмония (n-30) Нетяжелая пневмония (n-55) Контроль (n-15)
MRP-8/14 нг/мл 880 (605; 1033,7) p=0,016 p1>0,05 891,5 (550,5; 1067,5) p=0,011 457 (325; 905)
Примечание:
р - статистическая значимость различий по сравнению со здоровыми
р1 - статистическая значимость различий между группой пациентов с нетяжелой пневмонией и группой пациентов с тяжелой пневмонией.
белка увеличивалась в 1,9 раза по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Одновременно, у больных нетяжелой пневмонией при гриппе А/Н1N1 уровень МКР-8/14 также возрастал в 1,9 раза (табл. 1). При этом не выявлено статистически значимых отличий в значениях концентрации МКР-8/14 у больных тяжелой и нетяжелой пневмонией при гриппе А/НШ1 (табл. 1).
При этом, нами выявлено, что в группе больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа А/НШ1, у которых наступил летальный исход, концентрация МКР-8/14 увеличивалась более выраженно, в 2,1 раза по сравнению с контрольной группой (табл. 2) и на 10% по сравнению с больными тяжелой пневмонией на фоне гриппа А/Н1 N1, у которых летальный исход не наступил (табл. 2).
обсуждение
Каскад про- и противовоспалительных взаимодействий является одной из патофизиологических составляющих многих критических состояний. За последние десятилетия взгляд на патогенез критических состояний сконцентрирован на молекулярном уровне [2, 13]. Идентифицированы всевозможные молекулярные структуры, играющие роль в воспалительном каскаде взаимодействий, отслежены молекулярные сигнальные пути, показана значимость участия систем врожденного и адаптивного иммунитета, а также ряда белковых молекул в патогенезе критических состояний [1, 2, 5]. Несмотря на это, поиски «идеальных»
маркеров системного воспаления при критических состояниях не прекращаются [2, 5, 14]. Одним из кандидатов в такие маркеры является белковый комплекс Б100А8/А9 [27, 28]. Ряд исследований, свидетельствуют об увеличении концентрации Б100А8/А9 (МКР-8/14) при различных состояниях, сопровождающихся развитием системного воспаления, в том числе, при пневмониях [7, 9, 15]. Также продемонстрировано, что уровни кальпротектина значительно повышены у пациентов с СОУЮ-19, у которых развивается тяжелая форма заболевания, и это имеет прогностическое значение [16, 17].
Мы зафиксировали статистически значимое увеличение концентрации кальпротектина у больных тяжелыми пневмониями на фоне гриппа А/НШ1, что отражает тяжесть течения пневмонии и укладывается в клинику системного воспалительного ответа [8, 15]. При этом, Б100А8 и Б100А9, являясь молекулярными паттернами, связанными с повреждениями (РАМРб), действуют как эндогенные активаторы передачи сигналов ТЬК и во время инфицирования вирусом гриппа А, экспрессия белков Б100А8/А9 повышается в неповрежденных, инфицированных вирусом гриппа, клетках, тем самым усиливая провоспалительный ответ и гибель клеток [12, 18]. Также, молекула Б100А9 регулирует вирус-ассоциированное воспаление посредством активации сигнальной сети 00Х21-ТШР-Б100А9-Т1К4-Муй88 [12]. Оба фактора, Б100А8 и Б100А9 индуцируют секрецию нескольких провоспалительных цитокинов,
ТАБЛИЦА 2
КОНЦЕНТРАЦИЯ MRP-8/14 У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ ПНЕВМОНИЕЙ НА ФОНЕ ГРИППА A/H1N1 С НАСТУПИВШИМ ЛЕТАЛЬНЫМ ИСХОДОМ В 10-ДНЕВНЫЙ ПЕРИОД (МЕ (Q1; Q3)).
TABLE 2
CONCENTRATION OF MRP-8/14 IN PATIENTS WITH SEVERE PNEUMONIA ASSOCIATED WITH INFLUENZA A/H1N1 WITH A FATAL OUTCOME WITHIN A 10-DAY PERIOD (ME (Q1; Q3)).
Показатель Тяжелая пневмония Тяжелая пневмония Контроль
(летальный исход) (n-16) (n-14) (n-15)
MRP-8/14 нг/мл 960 (695; 1082,5)
p=0,015 p1=0,034 864 (596,2; 991,7) 457 (325; 905)
Примечание:
р - статистическая значимость различий по сравнению со здоровыми
р1 - статистическая значимость различий между группой больных тяжелой пневмонией фоне гриппа А/НШ у которых летальный исход не наступил
включая IL-6, TNFa и IL-1ß, путем стимуляции продукции активных форм кислорода (ROS). Они, в свою очередь, активируют ядерный транскрипционный фактор NF-кВ, что приводит к секреции и экспрессии цитокинов, а также к активации инфламмасомы NLRP3 [8]. После активации инфламмасомы NLRP3 прокаспаза-1 рекрутируется в комплекс инфламмасомы и автоматически расщепляется на домены рекрутирования и активации каспазы, фрагменты p10 и p20, соответственно. Две молекулы фрагмента p10 затем связываются с двумя фрагментами p20, образуя активный гетеротетрамер-ный фермент каспаза-1, который расщепляет про-IL^ß до IL-1ß и фактор-предшественник до IL-18, обеспечивая их секрецию, что активирует провоспалительный каскад [8, 14, 19].
Являясь активатором сигнального воспалительного каскада, комплекс MRP-8/14 представляет интерес как фармакологическая мишень. На сегодняшний день, генно-инженерные препараты, такие как ингибиторы янус-киназ, ингибиторы цитокиновых рецепторов, ан-тицитокиновые препараты, применяются не только при онкологической патологии, но и при аутоиммунных заболеваниях. Эти препараты успешно применяют у больных с тяжелой формой COVID-19, блокируя иммунную дисрегуляцию, способствуя улучшению результатов лечения и снижению летальности у пациентов, находящихся в критическом состоянии [20, 21, 22, 23]. Одновременно с этим исследуется эффективность применения другой группы препаратов - моноклональных антител для блокирования, так называемых, иммунных чек-поинтов (PD-1; PD-L1) при критических состояниях, в частности, получены результаты на модели сепсиса мышей, свидетельствующие о снижении летальности при использовании атезолизумаба [24]. Что касается комплекса S100A8/A9, то исследования показывают, что экспериментальный препарат Tasquinimod, пе-роральный хинолин-3-карбоксамид связывается с S100A9 и комплексом S100A8/A9 в присутствии Zn2+ и блокирует взаимодействие S100A9 с TLR4 или RAGE, ингибируя высвобождение TNF-a в S100A9 - зависимой модели in vivo [25]. Также, инолин-3-карбоксамид был использован с обнадеживающими результатами при воспалительных заболеваниях, таких как диабет 1 типа [11], СКВ (болезнь Либмана-Сакса) [26]. Таким образом, повышение уровня MRP-8/14 у больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа A/H1N1, с одной стороны, отражает тяжесть состояния, с другой стороны, молекулы MRP-8 и MRP-14, выступая в качестве молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждениями (DAMPs), стимулируют провоспалительный ответ, занимая одну из ключевых позиций в патогенезе системного воспаления и развития критического состояния у данной категории пациентов.
заключение
Повышение плазменной концентрации белкового комплекса MRP-8/14 у больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа A/H1N1 ассоциировано с тяжестью заболевания. Вероятно, MRP-8/14 может рассматри-
ваться как потенциальная точка приложения фармакологического воздействия в интенсивной терапии критических состояний, что является, вполне осязаемым достижением персонифицированной медицины, наряду с успешно применяемыми сегодня ингибиторами янус-киназ, ингибиторами цитокиновых рецепторов, антицитокиновыми препаратами.
Источник финансирования:
Исследование выполнено при финансовом обеспечении ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России. конфликт интересов
Авторы данной статьи сообщают об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусев Е. Ю., Черешнев В. А. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления. Медицинская иммунология. 2012; 1-2. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/immunologicheskie-i-patofiziologicheskie-mehanizmy-sistemnogo-vospaleniya. [дата обращения: 04.04.2021]
2. Гусев Е. Ю., Зотова Н. В., Лазарева М. А. Цитокиновый ответ и другие отличительные особенности критических фаз системного воспаления при сепсисе. Медицинская иммунология. 2014; 2. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/ tsitokin ovyy-otvet-i-drugie-otlichite lnye-osobennosti-kriticheskih-faz-sistemnogo-vospaleniya-pri-sepsise. [дата обращения: 04.04.2021]
3. Насонов Е. Л, Александрова Е. Н, Новиков А. А. Аутоиммунные ревматические заболевания - проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН. 2015; 70 (2): 169-82. doi: 10.15690/vramn, v70i2.1310
4. Полушин Ю. С., Храпов К. Н., Майская М. Ю., Дикарев К. В. Вирусная пневмония гриппа А (H1N1), осложненная ОРДС. Общая реаниматология. 2010; 6 (3):15. doi.org/10.15360/1813-9779-2010-3-15
5. Ханова М. Ю., Григорьев Е. В. Роль рецепторов PD-1 и PD-L1 в развитии системного воспалительного ответа и методы иммуноадъювантной терапии. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2019; 23 (3): 76-83. doi.org/10.21688/1681 -3472-2019-3-76-83
6. Щербо С. Н. Тенденции развития и технологии современной лабораторной медицины. Лабораторная медицина. 2013; (12): 39-44
7. Ma Y, Fan D, Xu S, Deng J, Gao X, Guan S, et al. Calprotectin in spondyloarthritis: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2020; 88: 106948. doi: 10.1016/j. intimp. 2020.106948
8. Simard JC, Cesaro A, Chapeton-Montes J, et al. S100A8 and S100A9 induce cytokine expression and regulate the NLRP3 inflammasome via ROS-dependent activation of NF-kB (1.). PLoS One. 2013; 8 (8):e72138. doi:10.1371/journal. pone. 0072138
9. Foley Ch, MacDermott E, Killeen O. Myeloid-related proteins 8 and 14: potential biomarkers of disease activity of arthritis in children with trisomy 21. Rheumatology. 2015; 54 (2), doi.org/10.1093/rheumatology/keu521
10. Kerkhoff C, Nacken W, Benedyk M, Dagher MC, Sopalla C, Doussiere J. The arachidonic acid-binding protein S100A8/A9 promotes NADPH oxidase activation by interaction with p67phox and Rac-2. FASEB J. 2005; 19 (3):467-9. doi: 10.1096/fj. 04-2377fje
11. Coutant R, Landais P, Rosilio M, Johnsen C, Lahlou N, Chatelain P, et al. Low dose linomide in type I juvenile diabetes of recent onset: a randomised placebo-controlled
double blind trial. Diabetologia. 1998; 41 (9):1040-6. doi:10.1007/s001250051028
12. Tsai SY, Segovia JA, Chang TH, Morris IR, Berton MT, Tessier PA, et al. DAMP molecule S100A9 acts as a molecular pattern to enhance inflammation during influenza A virus infection: role of DDX21-TRIF-TLR4-MyD88 pathway. PLoSPathog. 2014; 10 (1):e1003848. doi: 10.1371/journal. ppat. 1003848
13. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления. Медицинская иммунология. 2012; 14 (1-2): 9-20
14. Артемьева О. В., Ганковская Л. В. Воспалительное старение как основа возраст-ассоциированной патологии. Медицинская иммунология. 2020;22 (3): 419-432. doi.org/10.15789/1563-0625-IAT-1938
15. Liu HY, Xiang HX, Xiang Y, Xu Z, Feng CM, Fei J, et al. The associations of serum S100A9 with the severity and prognosis in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort study. BMC Infect Dis. 2021; 21 (1): 327. doi: 10.1186/s12879-021 -06020-y
16. Mahler M, Meroni PL, Infantino M, Buhler KA, Fritzler MJ. Circulating Calprotectin as a Biomarker of COVID-19 Severity. Expert Rev Clin Immunol. 2021; 13:1-13. doi: 10.1080/1744666X. 2021.1905526
17. Udeh R, Advani S, de Guadiana Romualdo LG, Dolja-Gore X. Calprotectin, an Emerging Biomarker of Interest in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2021; 10 (4): 775. doi: 10.3390/jcm10040775
18. Al-Garawi A, Husain M, Ilieva D, Humbles AA, Kolbeck R, Stampfli MR, et al. Shifting of immune responsiveness to house dust mite by influenza A infection: genomic insights. J Immunol. 2012; 188 (2): 832-43. doi: 10.4049/jimmunol. 1102349
19. Franchi L, Eigenbrod T, Munoz-Planillo R, Nunez G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat Immunol. 2009; 10 (3): 241-7. doi: 10.1038/ni. 1703
20. Безопасность применения ремдесивира и тоцилиз-умаба при лечении COVID-19. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (3):160-162. doi.org/10.30895/2312-7821-202 0-8-3-160-162
21. Насонов Е. Л. Коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19): значение ингибиторов IL-6. Пульмонология. 2020; 30 (5): 629-644. doi: 10.18093/0869-0189-2020-30-5-629-644
22. Смирнов В. С., Тотолян А. А. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2020; 10 (3): 446-458. doi: 10.15789/2220-7619-SPO-1470
23. Сташкив В. И., Замятина К. А., Шантаревич М. Ю., Никитина И. В., Кармазановский Г. Г., Ревишвили А. Ш. КТ-семиотика пневмонии у пациентов с COVID-19, получающих терапию тоцилизумабом: обзор зарубежной литературы. Медицинская визуализация. 2020; 24 (2): 96-97. doi.org/10.24 835/1607-0763-2020-2-96-97
24. Chen J, Chen R, Huang S, Zu B, Zhang S. Atezolizumab alleviates the immunosuppression induced by PD-L1-positive neutrophils and improves the survival of mice during sepsis. Mol Med Rep. 2021; 23 (2):1. doi: 10.3892/mmr. 2020.11783
25. Bjork P, Bjork A, Vogl T, Stenstrom M, Liberg D, Olsson A, et al. Identification of human S100A9 as a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to quinoline-3-carboxamides. PLoS Biol. 2009; 7 (4): e97. doi: 10.1371/journal. pbio. 1000097
26. Bengtsson AA, Sturfelt G, Lood C, Ronnblom L, van Vollenhoven RF, Axelsson B, et al. Pharmacokinetics, tolerability, and preliminary efficacy of paquinimod (ABR-215757), a new quinoline-3-carboxamide derivative: studies in lupus-prone mice and a multicenter, randomized, double-blind, placebo-
controlled, repeat-dose, dose-ranging study in p. Arthritis Rheumatol. 2012; 64 (5):1579-88. doi:10.1002/art. 33493
27. van Zoelen MA, Vogl T, Foell D, Van Veen SQ, van Till JW, Florquin S, et al. Expression and role of myeloid-related protein-14 in clinical and experimental sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180 (11): 1098-106. doi: 10.1164/rccm. 200810-15520c
28. Wang S, Song R, Wang Z, Jing Z, Wang S, Ma J. S100A8/A9 in Inflammation. Front Immunol. 2018; 9: 1298. doi: 10.3389/fimmu. 2018.01298
REFERENCES
1. Gusev EYu, Chereshnev VA. Immunological and pathophysiological mechanisms of systemic inflammation. Medical Immunology/Meditsinskaya Immunologiya. 2012; 1-2. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/immunologicheskie-i-patofiziologicheskie-mehanizmy-sistemnogo-vospaleniya. [date of access: 04/04/2021]. (In Russ.)
2. Gusev EYu, Zotova NV, Lazareva MA. Cytokine response and other distinctive features of critical phases of systemic inflammation in sepsis. Medical Immunology/Meditsinskaya Immunologiya. 2014; 2. URL: https://cyberleninka. ru / article / n / tsitokinovyy-otvet-i-drugie-otlichitelnye-osobennosti-kriticheskih-faz-sistemnogo-vospaleniya-pri-sepsise [date of access: 04/04/2021]. (In Russ.)
3. Nasonov EL, Aleksandrova EN, Novikov AA. Autoimmune rheumatic diseases - problems of immunopathology and personalized therapy. Vestnik RAMN. 2015; 70 (2):169-82. doi: 10.15690/vramn, v70i2.1310. (In Russ.)
4. Polushin YuS, Khrapov KN, Maiskaya MYu, Dikarev KV. Viral Pneumonia Influenza A (H1N1) Complicated by Acute Viral Respiratory Distress Syndrome. General Reanimatology. 2010;6 (3):15. doi.org/10.15360/1813-9779-2010-3-15. (In Russ.)
5. Khanova MYu, Grigoryev EV. Roles of PD-1 and PD-L1 receptors in the development of systemic inflammatory response and immunoadjuvant therapy. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya. Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2019; 23 (3):76-83. doi.org/10.21688/1681-3472-2019-3-76-83. (In Russ.)
6. Shcherbo SN. Development trends and technologies of modern laboratory medicine. Laboratornaya Meditsina. 2013; (12): 39-44 (In Russ.)
7. Ma Y, Fan D, Xu S, Deng J, Gao X, Guan S, et al. Calprotectin in spondyloarthritis: A systematic review and metaanalysis. Int Immunopharmacol. 2020; 88: 106948. doi: 10.1016/ j. intimp. 2020.106948
8. Simard JC, Cesaro A, Chapeton-Montes J, et al. S100A8 and S100A9 induce cytokine expression and regulate the NLRP3 inflammasome via ROS-dependent activation of NF-kB (1.). PLoS One. 2013; 8 (8):e72138. doi:10.1371 /journal. pone. 0072138
9. Foley Ch, MacDermott E, Killeen O. Myeloid-related proteins 8 and 14: potential biomarkers of disease activity of arthritis in children with trisomy 21. Rheumatology. 2015; 54 (2), doi.org/10.1093/rheumatology/keu521
10. Kerkhoff C, Nacken W, Benedyk M, Dagher MC, Sopalla C, Doussiere J. The arachidonic acid-binding protein S100A8/A9 promotes NADPH oxidase activation by interaction with p67phox and Rac-2. FASEB J. 2005; 19 (3):467-9. doi: 10.1096/fj. 04-2377fje
11. Coutant R, Landais P, Rosilio M, Johnsen C, Lahlou N, Chatelain P, et al. Low dose linomide in type I juvenile diabetes of recent onset: a randomized placebo-controlled double-blind trial. Diabetologia. 1998; 41 (9): 1040-6. doi: 10.1007/s001250051028
12. Tsai SY, Segovia JA, Chang TH, Morris IR, Berton MT, Tessier PA, et al. DAMP molecule S100A9 acts as a molecular pattern to enhance inflammation during influenza A virus
infection: role of DDX21-TRIF-TLR4-MyD88 pathway. PLoS Pathog. 2014; 10 (1):e1003848. doi: 10.1371/journal. ppat. 1003848
13. Chereshnev VA, Gusev EYu. Immunologicheskie i patofiziologicheskie mekhanizmy sistemnogo vospaleniya [Immunological and pathophysiological mechanisms of systemic inflammation]. Meditsinskaya immunologiya/ Medical Immunology. 2012; 14 (1-2): 9-20 (In Russ.)
14. Artemyeva OV, Gankovskaya LV. Inflammaging as the basis of age-associated diseases. Medical Immunology. 2020; 22 (3): 419-432. doi.org/10.15789/1563-0625-IAT-1938. (In Russ.)
15. Liu HY, Xiang HX, Xiang Y, Xu Z, Feng CM, Fei J, Fu L, Zhao H. The associations of serum S100A9 with the severity and prognosis in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort study. BMC Infect Dis. 2021; 21 (1): 327. doi: 10.1186/s12879-021-06020-y
16. Mahler M, Meroni PL, Infantino M, Buhler KA, Fritzler MJ. Circulating Calprotectin as a Biomarker of COVID-19 Severity. Expert Rev Clin Immunol. 2021; 13:1-13. doi: 10.1080/1744666X. 2021.1905526
17. Udeh R, Advani S, de Guadiana Romualdo LG, Dolja-Gore X. Calprotectin, an Emerging Biomarker of Interest in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2021; 10 (4): 775. doi: 10.3390/jcm10040775
18. Al-Garawi A, Husain M, Ilieva D, Humbles AA, Kolbeck R, Stampfli MR, et al. Shifting of immune responsiveness to house dust mite by influenza A infection: genomic insights. J Immunol. 2012; 188 (2): 832-43. doi: 10.4049/jimmunol.1102349
19. Franchi L, Eigenbrod T, Munoz-Planillo R, Nunez G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat Immunol. 2009; 10 (3): 241-7. doi: 10.1038/ni. 1703
20. Safety of Remdesivir and Tocilizumab in COVID-19 Treatment. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020; 8 (3): 160162. doi.org/10.30895/2312-7821 -2020-8-3-160-162. (In Russ.)
21. Nasonov EL. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): The Importance of IL-6 Inhibitors. Pul'monologiya. 2020; 30 (5): 629-644. doi: 10.18093/0869-0189-2020-30-5-629-644. (In Russ.)
22. Smirnov VS, Totolyan AA. Some possibilities of immunotherapy for coronavirus infection. Russian Journal of Infection and Immunity. 2020; 10 (3): 446-458. doi: 10.15789/2220-7619-SPO-1470 (In Russ.)
23. Stashkiv VI, Zamyatina KA, Shantarevich MYu, Nikitina IV, Karmazanovsky GG, Revishvili AS. CT findings in patients with COVID-19 pneumonia after treatment with tocilizumab: foreign literature review. Medical Visualization. 2020; 24 (2): 96-104. doi.org/10.24835/1607-0763-2020-2-96-97. (In Russ.)
24. Chen J, Chen R, Huang S, Zu B, Zhang S. Atezolizumab alleviates the immunosuppression induced by PD-L1-positive neutrophils and improves the survival of mice during sepsis. Mol Med Rep. 2021; 23 (2):1. doi: 10.3892/mmr. 2020.11783
25. Bjork P, Bjork A, Vogl T, Stenstrom M, Liberg D, Olsson A, et al. Identification of human S100A9 as a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to quinoline-3-carboxamides. PLoS Biol. 2009; 7 (4):e97. doi:10.1371/journal. pbio.1000097
26. Bengtsson AA, Sturfelt G, Lood C, Ronnblom L, van Vollenhoven RF, Axelsson B, et al. Pharmacokinetics, tolerability, and preliminary efficacy of paquinimod (ABR-215757), a new quinoline-3-carboxamide derivative: studies in lupus-prone mice and a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, repeat-dose, dose-ranging study in p. Arthritis Rheumatol. 2012; 64 (5):1579-88. doi:10.1002/art. 33493
27. van Zoelen MA, Vogl T, Foell D, Van Veen SQ, van Till JW, Florquin S, et al. Expression and role of myeloid-related protein-14 in clinical and experimental sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180 (11): 1098-106. doi: 10.1164/rccm. 200810-1552OC
28. Wang S, Song R, Wang Z, Jing Z, Wang S, Ma J. S100A8/A9 in Inflammation. Front Immunol. 2018; 9:1298. doi:10.3389/fimmu. 2018.01298
Сведения об авторах
Малярчиков Андрей Викторович - к.м.н., заведующий кафедрой симуляционно-тренингового обучения ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России; e-mail: [email protected]. https://orcid.org/0000-0003-0559-797X (ответственный за переписку)
Шаповалов Константин Геннадьевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России; e-mail: [email protected]. https://orcid.org/0000-0002-3485-5176
Лукьянов Сергей Анатольевич - к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России; e-mail: [email protected]. https://orcid.org/0000-0001-7997-9116
Казанцева Людмила Сергеевна - соискатель кафедры анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России; e-mail: [email protected]. https://orcid. org/0000-0002-9816-9714
Information about the authors
Andrey V. Malyarchikov - Cand. Sc. (Med), Head of Simulation Training Department, Chita State Medical Academy; e-mail: [email protected]. https://orcid.org/ 0000-0003-0559-797X
Konstantin G. Shаpovаlov - Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care, Chita State Medical Academy; e-mail: [email protected]. https://orcid.org/0000-0002-3485-5176
Sergey A. Lukyanov - Cand. Sc. (Med), Associate Professor of the Department of Propedeutics of Internal Diseases, Chita State Medical Academy; e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-7997-9116
Lyudmila S. Kazantseva - Applicant for the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care, Chita State Medical Academy; e-mail: [email protected]. https://orcid.org/0000-0002-9816-9714
