CC BY
108
doi: 10.21518/2079-701X-2020-3-122-129 Обзорная статья / Review article
Роль антиоксидантных молекул в терапии мужского бесплодия и подготовке мужчины к зачатию ребенка
С.И. Гамидов1,2, ORCID: 0000-0002-9128-2714, e-mail: safargamidov@yandex.ru Т.В. Шатылко1®, ORCID: 0000-0002-3902-9236, e-mail: dialectic.law@gmail.com К.И. Ли1, ORCID: 0000-0001-5925-5647, e-mail: kostya_lee_1991@mail.ru Н.Г. Гасанов1, ORCID: 0000-0003-4695-9789, e-mail: natiqhasan@gmail.com
1 Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Резюме
Эмпирическая терапия мужского бесплодия применяется как самостоятельный вид лечения при идиопатическом бесплодии, а в других ситуациях может дополнять основную терапию. Известны зарекомендовавшие себя патогенетические методы лечения мужского бесплодия при инфекции половых желез, гипогонадотропном гипогонадизме, нарушении эякуляции. Однако перспективы эмпирического лечения мужского бесплодия до конца неясны. Большой популярностью пользуются комбинированные антиоксидантные препараты, включающие в себя широкий набор подобных веществ. Однако их молекулы существенно отличаются друг от друга по структуре, химическим свойствам и набору биологических функций, поэтому относительно их сочетаемости друг с другом возникает целый ряд вопросов, заслуживающих отдельного обсуждения. Антиоксиданты, такие как различные водорастворимые и жирорастворимые витамины, коэнзим Q10, цинк и карнитины, широко применяются в составе терапии для уменьшения повреждения сперматозоидов, вызванного окислительным стрессом. Они широко доступны и недороги по сравнению с другими методами лечения. Хотя еще нет результатов крупных рандомизированных контролируемых испытаний, накоплена определенная доказательная база, которая показывает, что прием перораль-ных антиоксидантов приводит к улучшению основных параметров спермы и возрастанию частоты рождения детей. Существует множество антиоксидантных добавок в разных лекарственных формах, с различным составом и режимом применения. В данной статье мы разобрали влияние основных применяемых веществ, обладающих антиоксидантным действием, на параметры спермы, необходимость их сочетанного применения и роль этих веществ в организме.
Ключевые слова: антиоксидантная защита, мужское бесплодие, окислительный стресс, терапия, фрагментация ДНК, сперматозоиды, карнитин, аргинин, коэнзим Q10, витамин Е, селен, цинк, карнозин
Для цитирования: Гамидов С.И., Шатылко Т.В., Ли К.И., Гасанов Н.Г. Роль антиоксидантных молекул в терапии мужского бесплодия и подготовке мужчины к зачатию ребенка. Медицинский совет. 2020;(3):122-129. doi: 10.21518/2079-701X-2020-3-122-129.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The role of antioxidant molecules in the treatment of male infertility and the preparation of a man for conception
Safar I. Gamidov1,2, ORCID: 0000-0002-9128-2714; e-mail: safargamidov@yandex.ru Taras V. Shatylko1H, ORCID: 0000-0002-3902-9236, email: dialectic.law@gmail.com Konstantin I. Li1, ORCID: 0000-0001-5925-5647; e-mail: kostya_lee_1991@mail.ru Natig G. Gasanov1, ORCID: 0000-0003-4695-9789; e-mail: natiqhasan@gmail.com
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov; 4, Oparn St., Moscow, 117997, Russia
2 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8/2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia Abstract
Empirical therapy of male infertility is used as a stand-alone type of treatment in idiopathic infertility, and in other situations can complement basic therapy. There are well-known pathogenetic methods of male infertility treatment applied in case of reproductive gland infection, hypogonadotropic hypogonadism, ejaculation disorders. However, the prospects of empirical treatment of male infertility are not fully clear. Combined antioxidant drugs are very popular, which include a wide range of similar substances. However, their molecules significantly differ from each other in structure, chemical properties and set of biological functions, therefore, there is a number of questions that deserve separate discussion regarding their compatibility with each other. Antioxidants such as various water-soluble and fat-soluble vitamins, coenzyme Q10, zinc and carnitines are widely used in its composition to reduce sperm damage caused by oxidative stress. They are widely available and inexpensive compared to other methods of treatment. Although there are no results of large randomized controlled trials yet, there is some evidence that taking oral antioxi-
122 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2020;(3):122-129
© С.И. Гамидов, Т.В. Шатылко, К.И. Ли, Н.Г. Гасанов, 2020
dants improves the basic parameters of sperm and increases the frequency of childbirth. There are many antioxidant supplements in different dosage forms, with different compositions and modes of use. In this article, we have analyzed the effect of the main antioxidant substances used on semen parameters, the need for their combined use and the role of these substances in the body.
Keywords: antioxidant protection, male infertility, oxidative stress, therapy, DNA fragmentation, sperm, carnitine, arginine, Coenzyme Q10, Vitamin E, selenium, zinc, carnosine
For citation: Gamidov S.I., Shatylko T.V., Li K.I., Gasanov N.G. Role of antioxidant molecules in the treatment of male infertility and preparation of a man for conception. Meditsinskiysovet = Medical Council. 2020;(3):122-129. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-3-122-129.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Эмпирическая терапия мужского бесплодия назначается тогда, когда не удается выявить модифицируемые факторы патогенеза либо в виде дополнения к основной этиотропной терапии. В большом числе случаев бесплодие действительно оказывается идиопатическим, и у должным образом отобранных пациентов этот вид лечения может привести к значительному улучшению показателей спермиологических исследований и репродуктивных результатов [1, 2]. Клинический опыт показывает, что антиоксидантными препаратами нельзя пренебрегать и при тяжелых формах мужского бесплодия, когда результативность применения вспомогательных репродуктивных технологий будет во многом зависеть от качества немногочисленных сперматозоидов, полученных из эякулята или тестикулярной ткани [3, 4].
Наиболее безопасным и часто применяемым видом эмпирической терапии бесплодия у мужчин является антиоксидантная терапия, суть которой заключается в применении биологически активных добавок с компонентами, способными уменьшать неблагоприятное воздействие оксидативного стресса на сперматозоиды [5, 6]. Этими компонентами могут быть витамины А и Е, коэнзим 010, 1_-карнитин, селен, цинк и некоторые другие вещества. Молекулы антиоксидантных препаратов значительно отличаются друг от друга по структуре, химическим свойствам и набору биологических функций, поэтому относительно их сочетаемости друг с другом возникает целый ряд вопросов, заслуживающих отдельного обсуждения. В первую очередь это касается понимания механизмов их действия.
НЕФЕРМЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ
Антиоксидантная защита организма представлена ферментной и неферментной антиоксидантными системами. К ферментам, реализующим защиту от оксидативного стресса, относят супероксиддисмутазу, пероксидазу, катала-зу и глутатионредуктазу. Функция неферментных антиокси-дантов сводится к способности связывать свободные радикалы. Очевидно, что по отдельности эти системы антиокси-дантной защиты неполноценны и только вместе оказываются способны предотвратить окислительное повреждение клеточных структур. Следовательно, идеальный препарат для терапии мужского бесплодия, ассоциированного с
оксидативным стрессом, должен стимулировать работу обеих систем. С неферментными антиоксидантами все достаточно просто, так как достаточно обеспечить их поступление в достаточном количестве в организм. Ярким примером является L-карнитин, который играет важную роль в окислении жирных кислот, защищая митохондрии от токсичных продуктов метаболизма благодаря своим антиокси-дантным свойствам. L-карнитин выделяется эпителиальными клетками в просвет семенных канальцев и канальцев придатка. Его концентрация в эпидидимальной плазме примерно в 2000 раз выше, чем в сыворотке крови, что связано с важной ролью, которую он играет в созревании, метаболизме и обеспечении подвижности сперматозоидов. В клинических исследованиях демонстрировалось положительное влияние добавок с L-карнитином на подвижность, жизнеспособность и целостность ДНК сперматозоидов [7]. BaLercia et al. продемонстрировали четкий положительный эффект добавок с L-карнитином в отношении кинетики сперматозоидов, который, однако, не отразился на их суммарной прогрессивной подвижности [8]. Положительное влияние на общую и прогрессивную подвижность после 3 месяцев терапии зафиксировали Lombardo et al. [9]. Еще в нескольких работах отражена положительная корреляция между концентрацией карнитина в семенной плазме и подвижностью сперматозоидов [10, 11].
Другим элементом неферментной системы антиокси-дантной защиты, дефицит которого можно относительно легко восполнить с помощью БАД, является селен. Отмечено, что семенная плазма бесплодных мужчин независимо от характера изменений в спермограмме (олигозооспермия, тератозооспермия, астенозооспермия) содержит меньшее количество микроэлементов, в том числе и селена [12]. С другой стороны, в работе Chinyere Nsonwu-Anyanwu et al. наблюдалась более высокая концентрация селена в сперме при азооспермии и олигозо-оспермии, что может являться результатом защитной физиологической реакции, направленной на снижение концентрации активных форм кислорода в эякуляте [13]. Вероятно, концентрация селена и других микроэлементов зависит не столько от изменений в спермограмме, сколько от наличия или отсутствия их дефицита на уровне макроорганизма, хотя доказательной базы для рутинной оценки содержания селена в семенной плазме при бесплодии пока недостаточно [14].
Токоферол (витамин E) также является одним из важнейших соединений, необходимых для поддержания репродуктивной функции. Это мощный антиоксидант,
активность которого синергистически усиливается при сочетании с селеном [15]. В исследовании McPherson et aL. добавка, содержащая витамин E и селен, эффективно уменьшала проявления оксидативного стресса сперматозоидов у самцов мышей с алиментарно индуцированным ожирением, что проявлялось не только в изменениях спер-миологических показателей, но и в улучшении кинетики развития эмбриона у самок после оплодотворения [16].
Витамин А (ретинол) считается эффективным средством повышения неспецифической резистентности организма, стимуляции иммуноактивности. Обладая значительным синергизмом с а-токоферолом, ретинол также участвует в защите биологических мембран от повреждения их прооксидантами посредством ингибирования неферментативного окисления липидов [17].
Поиск вариантов лечения мужского бесплодия, связанного с ожирением, остается актуальной проблемой [18].
ФЕРМЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ
Нормализовать работу ферментных антиоксидантных систем труднее, так как наше понимание их биохимии остается недостаточно глубоким, чтобы фармакологически стимулировать их активность на клеточном уровне. Синтаза оксида азота (NO-синтаза) не является элементом ферментной антиоксидантной системы в классическом понимании, но от особенностей работы этого энзима зависит риск развития повреждения клеточных структур свободными радикалами. Установлено, что при низкой концентрации L-аргинина синтезируется небольшое количество NO, реагирующее с активным кислородом с образованием опасного для клетки пероксинитрит-иона. Однако при достаточной концентрации L-аргинина эндотелий продуцирует больше NO и меньше пероксинитрита [19]. Аминокислота аргинин считается одним из положительных регуляторов мужской репродуктивной функции, преимущественно за счет участия в NO-зависимых биологических механизмах [20]. Изучение его влияния на сперматогенез проводилось преимущественно на лабораторных и сельскохозяйственных животных. Так, Zhang et aL. указали на защитный эффект аргинина при воздействии T-2-токсина на яички мышей-самцов [21]. Было продемонстрировано влияние добавления L-аргинина в пищу на качество спермы, уровень тестостерона в крови и гистологический индекс сперматогенеза у домашней птицы [22]. Группа Chen et aL. изучали протективное действие L-аргинина у самцов свиней при тепловом стрессе, добившись у подопытных животных повышения антиоксидантной способности семенной плазмы и оптимизации стероидогенеза [23, 24]. В условиях in vitro аргинин успешно продлевал срок хранения сперматозоидов перед последующей шеечной инсеминацией [25]. Есть основания говорить о благотворном влиянии L-аргинина и на активность человеческих сперматозоидов, поскольку существуют данные о неодинаковой активности различных путей метаболизма аргинина у фертильных и инфер-тильных мужчин [26].
Коэнзим Q10 - важный компонент БАД, которые изучались в рандомизированных контролируемых исследованиях у мужчин с бесплодием [27]. Эта молекула присутствует во всех тканях организма. Максимальное содержание его наблюдается в митохондриях сперматозоидов, обеспечивающих клеточное дыхание и энергию для движения клетки. Nadjarzadeh et aL. указали, что на фоне поступления коэнзима Q10 не только улучшаются сперми-ологические параметры, но и повышается активность каталазы и супероксиддисмутазы [28]. Существует значительная отрицательная корреляция между уровнями коэнзима Q10 и перекиси водорода [29]. Иранские авторы продемонстрировали положительное влияние этого соединения на концентрацию и подвижность сперматозоидов у пациентов с ОАТ-синдромом [30]. В систематическом обзоре подтвержден эффект коэнзима Q10 на количество и подвижность сперматозоидов в эякуляте [31].
АНТИОКСИДАНТНЫЕ МОЛЕКУЛЫ И ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ
Активные формы кислорода и свободные радикалы, помимо своей отрицательной роли, являются одними из регуляторов биологических функций. Ни один макроорганизм не способен без них существовать, а антиоксидант-ные системы постоянно сдерживают их активность до приемлемого уровня, что позволяет избежать развития полноценного оксидативного стресса. В то же время организм может подвергаться экстремальным воздействиям с пиками генерации свободных радикалов, которые испытывают антиоксидантную защиту на прочность. Примерами являются воздействие ионизирующего излучения и некоторых химических веществ, в том числе лекарственных препаратов. Нельзя с полной уверенностью утверждать, что сбалансированно работающая «в рутинном режиме» антиокси-дантная система окажется здесь устойчивой. Некоторые антиоксидантные молекулы в этих условиях начинают играть более специфичную и важную роль. Например, это карнозин, молекула которого обладает относительно простой структурой и представляет собой дипептид, состоящий из бета-аланина и гистидина. Он обладает способностью связывать активные формы кислорода, инактивировать альдегиды и образовывать хелатные комплексы с ионами металлов. Добавление карнозина в среду in vitro приводило к увеличению частоты биения хвостов сперматозоидов и улучшало функцию их митохондрий [32]. В исследовании на животных был продемонстрирован протективный эффект карнозина в отношении толщины слоя герминоген-ного эпителия и целостности ДНК сперматозоидов после воздействия гамма-излучения [33]. Коэнзим Q10 и цинк также способны выступать в роли протекторов сперматогенеза. В исследованиях на животных коэнзим Q10 защищал тестикулярную ткань от воздействия ионизирующей радиации [34]. Цинк способен защищать ДНК сперматозоидов от повреждения при химиотерапии блеомицином, этопози-дом и препаратами платины (BEP) [35].
Усилению оксидативного стресса могут способствовать и химические факторы, такие как воздействие лекарственных
средств. В исследовании на грызунах была продемонстрирована способность селена снижать выраженность токсического повреждения яичек на фоне воздействия авермектино-вых препаратов [36]. Ивермектин и дорамектин способны ухудшать тестикулярную функцию за счет активации пере-кисного окисления липидов, что позволяет считать эту экспериментальную модель принципиально соответствующей нарушениям фертильности у людей на фоне оксидативного стресса. Важно, что селен и некоторые другие антиоксиданты уменьшают негативное влияние ионов тяжелых металлов на репродуктивную функцию. В сочетании с 1_-карнитином селен препятствовал развитию тестикулярной токсичности на фоне поступления в организм большого количества кадмия [37]. Обсуждавшийся выше карнозин уменьшал выраженность неблагоприятного влияния свинца на репродуктивные органы самцов крыс [38].
Криоконсервация сперматозоидов, без которой в ряде клинических случаев обойтись невозможно, также приводит к изменениям ультраструктуры сперматозоидов и, главное, повреждению их генетического аппарата. ВаИтуап et а1. сообщают, что витамин Е защищает от повышения индекса фрагментации ДНК человеческих сперматозоидов в процессе их криоконсервации и оттаивания [39].
С точки зрения клинициста интересно обратить внимание на «тестикулярный стресс», развивающийся в ближайшие месяцы после хирургического лечения варико-целе и способный сопровождаться транзиторным ухудшением показателей спермограммы. Вероятно, патогенез этого феномена похож на ишемически-реперфузионное повреждение тканей в иных ситуациях и тесно связан с развитием оксидативного стресса. Есть данные, что БАД, в том числе с _-карнитином, могут успешно применяться в составе адъювантной терапии после хирургического лечения варикоцеле [40]. ВиБейо et а1. провели плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором одна из групп получала БАД с _-карнитином и _-ацетилкарнитином на протяжении 6 месяцев; они наблюдали увеличение общего количества сперматозоидов и их прогрессивной подвижности на фоне такой терапии, независимо от наличия или отсутствия варико-целе [41].Авторы пришли к выводу,что эффект _-карнитина опосредован его воздействием на оксидативный стресс сперматозоидов. Напротив, Б1дтап et а1. в исследовании с похожим дизайном, где пациенты получали терапию в течение 2 лет, не отметили значительного повышения подвижности сперматозоидов [42]. Вероятно, это связано с гетерогенностью популяции бесплодных мужчин и тем, что дефицит тех или иных нутриентов мог наблюдаться у них в разной пропорции. Более того, эффективность анти-оксидантной терапии может зависеть от наличия сопутствующих заболеваний. Ярким примером является работа Сопс1огеШ et а1., в которой продемонстрирована низкая результативность применения _-карнитина с _-ацетил-карнитином у бесплодных мужчин с сахарным диабетом 1-го типа [43]. Этот неожиданный результат может быть связан с дефектом переносчиков молекулы карнитина в придатках яичек. Таким образом, _-карнитин является эффективным компонентом БАД, применяемых при муж-
ском бесплодии, но не может считаться универсальным антиоксидантом и требует комбинирования с другими действующими веществами, особенно в нестандартных клинических ситуациях и пиковой активности оксидативного стресса.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КОМПОНЕНТОВ АНТИОКСИДАНТНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Витамин A нельзя назвать антиоксидантом в прямом значении этого слова. Тем не менее он входит в состав некоторых БАД для лечения мужского бесплодия благодаря своим альтернативным механизмам действия. Современные исследования подтвердили, что ретиноевая кислота является на молекулярном уровне одним из важных регуляторов гаметогенеза у обоих полов [44]. От ретиноевой кислоты, которая является функционально активным метаболитом витамина A, зависит процесс дифференциации сперматогоний [45]. Также витамин A стимулирует дифференцировку клеток Лейдига, а значит, от его поступления в организм может зависеть уровень стероидных половых гормонов [46]. Согласно последним данным, он влияет на уровень оксидативного стресса сперматозоида и может быть одним из участников патогенеза бесплодия, ассоциированного с варикоцеле [47]. Есть данные, указывающие на связь между биохимической активностью ретиноевой кислоты и целостностью гематотестикулярного барьера [48].
Микроэлемент цинк обладает хорошо известной ролью в работе мужской репродуктивной системы и поддержании активности ряда ключевых ферментов [49]. Капацитация сперматозоида сопровождается феноменом перераспределения ионов цинка [50]. Была зафиксирована связь между астенозооспермией и сниженным содержанием цинка в семенной плазме [51]. Существование ассоциации между концентрацией цинка и спер-миологическими параметрами подтверждено систематическим обзором и метаанализом в 2016 г. [52].
СОЧЕТАНИЕ ЖИРОРАСТВОРИМЫХ И ВОДОРАСТВОРИМЫХ КОМПОНЕНТОВ В АНТИОКСИДАНТНЫХ ДОБАВКАХ
Одним из часто обсуждаемых в андрологии вопросов является возможность сочетания химически разнородных компонентов в составе одного комбинированного препарата. В то время как многофункциональность любого комплексного препарата является неоспоримым преимуществом, фармакологическая совместимость активных веществ остается предметом споров. Производители БАД по-разному подходят к решению этой проблемы: ограничивая количество компонентов, разделяя дозу на несколько приемов в течение суток или используя инновационные методы, повышающие совместимость и биодоступность действующих веществ. Оптимальный способ решения этой задачи пока не установлен: для этого требуется проведение рандомизированных контролируемых испытаний. Тем не менее отдельные подходы уже сейчас представляются
перспективными. В частности, при производстве препарата Андродоз применяется технология микрокапсулирования Ай1е1еаБе, обеспечивающая совместимость жиро- и водорастворимых антиоксидантных компонентов, стабильность, а также равномерное плавное высвобождение активных веществ в организме [53]. Необходимость сочетанного применения жиро- и водорастворимых антиоксидантов объясняется тем, что процессы неферментативного окисления происходят не только в биомембранах, но и в водной среде клеток. Кроме того, для обеспечения восстановления окисленных форм жирорастворимых антиоксидантов необходимо присутствие их водорастворимых форм [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С целью эмпирической терапии мужского бесплодия может применяться большое количество веществ с анти-
оксидантными свойствами. Несмотря на принципиально единый механизм действия этих соединений, существуют некоторые различия в их спектре активности и особенности применения в различных клинических ситуациях. Для достижения максимальной эффективности предпочтительна комбинированная терапия с сочетанием разных антиоксидантных компонентов. Хорошим примером такой БАД является отечественный препарат Андродоз. Заслуживает внимания возможность применения подобных препаратов не только в рамках лечения бесплодия, но и для подготовки условно здоровых мужчин к зачатию, что особенно актуально для лиц, работающих в неблагоприятных условиях и контактирующих с вредными химическими и физическими факторами.
Поступила / Received 11.03.2020 Поступила после рецензирования / Revised 25.03.2020 Принята в печать / Accepted 27.03.2020
Список литературы
1. Безруков Е.А., Проскура А.В. Влияние факторов окружающей среды и образа жизни на репродуктивный потенциал мужчины. Проблемы репродукции. 2016;22(5):133-140. doi: 10.17116/repro2016225133-140.
2. Кульченко Н.Г Основные виды антиоксидантной терапии патоспермии. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ»: реабилитация, врач и здоровье. 2018;1(31):41-48. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/ articLe/n/osnovnye-vidy-antioksidantnoy-terapii-patospermii.
3. Гасанов Н.Г., Гамидов С.И., Шатылко Т.В., Попова А.Ю., Лоран О.Б., Макарова Н.П., Ушакова И.В. Репродуктивный потенциал сперматозоидов, полученных хирургическим путем у пациентов с азооспермией. Экспериментальная и клиническая урология. 2019;(3):126-132. doi: 10.29188/2222-8543-2019-11-3-126-132. Коршунов М.Н., Коршунова Е.С., Штыря Ю.А., Киндарова Л.Б. Прогностическая ценность показателя ДНК-фрагментации сперматозоидов в успехе процедуры ВРТ. Эмпирическая антиоксидантная терапия как метод коррекции ДНК-фрагментации сперматозоидов и неудачных попыток ЭКО/ИКСИ. Урологические ведомости. 2016;(6S):60-61. Режим доступа: https://journaLs.eco-vector.eom/uroved/issue/viewIssue/211/1. Безруков Е.А., Проскура А.В. Роль многокомпонентного комплекса АндроДоз в комплексной терапии идиопатической патоспермии. Проблемы репродукции. 2015;21(6):125-118. doi: 10.17116/repro2015216125-128. Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Кастрикин Ю.В., Хизриев Х.З. Применение антиоксидантной терапии с целью прегравидарной подготовки мужчины к зачатию. Проблемы репродукции. 2018;24(4):89-93. doi: 10.17116/repro20182404189.
Micic S., LaLic N., Djordjevic D., Bojanic N., Bogavac-Stanojevic N., Busetto G.M., Virmani A., AgarwaL A. DoubLe-bLind, randomised, pLacebo-controLLed triaL on the effect of L-carnitine and L-acetyLcarnitine on sperm parameters in men with idiopathic oLigoasthenozoospermia. Andrologia. 2019;51(6):e13267. doi: 10.1111/and.13267. BaLercia G., RegoLi F., Armeni T., Koverech A., Montero F., Boscaro M. PLacebo-controLLed doubLe -bLind randomized triaL on use of L-carnitine, L-acetyLcarnitine, or combined L-carnitine and L-acetyLcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertility and Sterility. 2005;84(5):662-671. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.03.064.
Lombardo F., Lupinini C., Fiducia M., Marchetti L., Koverech A., Gandini L., Lenzi AJ. L-carnitine fumarate, L-acetyL-carnitine and other components in maLe infertiLity: A piLot study of nitraceutics on sperm motiLity. Andrology Science. 2010;17(1):30-33. AvaiLabLe at: https://www.researchgate.net/ pubLication/268299618_L-carnitine_fumarate_L-acetyL-carnitine_and_ other_components_in_maLe_infertiLity_A_piLot_study_of_nutraceutics_on_ sperm_motiLity.
10. Haseen Ahmed S.D.. Ahsan S., IqbaL T., Ahmed urney S.I. ReLationship of seminaL free L-carnitine with functionaL spermatozoaL characteristics: ResuLts from an observationaL study conducted in a tertiary care hospitaL of Karachi, Pakistan. Journal of Pakistan Medical Association. 2017;67(2):280-284. AvaiLabLe at: https://www.ncbi.nLm.nih.gov/pubmed/28138186.
11. Krause W., Bohring C. Why do we determine aLpha-gLucosidase activity in human during infertiLity work-up? Andrologia. 1999;31(5):289-294. doi: 10.1046/j.1439-0272.1999.00285.x.
12. Ghafarizadeh A.A., Vaezi G., Shariatzadeh M.A., MaLekirad A.A. Effect of in vitro seLenium suppLementation on sperm quaLity in asthenoteratozoo-spermic men. Andrologia. 2018;50(2). doi: 10.1111/and.12869.
13. Chinyere Nsonwu-Anyanwu A., Raymond Ekong E., Jeremiah Offor S., Francis Awusha O. et aL. Heavy metaLs, biomarkers of oxidative stress and
4
6.
7.
9.
changes in sperm function: A case-control study. Int J Reprod Biomed (Yazd). 2019;17(3). pii: ijrm.v17i3.4515. doi: 10.18502/ijrm.v17i3.4515.
14. Mintziori G., Mousiolis A., Duntas L.H., Goulis D.G. Evidence for a manifold role of selenium in infertility. Hormones (Athens). 2020;19(1):55-59. doi: 10.1007/s42000-019-00140-6.
15. Ozer Kaya S., Gur S., Erisir M., Kandemir F.M., Benzer F., Kaya E., Turk G., Sonmez M. Influence of vitamin E and vitamin E-selenium combination on arginase activity, nitric oxide level and some spermatological properties in ram semen. Reprod DomestAnim. 2020;55(2):162-169. doi: 10.1111/rda.13601.
16. McPherson N.O., Shehadeh H., Fullston T., Zander-Fox D.L., Lane M. Dietary micronutrient supplementation for 12 days in obese male mice restores sperm oxidative stress. Nutrients. 2019;11(9):21-96. doi: 10.3390/nu11092196.
17. Хурцилава О.П, Плужникова Н.Н., Накатис Я.А. (ред.). Оксидативный стресс и воспаление: патогенетическое партнерство: монография. СПб.: Издательство СЗГМУ им. И.И. Мечникова; 2012. 340 с. Режим доступа: https://nrcerm.ru/files/book/oksid_stress.pdf.
18. Гамидов С.И., Шатылко Т.В., Гасанов Н.Г. Мужское здоровье и ожирение - диагностика и терапевтические подходы. Ожирение и метаболизм. 2019;16(3):29-36. doi: 10.14341/omet10314.
19. Zhou W., Zhong C., Sun A., Gu Y. Arginine administration reduces hydrogen peroxide in ischemia-reperfusion endothelium of rats. Acta Histochem. Cytochem. 1997;30(5-6):525-529. Available at: https://www.jstage.jst.go. jp/article/ahc1968/30/5-6/30_5-6_525/_pdf.
20. Ozer Kaya S., Kandemir F.M., Gur S., Erisir M., Benzer F., Kaya E., Turk G., Sonmez M. Evaluation of the role of L-arginine on spermatological parameters, seminal plasma nitric oxide levels and arginase enzyme activities in rams. Andrologia. 2020;52(1):e13439. doi: 10.1111/and.13439.
21. Zhang Y.F., Yang J.Y., Meng X.P., Qiao X.L. L-arginine protects against T-2 toxin-induced male reproductive impairments in mice. Theriogenology. 2019;126:249-253. doi: 10.1016/j.theriogenology.2018.12.024.
22. Abbaspour B., Sharifi S.D., Ghazanfari S., Honarbakhsh S., Mohammadi-Sangcheshmeh A. The effect of l-arginine and flaxseed on plasma testosterone concentration, semen quality and some testicular histology parameters in old broiler breeder roosters. Theriogenology. 2019;128:101-109. doi: 10.1016/j.theriogenology.2019.01.034.
23. Chen J.Q., Li Y.S., Li ZJ., Lu H.X., Zhu P.Q., Li C.M. Dietary L-arginine supplementation improves semen quality and libido of boars under high ambient temperature. Animal. 2018;12(8):1611-1620. doi: 10.1017/ S1751731117003147.
24. Li Y., Chen J., Li Z., Li C. Mitochondrial OXPHOS is involved in the protective effects of L-arginine against heat-induced low sperm motility of boar. J Therm Biol. 2019;84:236-244. doi: 10.1016/j.jtherbio.2019.07.008.
25. Susilowati S., Triana I.N., Wurlina W., Arimbi A., Srianto P., Mustofa I. Addition of L-arginine in skim milk extender maintains goat spermatozoa quality in chilled temperature for five days. Vet World. 2019;12(11):1784-1789. doi: 10.14202/vetworld.2019.1784-1789.
26. Fafula R.V., lefremova U.P., Onufrovych O.K., Maksymyuk H.V., Besedina A.S., Nakonechnyi I.A., Vorobets D.Z., Vorobets Z.D. Alterations in arginase-NO-syn-thase system of spermatozoa in human subjects with different fertility potential. J Med Biochem. 2018;37(2):134-140. doi: 10.1515/jomb-2017-0049.
27. Salas-Huetos A., Rosique-Esteban N., Becerra-Tomás N., Vizmanos B., Bulló M., Salas-Salvadó J. The effect of nutrients and dietary supplements on sperm quality parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Adv Nutr. 2018;9(6):833-848. doi: 10.1093/advances/ nmy057.
28. Nadjarzadeh A., Shidfar F., Amirjannati N., Vafa M.R., Motevalian S.A., Gohari M.R., Nazeri Kakhki S.A., Akhondi M.M., Sadeghi M.R. Effect of Coenzyme 010 supplementation on antioxidant enzymes activity and oxi-dative stress of seminal plasma: a double-blind randomised clinical trial. Andrologia. 2014;46(2):177-183. doi: 10.1111/and.12062.
29. Mancini A., Conte B., De Marinis L., Hallgass M.E., Pozza D., Oradei A., Littarru G.P. Coenzyme 010 levels in human seminal fluid: diagnostic and clinical implications. Mol Aspects Med. 1994;15(Suppl. 1):249-255. doi: 10.1016/0098-2997(94)90035-3.
30. Safarinejad M.R. Efficacy of coenzyme 010 on semen parameters, sperm function and reproductive hormones in infertile men. J Urol. 2009;182(1):237-248. doi: 10.1016/j.juro.2009.02.121.
31. Lafuente R., Gonzalez-Comadran M., Sola I., Lopez G., Brassesco M., Carreras R., Checa MA. Coenzyme 010 and male infertility: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2013;30(9):1147-1156. doi: 10.1007/s10815-013-0047-5.
32. Adami L.N.G., De Lima B.T., Andretta R.R., Bertolla R.P., Nichi M. Carnosine treatment during human semen processing by discontinuous density gradient. Andrologia. 2020;52(2):e13497. doi: 10.1111/and.13497.
33. Haeri S.A., Rajabi H., Fazelipour S., Hosseinimehr SJ. Carnosine mitigates apoptosis and protects testicular seminiferous tubules from gamma-radiation-induced injury in mice. Andrologia. 2014;46(9):1041-1046. doi: 10.1111/and.12193.
34. Said R.S., Mohamed H.A., Kamal M.M. Coenzyme 010 mitigates ionizing radiation-induced testicular damage in rats through inhibition of oxida-tive stress and mitochondria-mediated apoptotic cell death. Toxicol Appl Pharmacol. 2019;383:114-780. doi: 10.1016/j.taap.2019.114780.
35. Khadivi F., Razavi S., Hashemi F. Protective effects of zinc on rat sperm chromatin integrity involvement: DNA methylation, DNA fragmentation, ubiquitination and protamination after bleomycin etoposide and cis-platin treatment. Theriogenology. 2020;142:177-183. doi: 10.1016/j.theri-ogenology.2019.09.039.
36. Ahmed A.E., Alshehri A., Al-Kahtani M.A., Elbehairi S.E.I., Alshehri M.A., Shati A.A. et al. Vitamin E and selenium administration synergistically mitigates ivermectin and doramectin-induced testicular dysfunction in male Wistar albino rats. Biomed Pharmacother. 2020;124:109-841. doi: 10.1016/j.biopha.2020.109841.
37. Alharthi W.A., Hamza R.Z., Elmahdi M.M., Abuelzahab H.S.H., Saleh H. Selenium and L-carnitine ameliorate reproductive toxicity induced by cadmium in male mice. Biol Trace Elem Res. 2019. doi: 10.1007/s12011-019-02016-7.
38. Ommati M.M., Jamshidzadeh A., Heidari R., Sun Z., Zamiri MJ., Khodaei F. et al. Carnosine and histidine supplementation blunt lead-induced reproductive toxicity through antioxidative and mitochondria-dependent mechanisms. Biol Trace Elem Res. 2019;187(1):151-162. doi: 10.1007/s12011-018-1358-2.
39. Bahmyari R., Zare M., Sharma R., Agarwal A., Halvaei I. The efficacy of anti-oxidants in sperm parameters and production of reactive oxygen species levels during the freeze-thaw process: A systematic review and meta-analysis. Andrologia. 2020;52(3):e13514. doi: 10.1111/and.13514.
40. Гамидов С.И., Попков В.М., Шатылко Т.В., Попова А.Ю., Королев А.Ю., Овчинников Р.И., Гасанов Н.Г Место медикаментозной терапии в
лечении мужчин с варикоцеле. Урология. 2018;(5):114-121. doi: 10.18565/urology.2018.5.114-121.
41. Busetto G.M., Virmani A., Antonini G., Ragonesi G., Del Guidice F., Micic S., De Berardinis E. Effect of metabolic and antioxidant supplementation on sperm parameters in oligoastheno-teratozoospermia, with and without varicocele: A double-blind placebo-controlled study. Andrology. 2018;50(6):el2927. doi: 10.1111/and.12927.
42. Sigman M., Glass S., Campagnone J., Pryor J.L. Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertility and Sterility. 2006;85(5):1409-1414. doi: 10.1016/j. fertnstert.2005.10.055.
43. Condorelli R.A., Calogero A.E., Cannarella R., Giacone F., Mongioi' L.M., Cimino L., Aversa A., La Vignera S. Poor efficacy of L-acetylcarnitine in the treatment of asthenozoospermia in patients with type 1 diabetes. J Clin Med. 2019;8(5). doi: 10.3390/jcm8050585.
44. Teletin M., Vernet N., Ghyselinck N.B., Mark M. Roles of retinoic acid in germ cell differentiation. Curr Top Dev Biol. 2017;125:191-225. doi: 10.1016/bs.ctdb.2016.11.013.
45. Li X., Long X.Y., Xie YJ., Zeng X., Chen X., Mo Z.C. The roles of retinoic acid in the differentiation of spermatogonia and spermatogenic disorders. Clin Chim Acta. 2019;497:54-60. doi: 10.1016/j.cca.2019.07.013.
46. Yang Y., Luo J., Yu D., Zhang T., Lin 0., Li 0. et al. Vitamin A promotes Leydig cell differentiation via alcohol dehydrogenase 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:644. doi: 10.3389/fendo.2018.00644.
47. Malivindi R., Rago V, De Rose D., Gervasi M.C., Cione E., Russo G., Santoro M., Aquila S. Influence of all-trans retinoic acid on sperm metabolism and oxidative stress: Its involvement in the physiopathology of varicocele-associated male infertility. J Cell Physiol. 2018;233(12):9526-9537. doi: 10.1002/jcp.26872.
48. Zhou Y., Zhang D., Hu D., Liu B., Peng J., Shen L. et al. Retinoic acid: A potential therapeutic agent for cryptorchidism infertility based on investigation of flutamide-induced cryptorchid rats in vivo and in vitro. Reprod Toxicol. 2019;87:108-117. doi: 10.1016/j.reprotox.2019.05.063.
49. Kerns K., Zigo M., Sutovsky P. Zinc: a necessary ion for mammalian sperm fertilization competency. Int J Mol Sci. 2018;19(12):40-97. doi: 10.3390/ ijms19124097.
50. Kerns K., Zigo M., Drobnis E.Z., Sutovsky M., Sutovsky P. Zinc ion flux during mammalian sperm capacitation. Nat Commun. 2018;9(1):20-61. doi: 10.1038/s41467-018-04523-y.
51. Chyra-Jach D., Kaletka Z., Dobrakowski M., Machon-Grecka A., Kasperczyk S., Bellanti F., Birkner E., Kasperczyk A. Levels of macro- and trace elements and select cytokines in the semen of infertile men. Biol Trace Elem Res. 2020. doi: 10.1007/s12011-019-02022-9.
52. Zhao J., Dong X., Hu X., Long Z., Wang L., Liu 0. et al. Zinc levels in seminal plasma and their correlation with male infertility: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:22386. doi: 10.1038/srep22386.
53. Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Симаков В.В. Антиоксидантная терапия при подготовке мужчины к методам вспомогательных репродуктивных технологий. Эффективная фармакотерапия. 2015;(49):14-22. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/antioksidantnaya_terapiya_pri_podgotovke_ muzhchiny_k_metodam_vspomogatelnykhjeproduktivnykh_tekhnoLhtmL
- References -
1. Bezrukov E.A., Proskura A.V. The impact of environmental exposures and lifestyle on male reproductive performance. Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction. 2016;22(5):133-140. doi: 10.17116/repro2016225133-140.
2. Kulchenko N.G. Antioxidant therapy for patospermia. Vestnik meditsinskogo instituta REAVIZ: reabilitatsiya, vrach i zdorov'e = Bulletin of Medical Institute REAVIZ:Rehabilitation, Physician and Health. 2018;1(31):41-48. (In Russ.) Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/osnovnye-vidy-antioksidant-noy-terapii-patospermii.
3. Gasanov N.G., Gamidov S.I., Shatylko T.V., Popova A.Yu., Loran O.B., Makarova N.P., Ushakova I.V. Reproductive potential of surgically retrieved sperm in cases of azoospermia. Ehksperimental'naya i klinicheskaya urolo-giya = Experimental and Clinical Urology. 2019;(3):126-132. doi: 10.29188/2222-8543-2019-11-3-126-132.
4. Korshunov M.N., Korshunova E.S., SHtyrya YU.A., Kindarova L.B. Prognostic value of DNA-fragmentation index of sperm in success of ART procedure. Empirical antioxidant therapy as a method of correction of DNA-fragmentation of sperm and unsuccessful IVF/ICSI attempts. Urologicheskie vedomosti = Urology reports (St Petersburg). 2016;(6S):60-61. (In Russ.) Available at: https//journals.eco-vector.com/uroved/issue/viewIssue/211/1.
5. Bezrukov E.A., Proskura A.V. The role of multicomponent antioxidant "Androdose" in the treatment of idiopathic pathospermia. Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(6):125-118. (In Russ.) doi: 10.17116/repro2015216125-128.
6. Efremov E.A., Kasatonova E.V., Melnik Yu.I., Kastrikin Yu.V. Lifestyle factors in male preconception. Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction. 2018;24(4):89-93. (In Russ.) doi: 10.17116/ repro20182404189.
7. Micic S., Lalic N., Djordjevic D., Bojanic N., Bogavac-Stanojevic N., Busetto G.M., Virmani A., Agarwal A. Double-blind, randomised, placebo-controlled trial on the effect of L-carnitine and L-acetylcarnitine on sperm parameters in men with idiopathic oligoasthenozoospermia. Andrologia. 2019;51(6):e13267. doi: 10.1111/and.13267.
8. Balercia G., Regoli F., Armeni T., Koverech A., Montero F., Boscaro M. Placebo-controlled double -blind randomized trial on use of L-carnitine, L-acetylcarnitine, or combined L-carnitine and L-acetylcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertility and Sterility. 2005;84(5):662-671. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.03.064.
9. Lombardo F., Lupinini C., Fiducia M., Marchetti L., Koverech A., Gandini L., Lenzi AJ. L-carnitine fumarate, L-acetyl-carnitine and other components in male infertility: A pilot study of nitraceutics on sperm motility. Andrology Science. 2010;17(1):30-33. Available at: https://www.researchgate.net/ publication/268299618_L-carnitine_fumarate_L-acetyl-carnitine_and_ other_components_in_male_infertility_A_pilot_study_of_nutraceutics_on_ sperm_motility.
10. Haseen Ahmed S.D., Ahsan S., Iqbal T., Ahmed urney S.I. Relationship of seminal free L-carnitine with functional spermatozoal characteristics: Results from an observational study conducted in a tertiary care hospital of Karachi, Pakistan. Journal of Pakistan Medical Association. 2017;67(2):280-284. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28138186.
11. Krause W., Bohring C. Why do we determine alpha-glucosidase activity in human during infertility work-up? Andrologia. 1999;31(5):289-294. doi: 10.1046/j.1439-0272.1999.00285.x.
12. Ghafarizadeh A.A., Vaezi G., Shariatzadeh M.A., Malekirad A.A. Effect of in vitro selenium supplementation on sperm quality in asthenoteratozoo-spermic men. Andrologia. 2018;50(2). doi: 10.1111/and.12869.
13. Chinyere Nsonwu-Anyanwu A., Raymond Ekong E., Jeremiah Offor S., Francis Awusha O. et al. Heavy metals, biomarkers of oxidative stress and changes in sperm function: A case-control study. Int J Reprod Biomed (Yazd). 2019;17(3). pii: ijrm.v17i3.4515. doi: 10.18502/ijrm.v17i3.4515.
14. Mintziori G., Mousiolis A., Duntas L.H., Goulis D.G. Evidence for a manifold role of selenium in infertility. Hormones (Athens). 2020;19(1):55-59. doi: 10.1007/s42000-019-00140-6.
15. Ozer Kaya S., Gur S., Erisir M., Kandemir F.M., Benzer F., Kaya E., Turk G., Sonmez M. Influence of vitamin E and vitamin E-selenium combination on arginase activity, nitric oxide level and some spermatological properties in ram semen. Reprod Domest Anim. 2020;55(2):162-169. doi: 10.1111/rda.13601.
16. McPherson N.O., Shehadeh H., Fullston T., Zander-Fox D.L., Lane M. Dietary micronutrient supplementation for 12 days in obese male mice restores sperm oxidative stress. Nutrients. 2019;11(9):21-96. doi: 10.3390/ nu11092196.
17. Khurtsilava O.G., Pluzhnikova N.N., Nakatis YA.A. (ed.). Oxidative Stress and Inflammation: Pathogenetic Partnership: Monograph SPb: Publishing House of NWSMU n.a. I.I. Mechnikov; 2012. 340 p. Access Mode: https://nrcerm.ru/ files/book/oksid_stress.pdf.
18. Gamidov S.I., Shatylko T.V., Gasanov N.G. Male health and obesity - diagnostic and therapeutic approach. Ozhirenie i metabolism = Obesity and Metabolism. 2019;16(3):29-36. (In Russ.) doi: 10.14341/omet10314.
19. Zhou W., Zhong C., Sun A., Gu Y. Arginine administration reduces hydrogen peroxide in ischemia-reperfusion endothelium of rats. Acta Histochem. Cytochem. 1997;30(5-6):525-529. Available at: https://www.jstage.jst. go.jp/article/ahc1968/30/5-6/30_5-6_525/_pdf.
20. Ozer Kaya S., Kandemir F.M., Gur S., Erisir M., Benzer F., Kaya E., Turk G., Sonmez M. Evaluation of the role of L-arginine on spermatological parameters, seminal plasma nitric oxide levels and arginase enzyme activities in rams. Andrologia. 2020;52(1):e13439. doi: 10.1111/and.13439.
21. Zhang Y.F., Yang J.Y., Meng X.P., Qiao X.L. L-arginine protects against T-2 toxin-induced male reproductive impairments in mice. Theriogenology. 2019;126:249-253. doi: 10.1016/j.theriogenology.2018.12.024.
22. Abbaspour B., Sharifi S.D., Ghazanfari S., Honarbakhsh S., Mohammadi-Sangcheshmeh A. The effect of l-arginine and flaxseed on plasma testosterone concentration, semen quality and some testicular histology parameters in old broiler breeder roosters. Theriogenology. 2019;128:101-109. doi: 10.1016/j.theriogenology.2019.01.034.
23. Chen J.Q., Li Y.S., Li ZJ., Lu H.X., Zhu P.Q., Li C.M. Dietary L-arginine supplementation improves semen quality and libido of boars under high ambient temperature. Animal. 2018;12(8):1611-1620. doi: 10.1017/ S1751731117003147.
24. Li Y., Chen J., Li Z., Li C. Mitochondrial OXPHOS is involved in the protective effects of L-arginine against heat-induced low sperm motility of boar. J Therm Biol. 2019;84:236-244. doi: 10.1016/j.jther-bio.2019.07.008.
25. Susilowati S., Triana I.N., Wurlina W., Arimbi A., Srianto P., Mustofa I. Addition of L-arginine in skim milk extender maintains goat spermatozoa quality in chilled temperature for five days. Vet World. 2019;12(11):1784-1789. doi: 10.14202/vetworld.2019.1784-1789.
26. Fafula R.V., Iefremova U.P., Onufrovych O.K., Maksymyuk H.V., Besedina A.S., Nakonechnyi I.A., Vorobets D.Z., Vorobets Z.D. Alterations in argin-ase-NO-synthase system of spermatozoa in human subjects with different fertility potential. J Med Biochem. 2018;37(2):134-140. doi: 10.1515/ jomb-2017-0049.
27. Salas-Huetos A., Rosique-Esteban N., Becerra-Tomás N., Vizmanos B., Bulló M., Salas-Salvadó J. The effect of nutrients and dietary supplements on sperm quality parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Adv Nutr. 2018;9(6):833-848. doi: 10.1093/advances/ nmy057.
28. Nadjarzadeh A., Shidfar F., Amirjannati N., Vafa M.R., Motevalian S.A., Gohari M.R., Nazeri Kakhki S.A., Akhondi M.M., Sadeghi M.R. Effect of Coenzyme Q10 supplementation on antioxidant enzymes activity and oxi-dative stress of seminal plasma: a double-blind randomised clinical trial. Andrologia. 2014;46(2):177-183. doi: 10.1111/and.12062.
29. Mancini A., Conte B., De Marinis L., Hallgass M.E., Pozza D., Oradei A., Littarru G.P. Coenzyme Q10 levels in human seminal fluid: diagnostic and clinical implications. Mol Aspects Med. 1994;15(Suppl. 1):249-255. doi: 10.1016/0098-2997(94)90035-3.
30. Safarinejad M.R. Efficacy of coenzyme Q10 on semen parameters, sperm function and reproductive hormones in infertile men. J Urol. 2009;182(1):237-248. doi: 10.1016/j.juro.2009.02.121.
31. Lafuente R., González-Comadrán M., Solá I., López G., Brassesco M., Carreras R., Checa M.A. Coenzyme Q10 and male infertility: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2013;30(9):1147-1156. doi: 10.1007/s10815-013-0047-5.
32. Adami L.N.G., De Lima B.T., Andretta R.R., Bertolla R.P., Nichi M. Carnosine treatment during human semen processing by discontinuous density gradient. Andrologia. 2020;52(2):e13497. doi: 10.1111/and.13497.
33. Haeri S.A., Rajabi H., Fazelipour S., Hosseinimehr SJ. Carnosine mitigates apoptosis and protects testicular seminiferous tubules from gamma-radi-
ation-induced injury in mice. Andrologia. 2014;46(9):1041-1046. doi: 10.1111/and.12193.
34. Said R.S., Mohamed H.A., Kamal M.M. Coenzyme Q10 mitigates ionizing radiation-induced testicular damage in rats through inhibition of oxidative stress and mitochondria-mediated apoptotic cell death. Toxicol Appl Pharmacol. 2019;383:114-780. doi: 10.1016/j.taap.2019.114780.
35. Khadivi F., Razavi S., Hashemi F. Protective effects of zinc on rat sperm chromatin integrity involvement: DNA methylation, DNA fragmentation, ubiquitination and protamination after bleomycin etoposide and cis-platin treatment. Theriogenology. 2020;142:177-183. doi: 10.1016/j.theri-ogenology.2019.09.039.
36. Ahmed A.E., Alshehri A., Al-Kahtani M.A., Elbehairi S.E.I., Alshehri M.A., Shati A.A. et al. Vitamin E and selenium administration synergistically mitigates ivermectin and doramectin-induced testicular dysfunction in male Wistar albino rats. Biomed Pharmacother. 2020;124:109-841. doi: 10.1016/j.biopha.2020.109841.
37. Alharthi W.A., Hamza R.Z., Elmahdi M.M., Abuelzahab H.S.H., Saleh H. Selenium and L-carnitine ameliorate reproductive toxicity induced by cadmium in male mice. Biol Trace Elem Res. 2019. doi: 10.1007/s12011-019-02016-7.
38. Ommati M.M., Jamshidzadeh A., Heidari R., Sun Z., Zamiri MJ., Khodaei F. et al. Carnosine and histidine supplementation blunt lead-induced reproductive toxicity through antioxidative and mitochondria-dependent mechanisms. Biol Trace Elem Res. 2019;187(1):151-162. doi: 10.1007/s12011-018-1358-2.
39. Bahmyari R., Zare M., Sharma R., Agarwal A., Halvaei I. The efficacy of antioxidants in sperm parameters and production of reactive oxygen species levels during the freeze-thaw process: A systematic review and metaanalysis. Andrologia. 2020;52(3):e13514. doi: 10.1111/and.13514.
40. Gamidov S.I., Popkov V.M., Shatylko T.V., Popova A.Yu., Korolev A.Yu., Ovchinnikov R.I., Gasanov N.G. The role of drug therapy in the management of varicocele. Urologiya = Urologiia. 2018;(5):114-121. (In Russ.) doi: 10.18565/urology.2018.5.114-121.
41. Busetto G.M., Virmani A., Antonini G., Ragonesi G., Del Guidice F., Micic S., De Berardinis E. Effect of metabolic and antioxidant supplementation on sperm parameters in oligoastheno-teratozoospermia, with and without varicocele: A double-blind placebo-controlled study. Andrology. 2018;50(6):el2927. doi: 10.1111/and.12927.
42. Sigman M., Glass S., Campagnone J., Pryor J.L. Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertility and Sterility. 2006;85(5):1409-1414. doi: 10.1016/j. fertnstert.2005.10.055.
43. Condorelli R.A., Calogero A.E., Cannarella R., Giacone F., Mongioi' L.M., Cimino L., Aversa A., La Vignera S. Poor efficacy of L-acetylcarnitine in the treatment of asthenozoospermia in patients with type 1 diabetes. J Clin Med. 2019;8(5). doi: 10.3390/jcm8050585.
44. Teletin M., Vernet N., Ghyselinck N.B., Mark M. Roles of retinoic acid in germ cell differentiation. Curr Top Dev Biol. 2017;125:191-225. doi: 10.1016/bs.ctdb.2016.11.013.
45. Li X., Long X.Y., Xie YJ., Zeng X., Chen X., Mo Z.C. The roles of retinoic acid in the differentiation of spermatogonia and spermatogenic disorders. Clin Chim Acta. 2019;497:54-60. doi: 10.1016/j.cca.2019.07.013.
46. Yang Y., Luo J., Yu D., Zhang T., Lin Q., Li Q. et al. Vitamin A promotes Leydig cell differentiation via alcohol dehydrogenase 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:644. doi: 10.3389/fendo.2018.00644.
47. Malivindi R., Rago V, De Rose D., Gervasi M.C., Cione E., Russo G., Santoro M., Aquila S. Influence of all-trans retinoic acid on sperm metabolism and oxidative stress: Its involvement in the physiopathology of varicocele-associated male infertility. J Cell Physiol. 2018;233(12):9526-9537. doi: 10.1002/jcp.26872.
48. Zhou Y., Zhang D., Hu D., Liu B., Peng J., Shen L. et al. Retinoic acid: A potential therapeutic agent for cryptorchidism infertility based on investigation of flutamide-induced cryptorchid rats in vivo and in vitro. Reprod Toxicol. 2019;87:108-117. doi: 10.1016/j.reprotox.2019.05.063.
49. Kerns K., Zigo M., Sutovsky P. Zinc: a necessary ion for mammalian sperm fertilization competency. Int J Mol Sci. 2018;19(12):40-97. doi: 10.3390/ ijms19124097.
50. Kerns K., Zigo M., Drobnis E.Z., Sutovsky M., Sutovsky P. Zinc ion flux during mammalian sperm capacitation. Nat Commun. 2018;9(1):20-61. doi: 10.1038/s41467-018-04523-y.
51. Chyra-Jach D., Kaletka Z., Dobrakowski M., Machoii-Grecka A., Kasperczyk S., Bellanti F., Birkner E., Kasperczyk A. Levels of macro- and trace elements and select cytokines in the semen of infertile men. Biol Trace Elem Res. 2020. doi: 10.1007/s12011-019-02022-9.
52. Zhao J., Dong X., Hu X., Long Z., Wang L., Liu Q. et al. Zinc levels in seminal plasma and their correlation with male infertility: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:22386. doi: 10.1038/srep22386.
53. Yefremov Ye.A., Kasatonova Ye.V., Melnik Ya.I., Simakov V.V. Antioxidant Therapy during Preparing Men for Applying of Assisted Reproductive Technologies. Ehffektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy. 2015;(49):14-22. (In Russ.) Available at: https://umedp.ru/articles/antioksidantnaya_terapiya_pri_ podgotovke_muzhchiny_k_metodam_vspomogatelnykh_reproduktivnykh_ tekhnol.html.
Информация об авторах:
Гамидов Сафар Исраилович, д.м.н., заведующий отделением андрологии и урологии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; профессор кафедры урологии и оперативной нефрологии, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; e-mail: safargamidov@yandex.ru
Шатылко Тарас Валерьевич, к.м.н., врач-уролог отделения андрологии и урологии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; SPIN-код: 4129-3649; e-mail: dialectic.law@gmail.com
Ли Константин Иннокентьевич, врач-уролог, андролог отделения урологии и андрологии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; e-mail: kostya_lee_1991@mail.ru
Гасанов Натиг Гасанович, врач-уролог, андролог отделения урологии и андрологии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; e-mail: natiqhasan@gmail.com
Information about the authors:
Safar I. Gamidov, Dr. of Sci. (Med.), head of the Department of Andrology and Urology, Federal State Budgetary Institution «National Medical
Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of the Russian
Federation; 4, Oparn St., Moscow, 117997, Russia; professor of the Department of Urology and Operative Nephrology, Federal State
Autonomous Educational Institution of Higher Education «Sechenov First Moscow State Medical University» of the Ministry of Health of
the Russian Federation (Sechenov University); 8/2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia; e-mail: safargamidov@yandex.ru
Taras V. Shatylko, Cand. of Sci. (Med.), urologist of the Department of Andrology and Urology, Federal State Budgetary Institution «National
Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of
the Russian Federation; 4, Opar™ St., Moscow, 117997, Russia; SPIN-code: 4129-3649; e-mail: dialectic.law@gmail.com
Konstantin I. Li, urologist, andrologist of the Department of Urology and Andrology, Federal State Budgetary Institution «National Medical
Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of the Russian
Federation; 4, Opar™ St., Moscow, 117997, Russia; e-mail: kostya_lee_1991@mail.ru
Natig G. Gasanov, urologist, andrologist of the Department of Urology and Andrology, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 4, Opar™ St., Moscow, 117997, Russia; e-mail: natiqhasan@gmail.com
