CC BY
54
В.М. Трошин1, Е.К. Бельтюков2, К.П. Братухин3, С.Д. Хребтов3
Роль антагонистов лейкотриеновых рецепторов
^ W W
в достижении контроля над бронхиальной астмой
1 ФГБУЗ МСЧ № 70 - УЦПП им. Ю.А. Брусницына ФМБА России, г. Екатеринбург 2 ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России, г. Екатеринбург 3 ФГБУЗ ЦМСЧ № 91 ФМБА России, г. Лесной
V.M. Troshin1, Е.К. Beltyukov2, К.Р. Bratukhin3, S.D. Khrebtov3
Leucotriene receptor antagonists in asthma control
1 Federal State Healthcare Institution Medical Sanitary Station №70 — Training Center for Occupational Retaining by U.A. Brusnitcin FMBA, Ekaterinburg 2 Federal State Educational Institution Highest Vocational Education Ural State Medical Academy
— Ministry of Health, Russia, Ekaterinburg 3 Federal State Healthcare Institution, Central Regional Hospital Nr 91 FMBA, Lesnoy
Ключевые слова: неконтролируемая астма, ан-тилейкотриеновые препараты.
Несмотря на достигнутые успехи в борьбе с бронхиальной астмой, у многих пациентов она плохо контролируется, низким остается качество жизни. Доказанным отягчающим фактором течения бронхиальной астмы является сочетание с аллергическим ринитом (50—80% случаев). Антилейкотриеновый препарат монте-лукаст влияет на воспаление слизистой оболочки как в бронхиальном дереве, так и в носу. Ингаляционные глюкокортикостероиды и анти-лейкотриеновые препараты при одновременном их назначении оказывают взаимодополняющее действие, что повышает эффективность лечения больных бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом. Цель данного исследования — оценка эффективности антилейкотрие-нового препарата монтелукаст в комплексной терапии больных бронхиальной астмой.
Бронхиальная астма (БА) — хроническое заболевание, требующее пожизненного проведения лечебно-профилактических мероприятий, что сопровождается значительными материальными затратами системы здравоохранения, пациентов, их семей и общества в целом. Несмотря на все достигнутые положительные результаты в борьбе с данным заболеванием на сегодняшний день, у многих пациентов БА по-прежнему плохо контролируется, низким остается качество жизни [4]. Некоторые исследовате-
Keywords: uncontrolled asthma, antileukotriene medications.
Despite progress in bronchial asthma control, many patients still suffer from poorly controlled asthma and poor quality of life. It is known that bronchial asthma associated with allergic rhinitis (50—80% of cases) aggravates the progression of the disease. Montelukast antileukotriene drug controls inflammation as in the bronchial tree so in the nose. SABA and antileukotriene drugs when taken together gain cumulative effect thus increasing the treatment efficiency when asthma is associated with allergic rhinitis. The purpose of this study was to evaluate the effectiveness of the Montelukast — antileukotriene drug in complex therapy of patients with bronchial asthma.
ли связывают это с нерегулярным и несвоевременным выполнением пациентами врачебных назначений, особенно в отношении ингаляционных лекарственных средств (отмечено, что только 15% пациентов правильно пользуются противоастматическими препаратами) [4; 8]. Даже в крупных городах и областных центрах отмечается невысокий уровень качества диагностики и лечения БА в амбулаторной практике [5].
Высока медико-социальная и экономическая значимость БА, которая связана с вре-
25
менной утратой трудоспособности пациентов, инвалидизацией и смертностью от астмы [4]. В случае неконтролируемой БА значительно возрастают затраты на дорогостоящие виды медицинской помощи: вызовы СМП, стационарное лечение.
Показатель смертности от астмы косвенно отражает состояние контроля над заболеванием. В мире на 300 млн больных БА в год умирают около 250 тыс. человек. По данным Росстата, в Российской Федерации в 2007 г. от БА умерли 3333 человека, показатель смертности составил 2,3 на 100 тыс. населения (в США - 0,4) [11].
На сегодняшний день доказанным отягчающим фактором течения БА является сочетание в 50-80% случаев с аллергическим ринитом (АР). Выявлено, что у таких пациентов достоверно чаще, чем у больных с изолированной БА, встречались лекарственная и пищевая аллергия, пыльцевая сенсибилизация, сопутствующая патология верхних дыхательных путей и отягощенная наследственность по АР. У большинства таких пациентов имеет место неконтролируемое течение БА [6]. Частое сочетание астмы и ринита позволяет высказать концепцию «одни дыхательные пути — одно заболевание».
В 2001 г. членами рабочей группы Всемирной организации здравоохранения была разработана программа ARIA, обобщающая современные представления об АР, основанные на принципах доказательной медицины. ARIA рассматривает АР и БА как единое заболевание дыхательных путей.
Для достижения контроля над АР и БА эксперты ARIA и GINA (Global Initiative for Asthma — GINA) предложили ступенчатый подход, предполагающий увеличение объема терапии при недостаточном контроле над заболеванием и уменьшение объема терапии (до минимально необходимого) при достижении контроля.
При персистировании симптомов АР и БА препаратами выбора являются интра-назальные и ингаляционные глюкокорти-костероиды (ИнГКС, ИГКС), антилейко-триеновые препараты (АЛП) [1; 13], длительно действующие р2-агонисты (ДДБА). Однако в ряде случаев у больных средне-тяжелой и тяжелой персистирующей БА
не удается добиться контроля над заболеванием применением средних/высоких доз ИГКС+ДДБА. В этом случае на 3—4-й ступени терапии рекомендуется добавлять к лечению антагонисты лейкотриеновых рецепторов [4], которые показаны также для лечения АР [3; 13].
В патогенезе Б А лейкотриены способствуют не только бронхоконстрикции, но и нарушению мукоцилиарного клиренса вследствие снижения активности реснитчатого эпителия, усиления секреции слизи и нарушения координированной работы ресничек [10].
АЛП, блокируя цистеиниловые лей-котриеновые рецепторы, снижают бронхиальную и назальную обструкцию в ранней фазе аллергической реакции и, уменьшая активность эозинофилов, дают противовоспалительный эффект в поздней фазе аллергического ответа. В результате применения АЛП у больных БА и АР наблюдается клиническое улучшение, достигается ремиссия заболевания при снижении дозы ИГКС [9; 12]. Влияя на два патогенетических пути воспаления, простациклиновый и лейкотриеновый, ИГКС и АЛП при одновременном их назначении оказывают взаимодополняющее действие (снижение IL-4, IL-5, эозинофилов), позволяющее добиться более выраженного противовоспалительного и, следовательно, клинического эффекта и улучшения качества жизни у детей и взрослых при снижении дозы ИГКС [3; 7; 9; 12; 14].
В ARIA 2008 г. применению АЛП при АР присвоен уровень доказанности «А» [13]. Важными преимуществами АЛП, повышающими комплаенс, являются таблетированная форма выпуска и хорошая переносимость [8].
Для лечения Б А больные с установленным диагнозом астмы получают ингаляционные лекарственные средства бесплатно по программам «Доступные лекарства» и «Жизненно необходимые лекарственные средства» из областного и федерального бюджетов. АЛП не входят в список препаратов, получаемых больными по этим программам, и для большинства пациентов являются недоступными, что ограничивает широкое применение данной группы медикаментов.
Цель исследования — оценка эффективности антилейкотриенового препарата монте-лукаст в комплексной терапии больных БА.
Материалы и методы
Исследование проводили в г. Лесном в 2009—2012 гг. В качестве источников информации о больных БА использовали: медицинскую карту амбулаторного больного, стационарный журнал выбывших больных, статистические талоны в поликлинике, базу данных станции СМП. В рамках эпидемиологического исследования в г. Лесном оценивали число вызовов СМП, госпитализаций на 1000 населения, инвалидизацию на 10 тыс. населения, смертность на 100 тыс. населения (данные предоставлены кабинетом медицинской статистики ФГБУЗ ЦМСЧ № 91) в динамике с 2002 по 2012 г. Использовали термины клинической эпидемиологии.
Для проведения открытого рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах клинико-функцио-нальной эффективности монтелукаста в комплексной терапии Б А, сочетающейся с АР, из регистра больных БА г. Лесного (п=340) были отобраны 70 больных с персистирую-щей БА средней тяжести и тяжелого течения, частично контролируемой / неконтрол ируе -мой, принимающих средние/высокие дозы ИГКС (беклометазон) + ДДБА (формоте-рол) + КДБА по потребности, которые имели сопутствующий АР и принимали по этому поводу ИнГКС: (беклометазон) +/— антиги-стаминные препараты 2-го поколения + де-конгестанты по потребности, что было критериями включения.
Критериями исключения из исследования были дыхательная недостаточность II—
III стадии, сопутствующая хроническая об-структивная болезнь легких (GOLD 2, 3, 4), хроническая сердечная недостаточность, наличие обострения БА, требующего госпитализации в стационар, наличие тяжелых, неконтролируемых и/или инкурабельных сопутствующих заболеваний и их осложнений, возраст младше 18 лет и старше 60 лет, беременность/лактация, отказ от участия в исследовании. Методом случайной выборки больные были рандомизированы на основную группу (n=40) и группу сравнения (n=30).
Группы исходно не отличались по полу, возрасту, степени тяжести АР и БА, уровню объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), среднесуточному потреблению ДДБА, КДБА, ИГКС, ИнГКС, а также по уровню контроля астмы, определявшемуся по критериям GINA (табл. 1).
Больным основной группы (n=40) дополнительно назначали монтелукаст 10 мг 1 раз в сутки на 24 недели. Больные группы сравнения оставались на прежней терапии без монтелукаста. До назначения монтелукаста и через 24 недели после его применения определяли: ОФВ1 (% должного), число ингаляций р2-агонистов короткого действия (КДБА) в сутки, число дней без симптомов астмы (за предшествующую осмотру неделю), уровень контроля над заболеванием по критериям GINA, суточную потребность в де-конгестантах, динамику симптомов ринита. Тяжесть симптомов АР (ринорею, заложенность носа, чихание и зуд в носу) оценивали в соответствии с критериями ARIA-2008.
В г. Лесном в 2010 г. АЛП монтелу-каст был разрешен для бесплатного отпуска больным БА за счет средств ФМБА России по файлу исключения согласно приказу
Таблица 1 Сравнительная характеристика больных бронхиальной астмой основной группы и группы сравнения по степени тяжести и уровню контроля до начала исследования (р>0,05)
Основная группа, n=40 Группа сравнения, n=30
Степень тяжести БА абс. (чел.) M±m абс. (чел.) M±m
Средней тяжести 34 85±5,6 26 87±6,1
Тяжелая 6 15±5,6 4 13±6,1
Уровень контроля БА абс. (чел.) M±m абс. (чел.) M±m
Неконтролируемая 17 42,5±7,8 10 33,3±8,6
Частично контролируемая 23 57,5±7,8 20 66,7±8,6
Контролируемая 0 0 0 0
Министерства здравоохранения Свердловской области от 31 мая 2011 г. № 540-п «О порядке обеспечения отдельных категорий граждан Российской Федерации, проживающих в Свердловской области, лекарственными средствами, не входящими в утвержденные федеральными и областными нормативными правовыми актами перечни, за счет средств областного бюджета».
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0 с определением следующих параметров: средняя величина (М), среднее квадратичное отклонение (g), средняя ошибка средней величины (m). Достоверность различий между сравниваемыми показателями определяли с помощью парного /-критерия Стьюдента. При сравнении динамики показателей в каждой группе до и после окончания периода наблюдения использовали расчет /-критерия для зависимых выборок. Различия считали достоверными при р<0,05. Для исследования функции внешнего дыхания применяли методы инструментально -го обследования больных с использованием спирографа «Спиро С-100» (Россия), PIKO-1 (Ferraris Respiratory, Inc) и пикфлоуметра «Ferraris» (Англия).
Результаты исследования и их обсуждение
Внедрение в г. Лесном в 2000—2002 гг. программы лечения и профилактики БА по рекомендациям GINA привело к существенному снижению болезненности и смертности от астмы. Однако в дальнейшем существенных изменений показателей болезненности не произошло. Мало того, увеличилась смертность от астмы: с 0 в 2005 г. до 8,8 на
100 тыс. населения в 2008 г. В последующие годы смертность держалась на уровне 2,2 на 100 тыс. населения до 2011 г.
В 2010 г. появилась положительная тенденция в показателях болезненности: снизилась первичная инвалидизация до 0; в 2011 г. уменьшилось число вызовов СМП в 1,5 раза по сравнению с предыдущим 5-летним периодом; в 2012 г. уменьшилось число госпитализаций в 1,2 раза по сравнению с предыдущим 5-летним периодом, а смертность от БА снизилась до 0 (табл. 2). Появление положительной тенденции можно объяснить расширением возможностей фармакотерапии БА в результате включения АЛП монтелукаста в список лекарств, отпускаемых населению бесплатно.
В 2000-2002 гг. в г. Лесном был создан регистр больных БА, который в последующем был преобразован в электронный. По состоянию на 2012 г. он включал 340 человек (136 мужчин — 40%, 204 женщины — 60%). Из них 223 человека (65,6%) — лица младше 60 лет (трудоспособное население). У 100 человек (30%) отмечалось сочетание БА с АР и/или полипозно-аллергическим ри-носинуситом. Больных вели по ступенчатому принципу в соответствии с программой лечения и профилактики БА США-2008. По уровню контроля больные распределились следующим образом: контролируемая БА — 193 человека (56,8%), частично контролируемая БА — 102 человека (30,0%), неконтролируемая БА — 45 человек (13,2%). Из 45 больных с неконтролируемой астмой у 27 человек (60%) отмечалось сочетание БА и АР. По степени тяжести больные распределились следующим образом: легкая интер-миттирующая БА — 71 человек (20,9%), пер-
Таблица 2 Показатели болезненности, обусловленные бронхиальной астмой, у взрослых в г. Лесном за период 2002—2012 гг.
Показатели Годы
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Число вызовов СМП по поводу БА на 1000 населения 7,7 6,3 4,1 4,0 5,3 5,1 4,4 5,2 4,1 3,3 3,7
Госпитализация по поводу БА на 1000 населения 1,8 1,3 1,3 1,0 0,9 0,8 0,8 0,8 1,0 0,8 0,7
Смертность от БА на 100 тыс. населения 4,4 0 2,2 0 0 0 8,8 2,2 2,2 2,2 0
Первичная инвалидизация в связи с БА на 10 тыс. населения 1,3 0,4 0,4 0,9 0 0,4 0,2 0,2 0 0 0
систирующая БА легкого течения — 122 человека (35,9%), персистирующая БА средней тяжести — 120 человек (35,3%), персистирующая БА тяжелого течения — 27 человек (7,9%). По форме заболевания среди больных Б А регистра преобладала атопиче-ская — 172 человека (51%) и неатопическая астма — 150 человек (44%). Аспириновая астма была у 9 человек (2,5%), смешанная (атопическая + аспириновая) — также у 9 человек (2,5%). У больных атопи-ческой Б А преобладала бытовая сенсибилизация в 105 случаях (58%), комбинированная (разные группы аллергенов) — в 90 случаях (50%), эпидермальная — в 69 случаях (38%); реже наблюдалась пыльцевая сенсибилизация — 48 случаев (27%).
Таким образом, несмотря на ведение больных БА согласно рекомендациям США с использованием ИГКС и ДДБА, у 43,2% больных астмой по регистру имелось средне-тяжелое и тяжелое течение заболевания, сохранялась значительная доля больных с неконтролируемой и частично контролируемой астмой. У 1/3 больных БА сочеталась с АР, что увеличивало тяжесть течения астмы. Все это диктовало необходимость привлечения дополнительных резервов терапии БА, в частности использование АЛП, широкое применение которых было затруднено в связи с отсутствием этой группы лекарственных препаратов в льготных списках.
В результате проведенного исследования эффективности включения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в комплексную терапию БА установлено, что через полгода после приема монтелукаста у больных основной группы, в отличие от группы сравнения, значимо изменились клинико-функциональные показатели: увеличился ОФВ1 на 14,3% (р<0,05), среднее число ингаляций р2-агонистов на 1 больного БА в сутки снизилось в 3,1 раза (р<0,01). Среднее число дней без симптомов астмы за неделю на одного больного БА возросло в 1,7 раза — с 2,75 до 4,7 дней (р<0,01).
Удалось снизить среднюю дозу ИГКС на 1 больного БА в сутки в 2 раза — с 952,5 до 473,5 мкг (р<0,01). У 27,5% пациентов был достигнут полный контроль над астмой (р<0,01). Увеличилась группа с частично
контролируемой астмой с 57,5 до 70%, число больных с неконтролируемой Б А снизилось с 42,5 до 2,5% (р<0,01). Отмечалось существенное снижение потребности в де-конгестантах и уменьшение симптомов сопутствующего АР у 89,5% больных основной группы.
В группе сравнения статистически значимых изменений в динамике клинических проявлений АР и клинико-функциональных показателей БА не определялось.
Применение АЛП у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением БА, сочетающейся с АР, не сопровождалось значимыми нежелательными явлениями.
Таким образом, рост распространенности аллергических заболеваний дыхательных путей, стагнация показателей болезненности и увеличение смертности от астмы в г. Лесном заставили искать резервы в ведении больных астмой. Улучшение организации специализированной помощи больным БА±АР (создание электронного регистра, который оптимизировал ведение пациентов, включение АЛП в список лекарств, отпускаемых больным БА бесплатно, что увеличило доступность монтелукаста для пациентов и повысило уровень контроля БА) привело к снижению болезненности и смертности от астмы.
Выводы
1. Включение монтелукаста в базисную терапию персистирующей БА среднетяжело-го/тяжелого течения приводило к уменьшению симптомов астмы, значимому увеличению ОФВ1, среднего числа дней без симптомов БА, уменьшению потребности в топических адреномиметиках, улучшению контроля над астмой при уменьшении дозы топических глюкокортикостеро-идов в 2 раза.
2. Монтелукаст продемонстрировал высокую эффективность у больных АР при сочетании с БА, снижая потребность в деконге-стантах, интраназальных глюкокортико-стероидах и уменьшая симптомы ринита.
3. Показатели смертности и болезненности, обусловленные БА, имели тенденцию к улучшению на фоне увеличения доступ -
ности АЛП для больных астмой: с 2010 г. первичная инвалидизация уменьшилась до 0; с 2011 г. число вызовов СМП снизилось в 1,5 раза; в 2012 г. число госпитализаций уменьшилось в 1,2 раза, смертность от астмы снизилась до 0.
Литература
1. Будневский A.B., Бурлачук В.Т., Токма-чев Е.В., Вахтина Л.М. Исследование эффективности комплексной терапии бекло-метазоном и флутиказоном бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом // Лечащий врач. 2011. № 4. С. 93-95.
2. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. Использование сингуляра — новая стратегия лечения аллергического ринита / / ARS medica. 2011. № 3. С. 159—172.
3. Геппе H.A., Мокина H.A., Малахова -Капанадзе М.А. Современные возможности применения антилейкотриеновых препаратов в терапии бронхиальной астмы у детей // Российский аллергологиче-ский журнал. 2007. № 3. Прил. 1. С. 98.
4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы: пересмотр 2007 г. / Пер. с англ.; под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008.
5. Емельянов А.В., Федосеев Г.Б., Цуканова И.В. и др. Оценка качества ведения больных бронхиальной астмой в амбулаторной практике // Российский аллерго-логический журнал. 2007. № 3. Прил. 1. С. 100.
6. Козлова О.С., Жестков А.В., Кулагина В.В. Бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом: клинико-функциональные и иммунологические особенности // Пульмонология. 2011. № 1. С. 70—73.
7. Митковская О.А. Применение сингуляра совместно с серетидом при тяжелой бронхиальной астме // Российский аллерголо-гический журнал. 2007. № 3. Прил. 1. С. 107.
8. Новикова Н.Д., Лещенко И.В. Эффективность монтелукаста при 6-месячной терапии больных бронхиальной астмой // Пульмонология и аллергология. 2003. № 4. С. 23-26.
9. Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Акулова М.Н. Об эффективности монтелу-каста у больных бронхиальной астмой с сопугствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух // Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 3. С. 95-99.
10. Озерская И.В., Геппе Н.А., Малявина У.С. Мукоцилиарная система респираторного тракта при бронхиальной астме и аллергическом рините // Лечащий врач. 2011. № 9. С. 17-20.
11. Федеральная целевая программа «Бронхиальная астма» на 2011-2015 гг. URL: http://pulmonology.ru/publications/ files/FCP -bronhialqnaq_astma.doc (дата обращения: 15.01.2013).
12. Червинская Т. А., Касперович Л. Л., Шартанова Н.В. Применение сингуляра при бронхиальной астме / / Российский аллергологический журнал. 2007. № 3. Прил. 1. С. 122.
13. ARIA-2008. Update (2). URL: http:// www.whiar.org/ (дата обращения: 20.02.2013).
14. Vaquerizo M., Casan P., Castillo J. Et al. Effect of montelukast added to inhalled budesonide on control of mild to moderate asthma // Thorax. 2003. № 58 (3). P. 204-210.
Контакты:
Бельтюков Евгений Кронидович,
доктор медицинских наук,
профессор кафедры внутренних болезней
и эндокринологии Уральского государственного
медицинского университета
Минздрава России.
Тел.: 8-922-219-40-23.
E-mail: asthma@mail.ru.
