CC BY
0DOI: https://doi.org/10.17816/CS492285
Роль ангиотензина II и нейроэндокринных факторов в иммунологической регуляции у пациентов с ишемической болезнью сердца: ретроспективное сравнительное исследование
В.К. Парфенюк1, А.В. Логаткина2, С.С. Бондарь3, И.В. Терехов4, В.С. Никифоров5
1 Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского, Саратов, Россия;
2 Тульский государственный университет, Тула, Россия;
3 Калужская областная клиническая больница, Калуга, Россия;
4 Калужский государственный университет им. К.Э. Циолковского, Калуга, Россия;
5 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
АННОТАЦИЯ
Обоснование. Заболевания сердечно-сосудистой системы, в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС), лидируют среди причин смерти от хронических неинфекционных болезней. В развитии и прогрессировании ИБС важная роль отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, место которой в регуляции иммунонейроэндокринных взаимодействий требует дальнейшего анализа.
Цель. Изучить характер взаимосвязи ангиотензина II с молекулярными регуляторами активности мононуклеарных клеток цельной крови (МНК) у пациентов со стенокардией напряжения (СН).
Материалы и методы. В рамках ретроспективного сравнительного исследования были обследованы 65 пациентов с СН в возрасте от 45 до 67 лет (средний возраст 57,5 года), а также 19 практически здоровых лиц, в сыворотке крови которых определяли концентрацию различных интерлейкинов (ИЛ), трансформирующего фактора роста в1 (TGF-P1), простагландина Е2 (ПГ Е2), серотонина, тиреотропного гормона (ТТГ), ангиотензина II (AT II). В МНК определяли концентрацию протеинкиназ FAK, JNK, p38, ERK, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) 3, 5A и 6. Результаты. У пациентов с ИБС отмечено повышение продукции TGF-P1 в 7,2 раза (р=0,00001), АТ II — на 136,9% (р=0,0001), серотонина — на 129,0% (р=0,00001), ИЛ-18 — на 92,5% (р=0,00001), ТТГ — на 51,7% (р=0,0012), активности протеинкиназы ERK — на 86,4% (р=0,0001), JNK — на 56,8% (р=0,0001), FAK — на 55,3% (р=0,00002). Также зарегистрировано уменьшение содержания ИЛ-15 на 38,1% (р=0,0001), ПГ Е2 — на 39,5% (р=0,0001), STAT3 — на 52,5% (р=0,0001).
Заключение. Характер выявленных взаимосвязей позволяет рассматривать AT II в качестве фактора, обеспечивающего адаптивное сопряжение иммунных и нейроэндокринных механизмов регуляции у пациентов с ИБС, способствующего изменению баланса между макрофагами, Т-хелперами 1-го и 2-го типа.
Ключевые слова: ангиотензин II; стенокардия; иммунонейроэндокринные взаимодействия; интерлейкины. Как цитировать:
Парфенюк В.К., Логаткина А.В., Бондарь С.С., Терехов И.В., Никифоров В.С. Роль ангиотензина II и нейроэндокринных факторов в иммунологической регуляции у пациентов с ишемической болезнью сердца: проспективное поперечное исследование. Са^юСоматика. 2023. Т. 14,№ 4. С. 233-245. DOI: https://doi.org/10.17816/CS492285
Рукопись получена: 12.06.2023 Рукопись одобрена: 13.11.2023 Опубликована online: 14.12.2023
эко* вектор Статья доступна по лицензии CC BY-NC-ND 4 0 International
© Эко-Вектор, 2023
DOI: https://doi.org/10.17816/CS492285
Role of angiotensin II and neuroendocrine factors in immunological regulation in patients with coronary heart disease: prospective cross-sectional study
Vladimir K. Parfenyuk1, Anna V. Logatkina2, Stanislav S. Bondar3, Igor V. Terekhov4, Viktor S. Nikiforov5
1 Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia;
2 Tula State University, Tula, Russia;
3 Kaluga Regional Clinical Hospital, Kaluga, Russia;
4 Tsiolkovsky Kaluga State University, Kaluga, Russia;
5 Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia
ABSTRACT
BACKGROUND: Among chronic noncommunicable diseases, cardiovascular diseases, particularly coronary heart disease (CHD), are the leading cause of death. The rennin-angiotensin-aldosterone system plays an important role in CHD development and progression; however, its role in the regulation of immunoneuroendocrine interactions requires further analysis. OBJECTIVE: To study the relationship between angiotensin II (AT II) and molecular regulators of the activity of whole blood mononuclear cells (MNCs) in patients with angina pectoris.
MATERIALS AND METHODS: This cross-sectional study enrolled 65 patients with exertional angina aged 45-67 years, including 19 apparently healthy individuals. The levels of interleukins (ILs), transforming growth factor-p1 (TGF-p1), prostaglandin E2 (PG E2), serotonin, thyroid-stimulating hormone (TSH), and AT II in the blood serum were determined. In MNCs, the concentrations of protein kinases FAK, JNK, p38, and ERK, signal transducers, and activators of transcription (STAT 3, 5A, and 6) were determined.
RESULTS: In patients with coronary artery disease, the production of TGF-P1 increased by 7.2% (p=0.00001), AT II by 136.9% (p=0.0001), serotonin by 129.0% (p=0.00001), IL-18 by 92.5% (p=0.00001), TSH by 51.7% (p=0.0012), ERK protein kinase content by 86.4% (p=0.0001), JNK by 56.8% (p=0.0001), and FAK by 55.3% (p=0.00002). The levels of IL-15 also decreased by 38.1% (p=0.0001), PG E2 by 39.5% (p=0.0001), and STAT3 by 52.5% (p=0.0001).
CONCLUSION: The nature of the identified relationships among the analyzed factors allows us to consider AT II as a factor that ensures adaptive coupling of immune and neuroendocrine regulatory mechanisms in patients with coronary artery disease, contributing to a change in the balance between macrophages and T-helper types 1 and 2.
Keywords: ischemic heart disease; angiotensin II; cortisol; triiodothyronine; cytokines; immunoneuroendocrine interactions. To cite this article:
Parfenyuk VK, Logatkina AV, Bondar SS, Terekhov IV, Nikiforov VS. Role of angiotensin II and neuroendocrine factors in immunological regulation in patients with coronary heart disease: prospective cross-sectional study. CardioSomatics. 2023;14(4):233-245. DOI: https://doi.org/10.17816/CS492285
Received: 12.06.2023 0 -
ecosvector
Accepted: 13.1 1.2023
Published online: 14.12.2023
Article can be used under the CC BY-NC-ND 4 0 International License
© Eco-Vector, 2023
ОБОСНОВАНИЕ
Заболевания сердечно-сосудистой системы, в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС), лидируют в структуре причин смертности среди всей неинфекционной патологии у пациентов старших возрастных групп [1]. В развитии и прогрессировании ИБС важную роль играет дисфункция механизмов регуляции артериального давления, сопровождающаяся повышением активности ангиотензина II (АТ II) и ремоделированием сосудистого русла под влиянием повышенного артериального давления [2]. При этом АТ II способствует задержке жидкости в организме, увеличению объёма циркулирующей крови, активации симпатической нервной системы и свёртывающей системы крови, стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов [1, 2]. Активация АТ II в ответ на стрессовые стимулы также сопровождается повышением провоспалительной активности иммунокомпе-тентных клеток (ИКК) за счёт усиления фосфорилирования внутриклеточных протеинкиназмитоген-активируемого / стресс-активируемого сигнального пути (МАРК/БАРК), а также активации МР-кБ-зависимых сигнальных путей [2, 3]. Кроме того, увеличение содержания АТ II активирует стероидогенез в надпочечниках, способствуя усилению интенсивности синтеза кортизола [2-4]. Стрессовые стимулы приводят к активации структур центральной нервной системы, ответственных за нейроэндокринную регуляцию, что сопровождается синтезом таких молекул, как эндорфины, адренокортикотропный гормон, корти-зол, обладающих иммунотропными свойствами [5, 6]. Формирующиеся при этом иммунотропные эффекты способствуют изменению характера течения хронической неинфекционной патологии и в частности могут приводить к обострению ИБС и способствовать развитию острого коронарного синдрома [7]. Также необходимо отметить значимую роль глюкокортикостероидов и конкретно кортизола в патогенезе ИБС. Так, модулируя состояние МАРК/ БАРК-сигнального пути в макрофагах, изменяя продукцию ими провоспалительных цитокинов, кортизол регулирует активность воспалительного процесса, играющего важную роль в прогрессировании сердечно-сосудистой патологии и развитии осложнений атеросклероза [8]. Кроме того, влияние глюкокортикостероидов на состояние ИКК и активность воспалительного процесса может опосредоваться модуляцией серотонин-зависимых механизмов за счёт повышения интенсивности экспрессии рецепторов к серотонину ИТР2е и ИТР5а [9]. Следует также отметить провоспалительное влияние глюкокортикостероидов, опосредованное стимуляцией провоспалительных цитокинов, в частности интерферона, что указывает на сложный многофакторный механизм их воздействия на иммунную регуляцию [10]. Компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, включая АТ II, оказывают существенное влияние на дофамин- и ГАМК-ергическую регуляцию центральной нервной системы, позволяя рассматривать её в качестве нейромодулирующей системы [11].
Таким образом, AT II у пациентов с сердечнососудистой патологией оказывает существенное влияние на состояние нейроэндокринной и иммунной регуляции, что определяет актуальность дальнейшего изучения межсистемных взаимодействий у таких пациентов [12, 13].
Цель исследования — изучить характер взаимосвязи AT II с молекулярными регуляторами активности моно-нуклеарных клеток цельной крови (МНК) у пациентов со стенокардией напряжения (СН).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проведено ретроспективное сравнительное исследование.
Условия проведения и продолжительность исследования
Исследование выполнено на базе Тульского государственного университета в период с января 2015 по декабрь 2018 года.
Критерии соответствия
Критерии включения:
• мужчины и женщины в возрасте от 45 до 65 лет;
• СН II-III функционального класса (ФК);
• отсутствие декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Критерии невключения:
• возраст <45 или >65 лет;
• острый коронарный синдром в течение 6 мес, предшествовавших включению в исследование;
• декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы;
• выраженные нарушения функции печени и почек;
• отказ от участия в исследовании.
Критерии исключения:
• возникновение в период проведения исследования острых заболеваний и состояний;
• обострение (декомпенсация) имеющихся хронических заболеваний.
Целевые показатели исследования
Первичной конечной точкой исследования являлось увеличение толерантности к физической нагрузке — достижение I ФК СН.
Методы измерения целевых показателей
Клинико-инструментальное обследование включало выполнение эхокардиографического исследования («Vivid S70», GE, США), неинвазивный нагрузочный тест для верификации ишемии (эхокардиография с физической
нагрузкой), 24-часовой мониторинг электрокардиограммы («МН-02-5», Валента, Россия). Для оценки ФК стенокардии применяли критерии Канадского кардиологического общества.
Пациентам проводили терапию, направленную на увеличение толерантности к физической нагрузке и уменьшение выраженности клинических симптомов ишемии миокарда, послуживших поводом для обращения за медицинской помощью. Базисная терапия включала бисо-пролол («БИОКОМ», Россия), амлодипин («АЛСИ ФАРМА», Россия), лизиноприл («АЛСИ ФАРМА», Россия), аторва-статин («КРКА», Словения), индапамид-ретард («АЛСИ ФАРМА», Россия), ацетилсалициловую кислоту («Обновление ПФК», Россия), нитраты (по требованию). Начальная доза амлодипина составляла 2,5 мг/сут, лизиноприла и бисопролола — 5,0 мг/сут с последующим удвоением дозы каждые 2-3 дня по результатам клинического осмотра. Аторвастатин назначали в дозе 20 мг/сут, индапа-мид-ретард — 1,5 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту — 100 мг/сут. Максимальные дозы составили: для амлодипина— 7,5±1,5 мг/сут, лизиноприла — 25,0±5,0 мг/сут, бисопролола — 15,0±5,0 мг/сут.
Материалом для исследования регуляторных молекул и маркёров воспаления служили образцы венозной крови, забиравшиеся для проведения рутинных лабораторных исследований в период плановой госпитализации пациентов в стационар после достижения исходов лечения. В рамках изучения иммунометаболических взаимосвязей в сыворотке венозной крови обследуемых пациентов определяли концентрацию интерлейкинов (ИЛ) 10, -2, -6, -13, -15, -17А, -18, рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ-1), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерферона-Y (ИФН-y), трансформирующего фактора роста в1 (JGF-p,), фактора роста фибробластов 1-го типа (ФРФ), проста-гландина Е2 (ПГ Е2), окиси азота (NO), серотонина, тканевого активатора плазминогена (ТАП), тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМ-1), растворимой формы молекулы MAdCAM (sMAdCAM), в-эндорфина (ЭФ), кортизола (КЗ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), AT II, а также активности ренина плазмы (аРн). В ядерно-цитоплазматических лизатах МНК определяли содержание протеинкиназы фокальной адгезии (FAK), 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), янус-киназы JAK2, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) 3, 5A и 6, c-Jun N-терминальной протеинкиназы 1-й и 2-й изоформ (JNK), митоген-активируемой протеинкиназы р38, протеинкиназы ERK 1-й и 2-й изоформ, протеинкиназы AKT1, ядерного фактора транскрипции NF-kB, эндотелиальной синтазы азота (eNOS).
Анализ в подгруппах
Основную группу исследования составили пациенты с СН, госпитализированные в стационар для планового обследования и коррекции (подбора) лекарственной терапии. В контрольную группу вошли лица, сопоставимые
Таблица 1. Характеристика пациентов, включённых в исследование
Table 1. Clinical and demographic characteristics of the examined persons
Основная Контрольная
Характеристика группа группа
(n=65) (n=19)
Возраст, лет, среднее значение 57,5 55,2
(min; max) (45; 65) (45; 65)
Индекс массы тела, кг/м2, 35,1 29,3
среднее значение (min; max) (25; 39) (24; 33)
Пол, n (%):
• мужской 25 (38,5) 7 (36,8)
• женский 40 (61,5) 12 (63,2)
ФК СН, П (%):
• II 44 (67,7) -
• III 21 (32,3) -
Сопутствующие заболевания, n (%):
• артериальная гипертензия 50 (79,4) -
• гиперлипидемия / 41 (65,1) -
дислипидемия
• атеросклероз 26 (41,3) -
• нарушения ритма сердца 15 (23,8) -
Примечание. СН — стенокардия напряжения, ФК — функциональный класс.
Note. СН — exertional angina, ФК— functional class.
с основной группой по полу и возрасту, не имевшие патологии сердечно-сосудистой системы.
В целях изучения влияния AT II на уровень исследуемых факторов, основная группа была разделена на две подгруппы. В первую подгруппу (n=32) включены пациенты с концентрацией AT II менее значений медианы выборки, составившей 37,1 пг/мл, во вторую (n=33) — с концентрацией AT II, равной и превышавшей медианные значения.
Этическая экспертиза
Проведение исследования одобрено Комитетом по этике Медицинского института Тульского государственного университета (протокол № 1 от 03.02.2015). От всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ
Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистический анализ проводили с использованием программы STATISTICA v. 13.0 (StatSoft Inc., США). Значимость межгрупповых различий оценивали при помощи теста Манна-Уитни. Взаимосвязи между исследованными факторами изучали методом линейного корреляционного анализа с расчётом коэффициента корреляции Спирмена р. Данные представлены в виде среднего, медианы, 25-го и 75-го процентилей. Различия считали статистически значимыми при p <0,05.
Таблица 2. Содержание исследованных факторов у пациентов с ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц Table 2. The level of the studied factors in patients with coronary artery disease and practically healthy individuals
Исследуемый фактор Группа контроля (п=19) Основная группа (n=65) Д, % Р
x Me (25; 75) x Me (25; 75)
ИЛ-1Р, пг/мл 9,89 9,20 (8,5; 12,1) 14,0 13,44 (11,7; 15,4) 41,9 0,0001
ИЛ-2, пг/мл 2,5 2,33 (2,2; 2,6) 3,52 3,52 (2,5; 4,3) 41,0 0,001
ИЛ-6, пг/мл 3,09 2,85 (2,3; 3,9) 2,85 2,74 (2,6; 3,2) -7,6 0,22
ИЛ-12, пг/мл 1,44 1,35 (1,3; 1,5) 2,51 2,55 (2,2; 2,8) 74,4 0,00001
ИЛ-13, пг/мл 2,44 2,25 (2,2; 2,6) 2,95 2,78 (2,5; 3,3) 20,6 0,08
ИЛ-15, пг/мл 2,59 2,34 (2,2; 3,1) 1,6 1,61 (1,4; 1,7) -38,1 0,0001
ИЛ-17, пг/мл 2,39 2,38 (2,2; 2,5) 3,45 3,43 (2,8; 3,7) 44,5 0,0001
ИЛ-18, пг/мл 169,0 175,0 (121,5; 187,7) 325,3 360,7 (290,1; 388,3) 92,5 0,00001
РАИЛ-1, пг/мл 537,8 487,0 (463,5; 657,4) 380,7 369,4 (355,9; 403,0) -29,2 0,001
TGF-P1, пг/мл 46,0 50,3 (44,9; 57,3) 377,7 345,6 (324,6; 449,5) 721,2 0,00001
ФНО-а, пг/мл 18,0 17,6 (16,9; 18,5) 19,6 17,8 (14,6; 22,2) 8,5 0,32
ФРФ, пг/мл 7,18 7,24 (6,0; 8,4) 6,64 6,26 (5,7; 7,4) -7,5 0,13
ИФН-y, пг/мл 4,04 4,26 (3,6; 4,4) 3,66 3,57 (3,1; 4,7) -9,5 0,17
ПГ Е2, пг/мл 5,81 5,72 (5,5; 6,3) 3,51 3,48 (3,2; 3,6) -39,5 0,0001
FAK, нг/мл 1,36 1,24 (1,2; 1,5) 2,1 2,27 (1,5; 2,6) 55,3 0,00002
AMPK, нг/мл 1,3 1,24 (1,2; 1,4) 1,3 1,23 (1,1; 1,5) -0,3 0,96
AKT, нг/мл 2,24 2,2 (2,1; 2,3) 2,49 2,52 (2,1; 2,7) 11,5 0,01
JNK, нг/мл 1,62 1,32 (1,3; 2,2) 2,54 2,52 (2,2; 2,8) 56,8 0,0001
NO, мкмоль/л 2,77 2,75 (2,7; 2,9) 2,38 2,36 (2,1; 2,6) -13,8 0,001
STAT3, нг/мл 5,3 4,83 (3,7; 6,2) 2,52 2,54 (2,2; 2,7) -52,5 0,0001
ТАП, нг/мл 2,51 2,41 (2,3; 2,7) 2,68 2,58 (2,3; 2,8) 6,8 0,22
eNOS, нг/мл 9,76 10,5 (7,3; 12,2) 8,18 7,62 (7,2; 9,7) -16,2 0,006
STAT6, нг/мл 3,21 3,18 (2,6; 3,9) 4,24 4,15 (3,4; 4,6) 32,2 0,003
STAT5a, нг/мл 3,21 3,08 (2,5; 3,4) 2,38 2,31 (2,1; 2,6) -26,0 0,001
Jak2, нг/мл 5,33 4,87 (3,8; 6,3) 3,2 2,92 (2,4; 4,0) -40,0 0,0001
ERK, нг/мл 1,83 1,7 (1,1; 2,5) 3,41 2,98 (2,5; 4,1) 86,4 0,0001
p38MAPK, нг/мл 0,29 0,28 (0,2; 0,3) 0,32 0,34 (0,3; 0,4) 8,5 0,24
NF-kB, нг/мл 2,83 2,64 (2,4; 3,2) 2,05 1,93 (1,5; 2,6) -27,4 0,001
sMAdCAM, пг/мл 5,33 5,26 (5,0; 5,8) 3,23 3,14 (2,9; 3,4) -39,4 0,0001
Серотонин, нг/мл 71,7 70,5 (63,8; 75,7) 164,1 168,7 (150,7; 182,4) 129,0 0,00001
ТИМ-1, нг/мл 100,4 99,4 (98,2; 103,3) 98,7 98,5 (96,3; 101,1) -1,7 0,08
ЭФ, пг/мл 22,5 22,9 (20,0; 23,8) 27,4 26,5 (22,6; 30,3) 22,1 0,007
аРн, нг/мл 21,5 21,7 (18,9; 24,4) 18,0 17,0 (14,7; 21,1) -16,0 0,012
AT II, пг/мл 15,7 16,1 (15,7; 16,9) 37,2 37,1 (33,6; 47,4) 136,9 0,0001
КЗ, нг/мл 462,3 481,6 (382,7; 534,3) 396,6 361,7 (354,6; 446,0) -14,2 0,02
АКТГ, пг/мл 14,5 15,0 (12,4; 16,2) 14,1 14,0 (11,9; 16,7) -2,9 0,61
ТТГ, мкМЕ/мл 1,22 0,94 (0,88; 1,18) 1,86 1,89 (1,19; 2,41) 51,7 0,0012
Т3, нмоль/л 2,12 2,11 (1,94; 2,28) 2,36 2,3 (2,18; 2,59) 11,4 0,027
Таблица 3. Содержание исследованных факторов в зависимости от концентрации AT II в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца
Table 3. The level of the studied factors depending on the concentration in the blood serum of AT II in patients with coronary artery disease
Исследуемый фактор Подгруппа 1 (п=32) Подгруппа 2 (п=33) Д, % p
x Me (25; 75) x Me (25; 75)
ИЛ-1Р, пг/мл 13,4 13,3 (12,4; 14,4) 14,5 13,7 (11,7; 18,0) 8,0 0,35
ИЛ-2, пг/мл 4,45 5,04 (3,7; 5,2) 3,59 3,89 (2,7; 4,2) -19,2 0,17
ИЛ-6, пг/мл 2,87 2,93 (2,6; 3,2) 3,28 3,36 (2,7; 3,8) 14,2 0,13
ИЛ-12, пг/мл 2,57 2,61 (2,4; 2,7) 2,76 2,79 (2,4; 3,0) 7,3 0,24
ИЛ-13, пг/мл 2,53 2,54 (2,4; 2,6) 3,41 3,35 (3,2; 3,7) 34,8 0,0001
ИЛ-15, пг/мл 1,52 1,56 (1,4; 1,7) 1,62 1,7 (1,5; 1,7) 6,5 0,34
ИЛ-17А, пг/мл 3,08 3,02 (2,7; 3,4) 3,5 3,68 (2,6; 4,2) 13,5 0,21
ИЛ-18, пг/мл 326,8 375,3(251,9; 401,7) 338,8 380,3 (241,6; 394,6) 3,7 0,83
РАИЛ-1, пг/мл 405,3 397,1(361,5; 449,1) 380,8 369,3 (301,5; 471,6) -6,0 0,49
TGF-P1, пг/мл 457,3 441,5(375,2; 539,4) 305,9 324,5 (256,5; 336,6) -33,1 0,009
ФНО-а, пг/мл 18,1 18,0 (14,2; 22,0) 18,6 14,4 (11,8; 29,7) 2,7 0,89
ПГ Е2, пг/мл 3,55 3,37 (3,2; 3,9) 3,62 3,19 (2,7; 5,0) 2,1 0,86
FAK,нг/мл 2,09 2,12 (1,7; 2,5) 2,33 2,38 (2,2; 2,5) 11,4 0,31
АМРК,нг/мл 1,35 1,34 (1,2; 1,5) 0,88 0,95 (0,6; 1,1) -34,7 0,001
АКТнг/мл 2,51 2,61 (2,4; 2,6) 2,5 2,25 (2,1; 3,2) -0,3 0,97
JNK,нг/мл 2,2 2,36 (1,9; 2,5) 2,95 3,02 (2,5; 3,3) 33,9 0,007
NO, мкмоль/л 2,35 2,3 (2,2; 2,6) 2,2 2,09 (2,0; 2,2) -6,2 0,32
STAT3,нг/мл 2,66 2,57 (2,0; 3,3) 2,32 2,21 (2,1; 2,6) -12,8 0,34
ФРФ, пг/мл 7,71 7,5 (6,6; 8,9) 5,62 5,64 (5,5; 5,8) -27,2 0,002
ТАП,нг/мл 2,36 2,32 (2,3; 2,4) 3,15 2,57 (2,5; 4,4) 33,3 0,04
eNOS,нг/мл 8,99 8,7 (7,3; 10,6) 7,59 7,71 (6,7; 8,4) -15,5 0,11
STAT6,нг/мл 3,73 3,66 (3,1; 4,3) 4,81 4,74 (4,3; 5,4) 28,9 0,01
STAT5a,нг/мл 2,16 2,15 (2,0; 2,3) 2,39 2,21 (2,1; 2,8) 10,8 0,16
Jak2,нг/мл 3,31 3,42 (2,4; 4,2) 2,5 2,44 (2,4; 2,7) -24,6 0,08
ЕРК,нг/мл 3,69 3,65 (2,8; 4,5) 2,53 2,6 (2,2; 2,8) -31,3 0,03
p38MAPK,нг/мл 0,38 0,37 (0,3; 0,4) 0,28 0,34 (0,2; 0,4) -24,9 0,06
NF-kB,нг/мл 2,14 2,12 (1,6; 2,7) 2,24 2,13 (1,7; 2,9) 4,6 0,77
sMAdCAM, нг/мл 3,39 3,5 (2,9; 3,9) 2,97 2,87 (2,7; 3,4) -12,3 0,15
Серотонин, нг/мл 178,1 164,0 (148,8; 207,5) 162,0 180,2 (121,1; 184,6) -9,1 0,44
ИФН-Y,пг/мл 4,76 4,83 (4,2; 5,3) 2,28 2,64 (1,1; 3,1) -52,1 0,0002
ТИМ-1, нг/мл 98,6 99,2 (97,1; 100,2) 101,3 101,4 (98,3; 104,1) 2,7 0,059
ЭФ, пг/мл 27,4 26,8 (24,8; 30,0) 21,9 19,8 (19,0; 26,9) -20,2 0,02
аРн, нг/мл 15,0 14,7 (13,8; 16,2) 23,0 24,4 (15,9; 28,6) 53,2 0,003
AT II, пг/мл 30,0 31,1 (27,9; 32,2) 46,0 46,9 (44,1; 47,1) 53,4 0,000001
КЗ, нг/мл 349,2 335,0 (291,6; 406,8) 501,2 461,7 (354,6; 687,4) 43,5 0,027
АКТГ, пг/мл 13,9 15,8 (11,4; 16,4) 15,2 16,6 (11,9; 17,1) 9,3 0,5
ТТГ, мкМЕ/мл 1,57 1,26 (1,01; 2,12) 1,52 1,64 (0,86; 1,91) -2,9 0,79
Т3, нмоль/л 2,13 2,08 (1,94; 2,28) 2,48 2,29 (2,21; 2,86) 16,5 0,0003
Таблица 4. Взаимосвязи между исследованными факторами в группе практически здоровых лиц
Table 4. Relationships between the studied factors in a group of practically healthy individuals
AMPK JNK TGF-ß, STAT6 ERK ИФН-Y ЭФ AT II Тз КЗ ТТГ АКТГ
AMPK 0,28 -0,44 0,12 0,56 0,32 0,4 0,12 -0,05 -0,53 0,18 0,29
JNK 0,28 -0,75 0,32 -0,04 -0,29 0,52 -0,63 0,69 -0,53 -0,09 0,03
TGF-ß, -0,44 -0,75 -0,5 -0,34 0,16 -0,68 0,16 -0,26 0,84 0,07 -0,11
STAT6 0,12 0,32 -0,5 -0,13 -0,38 0,33 0,09 0,12 -0,42 -0,58 -0,39
ERK 0,56 -0,04 -0,34 -0,13 0,16 0,1 0,33 -0,33 -0,6 0,29 0,38
ИФН-Y 0,32 -0,29 0,16 -0,38 0,16 0,21 0,5 -0,45 0,35 0,47 0,13
ЭФ 0,4 0,52 -0,68 0,33 0,1 0,21 -0,27 0,43 -0,52 0,16 -0,29
AT II 0,12 -0,63 0,16 0,09 0,33 0,5 -0,27 -0,83 0,14 0,16 0,28
Тз -0,05 0,69 -0,26 0,12 -0,33 -0,45 0,43 -0,83 -0,24 0,12 -0,17
КЗ -0,53 -0,53 0,84 -0,42 -0,6 0,35 -0,52 0,14 -0,24 0,05 -0,22
ТТГ 0,18 -0,09 0,07 -0,58 0,29 0,47 0,16 0,16 0,12 0,05 0,48
АКТГ 0,29 0,03 -0,11 -0,39 0,38 0,13 -0,29 0,28 -0,17 -0,22 0,48
Примечание (здесь и в табл. 5, 6). Полужирным шрифтом выделены коэффициенты корреляции р с p <0,05. Note (here and in Tables 5, 6). Correlation coefficients р with p <0.05 are in bold.
Таблица 5. Взаимосвязи между исследованными молекулами в подгруппе пациентов с ишемической болезнью сердца с низким содержанием AT II
Table 5. Relationships between the studied molecules in the group of patients with coronary artery disease with low AT II levels
AMPK JNK TGF-ßi STAT6 ERK ИФН-Y ЭФ AT II Т3 КЗ ТТГ АКТГ
AMPK -0,04 -0,23 0,2 0,85 0,4 -0,7 -0,61 0,74 0,0 0,3 0,35
JNK -0,04 -0,26 0,26 0,25 -0,17 -0,16 0,38 -0,49 0,07 -0,3 0,29
TGF-ß, -0,23 -0,26 -0,11 -0,36 0,67 0,42 0,02 -0,16 -0,71 0,45 -0,79
STAT6 0,2 0,26 -0,11 0,05 0,25 -0,27 0,48 0,28 -0,31 -0,49 0,27
ERK 0,85 0,25 -0,36 0,05 0,17 -0,48 -0,52 0,35 0,19 0,11 0,37
ИФН-Y 0,4 -0,17 0,67 0,25 0,17 -0,28 -0,2 0,32 -0,86 0,64 -0,17
ЭФ -0,7 -0,16 0,42 -0,27 -0,48 -0,28 0,23 -0,64 0,02 -0,36 -0,74
AT II -0,61 0,38 0,02 0,48 -0,52 -0,2 0,23 -0,42 -0,01 -0,59 -0,05
Т3 0,74 -0,49 -0,16 0,28 0,35 0,32 -0,64 -0,42 0,03 0,24 0,25
КЗ 0,0 0,07 -0,71 -0,31 0,19 -0,86 0,02 -0,01 0,03 -0,46 0,18
ТТГ 0,3 -0,3 0,45 -0,49 0,11 0,64 -0,36 -0,59 0,24 -0,46 -0,06
АКТГ 0,35 0,29 -0,79 0,27 0,37 -0,17 -0,74 -0,05 0,25 0,18 -0,06
РЕЗУЛЬТАТЫ
Участники исследования
В исследование были включены 65 пациентов (25 мужчин и 40 женщин) в возрасте 45-65 лет (средний возраст 57,5 года) с СН II-III ФК. Характеристика обследованных лиц представлена в табл. 1.
Основные результаты исследования
У пациентов со стенокардией в сравнении с группой контроля имело место повышение в сыворотке крови уровня ИЛ-Iß, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-17А, ИЛ-18, TGF-ß1, а также серотонина и эндорфина, при этом отмечалось снижение концентрации ИЛ-15 и РАИЛ-1, ПГ Е2, NO и растворимой
формы мукозного адрессина — MAdCAM. В МНК обследованных пациентов отмечалось повышение содержания протеинкиназы FAK, AKT, JNK, STAT6, ERK, ассоциировавшееся со снижением уровня STAT3, STAT5A, eNOS, JAK2 и NF-kB. Указанные изменения сопровождались снижением концентрации активного ренина и кортизола, а также повышением концентрации AT II, трийодтиронина (Т3) и ТТГ Уровень АКТГ у обследованных пациентов и практически здоровых лиц значимо не различался. Концентрации исследованных факторов представлены в табл. 2.
У обследованных пациентов с ИБС имела место провос-палительная активация МНК, сопровождавшаяся дефицитом продукции вазодилатирующих факторов, снижением уровня активного ренина плазмы и кортизола на фоне
Таблица 6. Взаимосвязи между исследованными факторами в подгруппе пациентов с ишемической болезнью сердца с высоким содержанием AT II
Table 6. Relationships between the studied factors in the subgroup of patients with high AT II levels
AMPK JNK TGF-P, STAT6 ERK ИФН-Y ЭФ AT II Т3 КЗ ТТГ АКТГ
AMPK -0,57 0,38 -0,5 0,16 0,47 0,55 -0,86 0,6 -0,37 0,78 -0,14
JNK -0,57 -0,01 0,31 -0,23 -0,63 -0,75 0,76 -0,03 0,01 -0,72 0,52
TGF-P, 0,38 -0,01 -0,79 -0,33 0,63 -0,06 -0,43 0,39 -0,29 0,6 0,5
STAT6 -0,5 0,31 -0,79 0,03 -0,77 -0,13 0,64 -0,47 0,44 -0,61 -0,29
ERK 0,16 -0,23 -0,33 0,03 0,17 -0,08 -0,12 0,61 -0,22 0,02 -0,26
ИФН-Y 0,47 -0,6з 0,63 -0,77 0,17 0,45 -0,76 0,35 -0,15 0,73 0,06
ЭФ 0,55 -0,75 -0,06 -0,13 -0,08 0,45 -0,74 -0,17 0,24 0,44 -0,33
AT II -0,86 0,76 -0,43 0,64 -0,12 -0,76 -0,74 -0,38 0,35 -0,79 0,27
Тз 0,6 -0,03 0,39 -0,47 0,61 0,35 -0,17 -0,38 -0,49 0,41 0,21
КЗ -0,37 0,01 -0,29 0,44 -0,22 -0,15 0,24 0,35 -0,49 -0,2 0,37
ТТГ 0,78 -0,72 0,6 -0,61 0,02 0,73 0,44 -0,79 0,41 -0,2 -0,08
АКТГ -0,14 0,52 0,5 -0,29 -0,26 0,06 -0,33 0,27 0,21 0,37 -0,08
повышенного содержания ТТГ, Т3 и АТ II. Следует также отметить выраженное повышение у пациентов основной группы продукции серотонина и цитокинов, в особенности ИЛ-18 и ТЭГ-Р^ Таким образом, у обследованных нами лиц ИБС протекала на фоне провоспалительной активации макрофагов, Т-хелперов 17-го типа (ТЬ17), а также ци-тотоксических лимфоцитов. Концентрации исследованных факторов в зависимости от продукции АТ II у пациентов с ИБС представлены в табл. 3.
Полученные данные позволяют говорить о том, что высокий уровень АТ II у пациентов с ИБС был ассоциирован с увеличением концентрации в сыворотке крови ИЛ-13, ТАП и ТИМ-1, на фоне чего имело место снижение уровня ИФН^, ТЭГ-Р^ ФРФ и эндорфина. В МНК при этом отмечалось повышение содержания протеинкиназы ЛМК и фактора БТАТ6, а также снижение уровня протеинкиназ АМРК, ЕМ и р38МАРК. Кроме того, следует отметить, что высокий уровень АТ II отличался повышенной концентрацией в сыворотке крови кортизола и Т3 при неизменном содержании ТТГ и АКТГ Уровень АТ II ожидаемо увеличивался на фоне повышения активности ренина плазмы у таких больных.
В целях изучения взаимосвязей между факторами, уровень которых у пациентов с ИБС был в наибольшей степени связан с изменением продукции АТ II, нами проведён корреляционный анализ, результаты которого представлены в табл. 4. Полученные данные свидетельствуют о наличии у здоровых лиц значимых иммунонейроэндокринных взаимосвязей, затрагивающих функциональную активность МНК. Наиболее тесные взаимосвязи наблюдаются между уровнем Т3 и АТ II, продукцией эндорфина и ТБР-р1, уровнем КЗ и ТЭР-Р1, а также содержанием в МНК протеинкиназы ЛМК и ТЭР-р1. Менее выражено проявлялась взаимосвязь АТ II с ЛМК, ЕМ и КЗ, а также с АМРК, ЕМ и КЗ. Таким образом, у практически здоровых лиц имеет
место формирование сети взаимосвязей, охватывающей нейроэндокринной регуляцией факторы, контролирующие метаболические и воспалительные процессы.
Взаимосвязи между исследованными молекулами в группе пациентов с ИБС с низким уровнем АТ II представлены в табл. 5. Проведённый анализ указывает на значительное изменение характера взаимосвязей между исследованными факторами в группе пациентов с низким уровнем АТ II. В сравнении с практически здоровыми лицами, у пациентов с СН наблюдалось ослабление взаимосвязей нейрогормональных факторов с регуляторами функциональной активности МНК, в частности с протеин-киназой ЛМК. При этом зафиксировано усиление взаимосвязей продукции АТ II, эндорфина и Т3 с содержанием в клетке АМРК. Обращает на себя внимание тесная отрицательная взаимосвязь между уровнем кортизола и ИФН^, ТЭР-Р1 и АКТГ, Т3 и АМРК, АМРК и ЕМ
Результаты корреляционного анализа в подгруппе с высоким уровнем АТ II представлены в табл. 6. В подгруппе пациентов с ИБС с высоким уровнем АТ II в сравнении с подгруппой с его низким содержанием имело место существенное изменение структуры взаимосвязей между исследованными молекулярными регуляторами, проявлявшееся в том числе увеличением числа связей между ней-роэндокринными регуляторами и регуляторами функциональной активности МНК. Расширение сети взаимосвязей характеризовалось усилением корреляций между АМРК и ЛМК, ТТГ; ЛМК и эндорфином, ТТГ, ИФН^, АКТГ; БТАТ6 и ТЭР-Р1, ИФН^, кортизолом; ЕМ и Т3; АТ II и АМРК, ЛМК, ТЭР-р1, ИФН^, эндорфином, ТТГ; Т3 и кортизолом. На этом фоне отмечено ослабление взаимосвязей между АМРК и ЕМ, эндорфином; ЛМК и Т3, ЕМ и АМРК, эндорфином, АТ II; ИФН^ и кортизолом, эндорфином и АКТГ; Т3 и АМРК, ЛМК, эндорфином; кортизолом и ТЭР-в1, ИФН^; АКТГ и ТЭР-р1, эндорфином.
Рис. 1. Взаимосвязи между исследованными факторами у пациентов с ишемической болезнью сердца (авторский рисунок). Примечание. ACTH — адренокортикотропный гормон, TSH — тиреотропный гормон, Th1 — Т-хелперы 1-го типа, CTL — цитотоксические лимфоциты, Th2 — Т-хелперы 2-го типа, Treg — Т-регуляторные лимфоциты, Th17 — Т-хелперы-17, TGF-P1 — трансформирующий фактор роста р1, IFN-y — интерферон-у, P-endorphin — эндорфин-p, Cortisol — кортизол, M1 — макрофаги фенотипа М1, M2 — макрофаги фенотипа М2, DC — дендритные клетки, NK — натуральные киллеры, MNCs metabolic regulation — метаболическая регуляция мононуклеарных клеток,
AFR — ответ острой фазы, apoptosis — апоптоз, inflammation — воспаление, proliferation — пролиферация. Символом-> на рисунке
обозначено направление регуляции, символом >=0— влияние фактора на функциональную активность соответствующих популяций МНК,
— влияние фактора на регуляцию экспрессии генов и/или внутриклеточных процессов. Fig. 1. Relationships between the studied factors in patients with coronary artery disease (original drawing).
Note. ACTH — adrenocorticotropic hormone, TSH — thyroid-stimulating hormone, Th1 — T-helper type 1, CTL — cytotoxic lymphocytes, Th2 — T-helper type 2, Treg — T-regulatory lymphocytes, Th17 — T helper 17, TGF-P1 — transforming growth factor p1, IFN-y — interferon-y, M1 — macrophages of M1 phenotype, M2 — macrophages of M2 phenotype, DC — dendritic cells, NK — natural killer cells, MNCs metabolic regulation — metabolic regulation
of mononuclear celts, AFR — acute phase response. The symbol-in the figure indicates the direction of regulation, symbolL
■ the influence
of the factor on the functional activity of the corresponding populations of MNCs, ^ — influence of the factor on the regulation of gene expression and/or intracellular processes.
Многофакторный характер взаимосвязей между рассмотренными в настоящем исследовании факторами отражён на рис. 1.
Анализ полученных результатов свидетельствует о наличии сложной системы взаимосвязей, обеспечивающей сопряжение между иммунной и нейроэндокринной регуляцией у пациентов с ИБС.
Нежелательные явления
Нежелательных реакций, потребовавших отмены либо снижения дозы лекарственных препаратов, зарегистрировано не было.
ОБСУЖДЕНИЕ
Резюме основного результата исследования
СН сопровождается существенными изменениями функциональной активности как врождённых, так и адаптивных механизмов иммунного ответа, способствующими
прогрессированию эндотелиальной дисфункции у таких пациентов. В формировании иммунологических изменений важную роль играет активность АТ II.
Обсуждение основного результата исследования
Результаты нашего исследования свидетельствуют о существенных изменениях продукции провоспалительных, иммунорегуляторных и эндокринных факторов, сопровождающих течение ИБС. При этом наиболее существенно у обследованных пациентов был изменён уровень ИЛ-12, ИЛ-17А, ИЛ-18, ТЭР^ и серотонина, что указывает на повышенную активацию у них макрофагов, ТЬ]7, а также тромбоцитов [14, 15].
Выраженные изменения касались также и регуляторов передачи рецепторных сигналов, в частности протеинки-наз РАК, ^К и ЕРК, а также фактора БТАТ3, содержание которого в основной группе было ниже, чем у практически здоровых лиц. Продукция таких факторов, как ИЛ-6,
ИЛ-13, ФНО-а и ИФН-Y, у обследованных пациентов находилась на уровне практически здоровых лиц, а концентрация ИЛ-15 и РАИЛ-1 была ниже, чем в группе контроля. Повышение содержания в МНК пациентов с ИБС протеин-киназ ЕМ и ЛМК позволяет говорить об активации стресс-активируемого / митоген-активируемого сигнального пути, очевидно, вследствие избытка митогенов и недостаточной активности стресс-лимитирующих систем у обследованных больных [16, 17]. С учётом снижения содержания факторов БТАТ3 и БТАТ5, МР-кВ провоспалительная активация МНК у обследованных больных, очевидно, обусловлена активностью фактора транскрипции АР-1 [18, 19]. Также в основной группе наблюдалось повышение уровня ТТГ, Т3 и ЭФ, сочетавшееся со снижением продукции кортизола, ПГ Е2 и МО, указывая на модификацию нейроэндокринных взаимосвязей у пациентов с ИБС.
Результаты анализа взаимосвязей между исследованными молекулярными маркёрами показали, что изменение концентрации АТ II связано с изменением продукции ИЛ-13, ТЭР-Р1, ИФН^, ФРФ, ТАП, ЭФ, кортизола и Т3. В МНК при этом изменялось содержание АМРК, ЛМК, ЕМ, БТАТ6. Высокий уровень АТ II характеризовался сильной отрицательной взаимосвязью с содержанием в МНК про-теинкиназы АМРК, а также продукцией ЭФ, ТТГ и ИФН^. Напротив, уровни ЛМК и БТАТ6 были положительно взаимосвязаны с содержанием АТ II в подгруппе с высокой его продукцией. Низкая концентрация АТ II характеризовалась отрицательной взаимосвязью с содержанием протеинки-наз ЛМК, ЕМ, продукцией ТТГ и положительной — с уровнем БТАТ6. В группе контроля тоже наблюдалась отрицательная корреляция продукции АТ II с содержанием ЛМК.
Полученные данные свидетельствуют о важной роли АТ II в формировании стресс-индуцированных клеточных реакций, в большей степени связанных с активацией ЛМК-зависимых механизмов в макрофагах, а также Т-лимфоцитах. Анализ особенностей цитокинового профиля в зависимости от уровня АТ II позволяет говорить о том, что изучаемый фактор не приводит к дополнительной стимуляции Т-хелперов 1-го типа и ТЬ17, не проявляя, таким образом, провоспалительной активности у пациентов с ИБС [20, 21].
Оказывая влияние на внутриклеточный уровень про-теинкиназы АМРК, АТ II участвует в регуляции энергетического баланса МНК. При этом дефицит АМРК может определять снижение функциональной активности отдельных клеточных субпопуляций Т-лимфоцитов, приводя к нарушению баланса иммунологической реактивности у пациентов с ИБС [22, 23].
Полученные результаты свидетельствуют о значительном изменении характера взаимосвязей между АТ II, ТТГ и Т3 в группе практически здоровых лиц и пациентов с ИБС, что указывает на потенциальную возможность АТ II оказывать влияние на продукцию ТТГ (и тем самым на
метаболические процессы) за счёт изменения концентрации гормонов щитовидной железы. При этом, оказывая влияние на уровень тиреоидных гормонов, АТ II способствует изменению иммунологической реактивности через изменение внутриклеточного содержания протеинкиназы ЕМ [24]. Увеличение концентрации кортизола на фоне высокой продукции АТ II позволяет говорить о его влиянии на стресс-лимитирующие механизмы у пациентов с ИБС [25-28]. Возможно, что подобные эффекты определяются его прямым влиянием на адренокортикоциты сетчатой зоны надпочечников [29, 30]. Взаимосвязи АТ II с указанными факторами позволяют говорить о его вовлечённости в нейроэндокринную регуляцию метаболических процессов и возможном влиянии на реализацию адаптивных механизмов контроля патогенеза ИБС со стороны нервной системы [31-33].
Результаты нашего исследования указывают на важную роль АТ II в регуляции иммунонейроэндокринных взаимосвязей у пациентов с ИБС. При этом АТ II у таких больных выступает в роли фактора, модулирующего про-воспалительную и метаболическую активность МНК цельной крови.
Ограничения исследования
В ходе исследования выявлены ограничения, связанные с невозможностью предварительного расчёта оптимального объёма выборки для описания всех особенностей иммунонейроэндокринных взаимосвязей, что затрудняет экстраполяцию результатов исследования на всю когорту пациентов с СН.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациентов со стабильной ИБС имеет место повышенная провоспалительная активность ИКК и тромбоцитов, сопровождающаяся дефицитом внутриклеточных стресс-лимитирующих систем. Установлено, что компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы оказывают значимое влияние на функциональную активность ИКК и продукцию ими провоспалительных цитокинов, факторов роста и пролиферацию эндотелия и соединительной ткани. Показана важная роль АТ II в модуляции иммунонейро-эндокринных взаимосвязей, заключающаяся в регуляции внутриклеточного энергетического баланса в МНК цельной крови. Характер установленных взаимосвязей между исследованными молекулярными регуляторами позволяет рассматривать АТ II в качестве фактора, обеспечивающего адаптивное сопряжение иммунных и нейроэндокринных механизмов в соответствии с особенностями функционирования сердечно-сосудистой системы у пациентов с ИБС. Эффективная профилактика прогрессирования стенокардии должна учитывать необходимость коррекции у таких пациентов состояния вазоактивных механизмов регуляции артериального давления.
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям 1СМ^ (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Источник финансирования. Не указан. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ADDITIONAL INFORMATION
Author's contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Funding source. Not specified.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2020. T. 25, № 3. С. 3786. doi: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786
2. Satou R., Penrose H., Navar L.G. Inflammation as a Regulator of the Renin-Angiotensin System and Blood Pressure // Curr Hypertens Rep. 2018. Vol. 20, N 12. P. 100. doi: 10.1007/s1 1906-018-0900-0
3. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. Санкт-Петербург: Фолиант, 2018.
4. Caroccia B., Vanderriele P.E., Seccia T.M., et al. Aldosterone and Cortisol synthesis regulation by angiotensin-(1-7) and angiotensin-converting enzyme 2 in the human adrenal cortex //J Hypertens. 2021. Vol. 39, N 8. P. 1577-1585. doi: 10.1097/HJH.0000000000002816
5. Гейн С.В., Баева Т.А. Эндоморфины: структура, локализация, иммунорегуляторна яактивность // Проблемы эндокринологии. 2020. T. 66, № 1. С. 78-86. doi: 10.14341/probl10364
6. Кунельская Н.Л., Гусева А.Л., Чистов С.Д. Уровень Р-эндорфина, хронический стресс и депрессия при вестибулярной патологии // Вестник оториноларингологии. 2015. T. 80, № 1. C. 12-16. doi: 10.17116/otorino2015801 12-16
7. Логаткина А.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Терехов И.В. Воспалительные цитокины и сигнальные системы мононуклеар-ных клеток периферической крови при ишемической болезни сердца // Клиническая медицина. 2017. T. 95, № 3.C. 238-244. doi: 10.18821/0023-2149-2017-95-3-238-244
8. Dittel L.J., Dittel B.N., Brod S.A. Ingested (oral) adrenocorticotropic hormone inhibits IL-17 in the central nervous system in the mouse model of multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunohorizons. 2022. Vol. 6, N 7. P. 497-506. doi: 10.4049/immunohorizons.2200023
9. Priyadarshini S., Pradhan B., Griebel P., Aich P. Cortisol regulates immune and metabolic processes in murine adipocytes and macrophages through HTR2c and HTR5a serotonin receptors // Eur J Cell Biol. 2018. Vol. 97, N 7. P. 483-492. doi: 10.1016/j.ejcb.2018.07.004
10. Aladio J.M., Costa D., Matsudo M., et al. CortisolMediated Stress Response and Mortality in Acute Coronary Syndrome //Curr Probl Cardiol. 2021. Vol. 46, N 3. P. 100623. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2020.100623
11. Kobiec T., Otero-Losada M., Chevalier G., et al. The Renin-angiotensin system modulates dopaminergic neurotransmission: a new player on the scene // Front Synaptic Neurosci. 2021. N 13. P. 638519. doi: 10.3389/fnsyn.2021.638519
12. Гордеева Е.К., Каде А.Х. Коррекция цитокинового и гормонального дисбаланса при лечении стабильной стенокардии напряжения // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. T. 25, № 3. C. 51-55. doi: 10.25207/1608-6228-2018-25-3-51-55
13. Терехов И.В., Солодухин К.А., Никифоров В.С., Ломоносов А.В. Использование радиоволнового зондирования водосодержащих сред миокарда у больных с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. 2013. T. 18, № 5. C. 40-43. doi: 10.15829/1560-4071-2013-5-40-43
14. Zilov V.G., Khadartsev A.A., Terekhov I.V, Bondar' SS. Relationship between the contents of cyclins, cyclin-dependent kinases, and their inhibitors in whole blood mononuclear leukocytes during the postclinical stage of community-acquired pneumonia under the influence of 1-GHz microwaves // Bull Exp Biol Med. 2017. Vol. 163, N 5. P. 623-626. doi: 10.1007/s10517-017-3864-1
15. Терехов И.В., Солодухин К.А., Никифоров В.С., и др. Особенности биологического эффекта низкоинтенсивного СВЧ-облучения в условиях антигенной стимуляции мононуклеаров цельной крови // Физиотерапевт. 2013. № 1. C. 26-32.
16. Логаткина А.В., Бондарь С.С., Никифоров В.С., и др. Роль антиоксидантов в регуляции воспалительного ответа клеток цельной крови на фоне их стимуляции митогенами и липополисахаридом // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2022. Т. 25, № 4. C. 29-39. doi: 10.29296/25877313-2022-04-05
17. Бондарь С.С., Терехов И.В., Никифоров В.С., и др. Взаимосвязи компонентов JAK/STAT- и MAPK/SAPK-сигнальных путей, а также NF-kB и содержания в мононуклеарных клетках цельной крови тиоредоксинредуктазы в постклиническую стадию вне-больничной пневмонии // Consilium Medicum. 2018. T. 20, № 11. C. 61-65. doi: 10.26442/20751753.2018.1 1.180091
18. Хадарцев А.А., Логаткина А.В., Терехов И.В., Бондарь С.С. Динамика проявлений метаболического синдрома у пациентов с артериальной гипертензией на фоне комплексного использования низкоинтенсивной микроволновой терапии // Артериальная гипертензия. 2018. T. 24, № 2. C. 206-216. doi: 10.18705/1607-419X-2018-24-2-206-216
19. Xue H.M., Sun W.T., Chen H.X., et al. Targeting IRE1a-JNK-c-Jun/ AP-1-sEH Signaling Pathway Improves Myocardial and Coronary Endothelial Function Following Global Myocardial Ischemia / Reperfusion // Int J Med Sci. 2022. Vol. 19, N 9. P. 1460-1472. doi: 10.7150/ijms.74533
20. Feng B., Lin L., Li L., et al. Glucocorticoid induced group 2 innate lymphoid cell over activation exacerbates experimental colitis // Front Immunol. 2022. N 13. P. 863034. doi: 10.3389/fimmu.2022.863034
21. Yu T., Gan S., Zhu Q., et al. Modulation of M2 macrophage polarization by the crosstalk between Stat6 and Trim24 // Nat Commun. 2019. Vol. 10, N 1. P. 4353. doi: 10.1038/s41467-019-12384-2
22. Liu G., Chen Y., Wang Y., et al. Angiotensin II enhances group 2 innate lymphoid cell responses via AT1 a during airway inflammation // J Exp Med. 2022. Vol. 219, N 3. P. e2021 1001. doi: 10.1084/jem.2021 1001
23. Rao E., Zhang Y., Zhu G., et al. Deficiency of AMPK in CD8+ T ceiis suppresses their anti-tumor function by inducing protein phosphatase-mediated cell death // Oncotarget. 2015. Vol. 6, N 10. P. 7944-7958. doi: 10.18632/oncotarget.3501
24. Suarez J., Scott B.T., Suarez-Ramirez J.A., et al. Thyroid hormone inhibits ERK phosphorylation in pressure overload-induced hypertrophied mouse hearts through a receptor-mediated mechanism // Am J Physiol Cell Physiol. 2010. Vol. 299, N 6. P. C1524-C1529. doi: 10.1152/ajpcell.00168.2010
25. Yang H., Xia L., Chen J., et al. Stress-glucocorticoid-TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity // Nat Med. 2019. Vol. 25, N 9. P. 1428-1441. doi: 10.1038/s41591-019-0566-4
26. Dong J., Li J., Cui L., et al. Cortisol modulates inflammatory responses in LPS-stimulated RAW264.7 cells via the NF-kB and MAPK pathways // BMC Vet Res. 2018. Vol. 14, N 1. P. 30. doi: 10.1186/s12917-018-1360-0
27. Yeager M.P., Guyre C.A., Sites B.D., et al. The stress hormone cortisol enhances interferon-u-mediated proinflammatory responses of human immune cells // Anesth Analg. 2018. Vol. 127, N 2. P. 556563. doi: 10.1213/ANE.0000000000003481
28. Логаткина А.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., и др. Взаимосвязь экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотен-
REFERENCES
1. Kobalava ZD, Konradi AO, Nedogoda SV, et al. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ). doi: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786
2. Satou R, Penrose H, Navar LG. Inflammation as a Regulator of the Renin-Angiotensin System and Blood Pressure. Curr Hypertens Rep. 2018;20(12):100. doi: 10.1007/s1 1906-018-0900-0
3. Simbirtsev AS. Cytokines in the pathogenesis and treatment of human diseases. St.Petersburg: Foliant; 2018 (In Russ).
4. Caroccia B, Vanderriele PE, Seccia TM, et al. Aldosterone and cortisol synthesis regulation by angiotensin-(1-7) and angiotensin-converting enzyme 2 in the human adrenal cortex. J Hypertens. 2021;39(8):1577-1585. doi: 10.1097/HJH.0000000000002816
5. Gein SV, Baeva TA. Endomorphins: structure, localization, immunoregulatory activity. Problems of Endocrinology. 2020;66(1):78-86. (In Russ). doi: 10.14341/probl10364
6. Kunelskaya NL, Guseva AL, Chistov SD. The level of ß-endorphin, chronic stress, and depression associated with vestibular pathology. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2015;80( 1): 12-16. (In Russ). doi: 10.17116/otorino2015801 12-16
7. Logatkina AV, Nikiforov VS, Bondar' SS, Terekhov IV. Proinflammatory cytokines and signaling pathways in peripheral blood mononuclear cells in patients with coronary heart disease. Clinical Medicine (Russian Journal). 2017;95(3):238-244. (In Russ). doi: 10.18821/0023-2149-2017-95-3-238-244
8. Dittel LJ, Dittel BN, Brod SA. Ingested (Oral) Adrenocorticotropic Hormone Inhibits IL-17 in the Central Nervous System in the Mouse Model of Multiple Sclerosis and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Immunohorizons. 2022;6(7):497-506. doi: 10.4049/immunohorizons.2200023
9. Priyadarshini S, Pradhan B, Griebel P, Aich P. Cortisol regulates immune and metabolic processes in murine adipocytes and macrophages through HTR2c and HTR5a serotonin receptors. Eur J Cell Biol. 2018;97(7):483-492. doi: 10.1016/j.ejcb.2018.07.004
10. Aladio JM, Costa D, Matsudo M, et al. Cortisol-Mediated Stress Response and Mortality in Acute Coronary Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2021;46(3):100623. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2020.100623
зину II и вазоактивных регуляторов при артериальной ги-пертензии // CardioСоматика. 2020. T. 11, № 3. С. 16-21. doi: 10.26442/22217185.2020.3.200408
29. Benigni A., Cassis P., Remuzzi G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging // EMBO Mol Med. 2010. Vol. 2, N 7. P. 247-257. doi: 10.1002/emmm.201000080
30. Pallinger E., Csaba G. A hormone map of human immune cells showing the presence of adrenocorticotropic hormone, triiodothyronine and endorphin in immunophenotyped white blood cells // Immunology. 2008. Vol. 123, N 4. P. 584-589. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02731.x
31. Singh M.R., Vigh J., Amberg G.C. Angiotensin-II Modulates GABAergic Neurotransmission in the Mouse Substantia Nigra // eNeuro. 2021. Vol. 8, N 2. ENEUR0.0090-21.2021. doi: 10.1523/ENEUR0.0090-21.2021
32. Pilozzi A., Carro C., Huang X. Roles of ß-Endorphin in Stress, Behavior, Neuroinflammation, and Brain Energy Metabolism // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 22, N 1. P. 338. doi: 10.3390/ijms22010338
33. Severino P., D'Amato A., Pucci M., et al. Ischemic Heart Disease Pathophysiology Paradigms Overview: From Plaque Activation to Microvascular Dysfunction // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21, N 21. P. 8118. doi: 10.3390/ijms21218118
11. Kobiec T, Otero-Losada M, Chevalier G, et al. The Renin-Angiotensin System Modulates Dopaminergic Neurotransmission: A New Player on the Scene. Front Synaptic Neurosci. 2021;(13):638519. doi: 10.3389/fnsyn.2021.638519
12. Gordeeva EK, Kade AK. Correction of cytokine and hormonal imbalance in the treatment of angina pectoris. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2018;25(3):51-55. (In Russ). doi: 10.25207/1608-6228-2018-25-3-51-55
13. Terekhov IV, Solodukhin KA, Nikiforov VS, Lomonosov AV. Radiometry of water-containing myocardial tissue in patients with arterial hypertension. Russian Journal of Cardiology. 2013;18(5):40-43. (In Russ). doi: 10.15829/1560-4071-2013-5-40-43
14. Zilov VG, Khadartsev AA, Terekhov IV, Bondar' SS. Relationship between the Contents of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and Their Inhibitors in Whole Blood Mononuclear Leukocytes during the Postclinical Stage of Community-Acquired Pneumonia under the Influence of 1 -GHz Microwaves. Bull Exp Biol Med. 2017;163(5):623-626. doi: 10.1007/s10517-017-3864-1
15. Terekhov IV, Solodukhin KA, Nikiforov VS, et al. Features of the biological effect of low-intensity microwave irradiation under conditions of antigenic stimulation of whole blood mononuclears. Physiotherapist. 2013;(1):26-32. (In Russ).
16. Logatkina AV, Bondar SS, Nikiforov VS, et al. Features of the effect of antioxidant status on the production of cytokines and pro-inflammatory molecules under stimulation of human whole blood cells with mitogen and lipopolysaccharide. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2022;25(4):29-39. (In Russ). doi: 10.29296/25877313-2022-04-05
17. Bondar SS, Terekhov IV, Nikiforov VS, et al. The relationship of JAK/STAT and MAPK/SAPK signaling pathways, NF-kB and content in the mononuclear cells of whole blood thioredoxins in the post-clinical stage of community-acquired pneumonia. Consilium Medicum. 2018;20(1 1):61-65. (In Russ). doi: 10.26442/20751753.2018.1 1.180091
18. Khadartcev AA, Logatkina AV, Terekhov IV, Bondar SS. Metabolic changes in hypertensive patients treated by low-intensity microwave therapy. Arterial Hypertension. 2018;24(2):206-216. (In Russ). doi: 10.18705/1607-419X-2018-24-2-206-216
19. Xue HM, Sun WT, Chen HX, et al. Targeting IRE1a-JNK-c-Jun/AP-1-sEH Signaling Pathway Improves Myocardial and Coronary Endothelial Function Following Global Myocardial Ischemia / Reperfusion. Int J Med Sci. 2022;19(9):1460-1472. doi: 10.7150/ijms.74533
20. Feng B, Lin L, Li L, et al. Glucocorticoid induced group 2 innate lymphoid cell overactivation exacerbates experimental colitis. Front Immunol. 2022;(13):863034. doi: 10.3389/fimmu.2022.863034
21. Yu T, Gan S, Zhu Q, et al. Modulation of M2 macrophage polarization by the crosstalk between Stat6 and Trim24. Nat Commun. 2019;10(1):4353. doi: 10.1038/s41467-019-12384-2
22. Liu G, Chen Y, Wang Y, et al. Angiotensin II enhances group 2 innate lymphoid cell responses via AT1a during airway inflammation. J Exp Med. 2022;219(3):e2021 1001. doi: 10.1084/jem.2021 1001
23. Rao E, Zhang Y, Zhu G, et al. Deficiency of AMPK in CD8+ T cells suppresses their anti-tumor function by inducing protein phosphatase-mediated cell death. Oncotarget. 2015;6(10):7944-7958. doi: 10.18632/oncotarget.3501
24. Suarez J, Scott BT, Suarez-Ramirez JA, et al. Thyroid hormone inhibits ERK phosphorylation in pressure overload-induced hypertrophied mouse hearts through a receptor-mediated mechanism. Am J Physiol Cell Physiol. 2010;299(6):C1524-C1529. doi: 10.1152/ajpcell.00168.2010
25. Yang H, Xia L, Chen J, et al. Stress-glucocorticoid-TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity. Nat Med. 2019;25(9):1428-1441. doi: 10.1038/s41591-019-0566-4
26. Dong J, Li J, Cui L, et al. Cortisol modulates inflammatory responses in LPS-stimulated RAW264.7 cells via the
NF-kB and MAPK pathways. BMC Vet Res. 2018;14(1):30. doi: 10.1186/s12917-018-1360-0
27. Yeager MP, Guyre CA, Sites BD, et al. The Stress Hormone Cortisol Enhances Interferon-u-Mediated Proinflammatory Responses of Human Immune Cells. Anesth Analg. 2018;127(2):556-563. doi: 10.1213/ANE.0000000000003481
28. Logatkina AV, Nikiforov VS, Bondar SS, et al. Relationship between the expression of angiotensin II receptors type 1 and vasoactive regulators in arterial hypertension. Cardiosomatics. 2020;11(3):16-21. (In Russ). doi: 10.26442/22217185.2020.3.200408
29. Benigni A, Cassis P, Remuzzi G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. EMBO Mol Med. 2010;2(7):247-257. doi: 10.1002/emmm.201000080
30. Pallinger E, Csaba G. A hormone map of human immune cells showing the presence of adrenocorticotropic hormone, triiodothyronine and endorphin in immunophenotyped white blood cells. Immunology. 2008;123(4):584-589. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02731.x
31. Singh MR, Vigh J, Amberg GC. Angiotensin-II Modulates GABAergic Neurotransmission in the Mouse Substantia Nigra. eNeuro. 2021;8(2):ENEUR0.0090-21.2021. doi: 10.1523/ENEUR0.0090-21.2021
32. Pilozzi A, Carro C, Huang X. Roles of ß-Endorphin in Stress, Behavior, Neuroinflammation, and Brain Energy Metabolism. Int J Mol Sci. 2020;22(1):338. doi: 10.3390/ijms22010338
33. Severino P, D'Amato A, Pucci M, et al. Ischemic Heart Disease Pathophysiology Paradigms Overview: From Plaque Activation to Microvascular Dysfunction. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8118. doi: 10.3390/ijms21218118
ОБ АВТОРАХ
Парфенюк Владимир Корнеевич,
д-р мед. наук, профессор кафедры;
ORCID: 0000-0003-1329-4178;
eLibrary SPIN: 8154-2179;
e-mail: parfenyk0111@mail.ru
Логаткина Анна Владимировна, аспирант;
ORCID: 0000-0002-3397-136X;
eLibrary SPIN: 5365-6058;
e-mail: Logatkina_a@mail.ru
Бондарь Станислав Станиславович, врач-терапевт;
ORCID: 0000-0003-2749-8366;
eLibrary SPIN: 6644-6951;
e-mail: stos34@mail.ru
* Терехов Игорь Владимирович, канд. мед. наук, доцент
кафедры; адрес: Россия, 248023, Калуга, ул. Степана Разина, д. 26;
ORCID: 0000-0002-6548-083X;
eLibrary SPIN: 2798-1551;
e-mail: trft@mail.ru
Никифоров Виктор Сергеевич,
д-р мед. наук, профессор кафедры;
ORCID: 0000-0001-7862-0937;
eLibrary SPIN: 4652-0981;
e-mail: viktor.nikiforov@szgmu.ru
* Автор, ответственный за переписку / Üorresponding author
AUTHORS INFO
Vladimir K. Parfenyuk, MD, Dr Sci. (Med.), department professor; ORCID: 0000-0003-1329-4178; eLibrary SPIN: 8154-2179; e-mail: parfenyk0111@mail.ru
Anna V. Logatkina, graduate student; ORCID: 0000-0002-3397-136X; eLibrary SPIN: 5365-6058; e-mail: Logatkina_a@mail.ru Stanislav S. Bondar, therapist; ORCID: 0000-0003-2749-8366; eLibrary SPIN: 6644-6951; e-mail: stos34@mail.ru
* Igor V. Terekhov, MD, Cand Sci. (Med.), associate professor; address: 26 Stepana Razina Str., 248023, Kaluga, Russia; ORCID: 0000-0002-6548-083X; eLibrary SPIN: 2798-1551; e-mail: trft@mail.ru
Viktor S. Nikiforov, MD, Dr Sci. (Med.), department professor; ORCID: 0000-0001-7862-0937; eLibrary SPIN: 4652-0981; e-mail: viktor.nikiforov@szgmu.ru
