CC BY
90
УДК 616.149 008.341.1 092 085 ББК 28.06
РОЛЬ АНГИОГЕНЕЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ
ПЕЧЕНИ И МЕТОДЫ ЕГО КОРРЕКЦИИ
Н.О. АРЕФЬЕВ, ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, г. Челябинск, Россия Аннотация
В обзоре рассматривается роль ангиогенеза в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени, а также методы его коррекции. Для поиска научных публикаций применяли базу данных PubMed, поисковую систему Google Scholar, кокрановские систематические обзоры, а также пристатейные списки литературы. Статьи, соответствующие цели обзора, отбирали за период с 1983 по 2016 г. по следующим терминам: "кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода", "профилактика", "портальная гипертензия". Анализ данных литературы показал, что неудовлетворённость текущими способами консервативной терапии портальной гипертензии и достижения в изучении её патогенеза при циррозе печени способствовали поиску эффективных лекарственных средств, направленных на профилактику и лечение свойственных этому синдрому осложнений. Их практическое внедрение может позволить добиться прогресса в решении данной проблемы
Ключевые слова: цирроз печени; портальная гипертензия; варикозное расширение вен пищевода; кровотечения; первичная профилактика.
Актуальность. Большинство тяжёлых осложнений цирроза печени (ЦП) связаны с портальной гипертензией (111), в основе патогенеза которой лежит увеличение печёночного сосудистого сопротивления (ПСС) портальному кровотоку. В настоящее время установлено, что причиной этого, помимо грубой структурной перестройки печени вследствие диффузного фиброза и формирования узлов регенерации,
ремоделирования и капилляризации
синусоидов, является дисфункция эндотелия (ДЭ) и расстройство паракринного взаимодействия повреждённых гепатоцитов, синусоидальных эндотелиальных клеток (СЭК), клеток Купфера и активированных звёздчатых клеток печени (ЗКП). Дальнейшее развитие спланхнического полнокровия, формпирование естественных портосистемных шунтов и установившийся гипердинамический
циркуляторный статус как следствие сложных процессов ангиогенеза, ремоделирования сосудов и ДЭ, способствуют прогрессированию ПГ. Очевидно, что целью её фармакотерапии должна быть коррекция указанных нарушений, при этом следует стремиться к снижению градиента печёночного венозного давления (ГПВД), наиболее точного эквивалента портального давления (ПД) до менее 12 мм рт. ст. или на 20% ниже исходных [1].
Цель исследования: описать механизмы перестройки сосудистого русла в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени, а также методы её коррекции.
Материалы и методы. Для поиска научных публикаций применяли базу данных PubMed, поисковую систему Google Scholar, кокрановские систематические обзоры, а также пристатейные списки литературы. Статьи, соответствующие цели обзора, отбирали за период с 1983 по 2016 г. по следующим терминам: "кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода", "профилактика", "портальная гипертензия". Критерии включения ограничивались перестройкой печёночного и внепечёночного сосудистого русла при портальной гипертензии, а также принципами профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени.
Результаты исследования.
Морфофункциональная перестройка
печёночного сосудистого русла в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени.
В 1983 году A.M. Rappaport и соавт. [16] одни из первых описали коллатеральную микроциркуляцию в цирротически изменённой печени. В настоящее время патологический ангиогенез хорошо охарактеризован как при экспериментальном фиброзе печени, так и в
клинике у больных хроническими вирусными и аутоиммунными заболеваниями печени, неалкогольным стеатогепатитом.
Ангиогенез - это сложный физиологический процесс образования новых кровеносных сосудов из ранее существующих. Он происходит посредством активации эндотелиальных клеток, экспрессии в них протеаз, разрушения внеклеточного матрикса, пролиферации, миграции и образования эндотелиальными клетками первичных высокопроницаемых сосудистых структур, которые после стабилизации и "взросления" за счет привлечения перицитов и гладкомышечных клеток, трансформируются в трехмерную сосудистую сеть [13].
Основным индуктором ангиогенеза, как в физиологических условиях, так и при различных патологических состояниях, является гипоксия. Клетки реагируют на недостаток кислорода несколькими механизмами, в том числе накоплением гипоксия-индуцибельных
факторов (HIFs), что стимулирует экспрессию ангиогенных факторов роста. Семейство HIFs включает три а субъединицы, которые сопряжены с общей в субъединицей (HIF-1P). Если HIF-1a выражен повсеместно, то HIF-2a обнаружен в ограниченном типе клеток, в частности, в сосудистых эндотелиоцитах, гепатоцитах, пневмоцитах II типа и макрофагах. Роль HIF-За в гипоксических состояниях изучена плохо.
NADPH оксидаза является важным медиатором ангиогенной сигнализации. Отмечалось, что её повышенная экспрессия в результате фосфорилирования цитозольного компонента p47phox приводит к увеличению формирования реактивных форм кислорода (ROS), что способствует индукции HIF-1a, активации рецепторов VEGF (VEGFR) и трансактивации рецепторов EGF.
Недавно была показана важная роль микроРНК в регуляции клеточного ответа на гипоксию. В частности, Let-7 и miR-103/107 посредством таргетинга белка argonaute 1 способствуют индукции VEGF [19].
К наиболее исследованным ангиогенным факторам роста относится семейство VEGF, состоящее из пяти гомологов: VEGF-A,-B,-C,-D и плацентарного фактора роста (PIGF). VEGF стимулирует как физиологический, так и патологический ангиогенез. Все представители этого семейства соединены с различными родственными им рецепторами: VEGFR-1 (Flt-
1), VEGFR-2 (^ЯМЫ), VEGFR-3 из
которых только первые два отвечают за передачу ангиогенных сигналов. При этом связывание VEGF-A с VEGFR-2 и повышение проницаемости сосудов посредством N0 являются механизмами, запускающими процессы ангиогенеза и васкулогенеза.
В отличие от VEGF, соединённый с
VEGFR-1, индуцирует исключительно патологический ангиогенез, прямо или опосредовано влияя на многочисленные типы клеток, в том числе эндотелиоциты. Кроме того, предполагается, что нарушая связь VEGF с VEGFR-1, Р1СР делает VEGF более доступным к соединению с VEGFR-2. Поскольку как PIGF, так и VEGF индуцируют фосфорилирование тирозиновых остатков VEGFR-1, можно предположить, что именно через него они передают определенные ангиогенные сигналы.
Разные механизмы лежат в основе синергизма между PIGF и VEGF. PIGF активирует VEGFR-1 и индуцирует межмолекулярное взаимодействие VEGFR-1 и VEGFR-2, укрепляя связь последнего с VEGF. PIGF, как субъединица PIGF/VEGF гетеродимеров, вызывает образование VEGFR-1/2 гетеродимеров, которые
трансфосфорилируют друг друга в ходе интрамолекулярной реакции. Кроме того, продуцируя PIGF, эндотелиальные клетки способствуют увеличению своей
чувствительности к VEGF. Помимо эндотелиоцитов секретировать PIGF способны и соседние стромальные или воспалительные клетки.
PIGF может непосредственно воздействовать на гладкомышечные клетки, экспрессирующие VEGFR-1, и косвенно влиять на их пролиферацию и миграцию через высвобождение цитокинов активированными эндотелиальными клетками. Это приводит к рекрутингу гладкомышечных клеток вокруг образующихся сосудов, делая их зрелыми, прочными и герметичными.
PIGF также мобилизует VEGFR-1-позитивные гемопоэтические прогениторные клетки из костного мозга и, опосредованно, через повышенную экспрессию VEGF, рекрутирует VEGFR-2-позитивные
эндотелиальные прогениторные клетки в ишемические ткани. Кроме того, PIGF является хемоаттрактантом для моноцитов и макрофагов, которые экспрессируют VEGFR-1 [14].
Стимулировать ангиогенез также способны члены семейства FGF. Клеточный ответ на FGFs происходит через специфическое связывание с рецепторами FGF (FGFR), обладающими внутренней тирозинкиназной активностью. Димеризация FGFR является предпосылкой для фосфорилирования и активации сигнальных молекул при участии гепарин-связывающих белков. Это вызывает миграцию, пролиферацию, дифференцирование клеток и разрушение внеклеточного матрикса. Следует отметить, что если члены семейства VEGF задействованы, главным образом, в формировании капилляров, то FGFs вовлечены, прежде всего, в артериогенез [18].
Хотя ангиогенный эффект PDGF не столь выражен, как VEGF, PIGF и FGF, исследования in vivo показали, что он может стимулировать формирование кровеносных сосудов и регулировать их тонус [17].
В координации ангиогенных процессов важную роль играют экспрессируемый эндотелиальными клетками тирозинкиназный рецептор Tie2 (Tek) и его лиганды ангиопоэтины. Ангиопоэтин первого типа индуцирует миграцию и ингибирует апоптоз эндотелиоцитов, а также стимулирует формирование их ростка, способствуя стабилизации сосудов. При этом в обусловленную им активацию Akt и митоген-активируемых протеинкиназ (p42/p44 MAPK, или ERK2 и ERK1) и последующую модуляцию миграции эндотелиальных клеток и ангиогенез непосредственно вовлечена NADPH оксидаза. Напротив, ангиопоэтин второго типа посредством смещения эндотелиальных клеток от устойчивого состояния до пролиферативного фенотипа вызывает сосудистую
дестабилизацию. Вместе с тем, при наличии VEGF он может также стимулировать ангиогенез.
Интегрины aVß3 и aVß5, рецепторы клеточной адгезии, являются положительными регуляторами ангиогенеза. Они принимают участие в миграции эндотелиальных клеток, их пролиферации и образовании новых кровеносных сосудов.
Белок клеточной адгезии эндотелия сосудов VE-кадгерин способствует межклеточному контакту во время неоваскуляризации и управляет проходом молекул через эндотелиальную выстилку.
Тромбоспондин-1 является одним из пяти известных тромбоспондинов - адгезивных
белков, регулирующих взаимодействие клеток между собой и с внеклеточным матриксом. При прогрессировании цирроза печени его экспрессия усиливается, соответствуя тяжести фиброза и сильно коррелируя с выраженностью ангиогенеза. Вместе с тем, точная роль тромбоспондина-1 в этом процессе не определена. Он может функционировать и как ингибитор, и как промотор ангиогенеза, что зависит от его концентрации, а также от типа и числа рецепторов, представленных на поверхности эндотелиальных клеток.
Ангиостатин - продукт деградации плазминогена и эндостатин - ^терминальный фрагмент коллагена XVIII типа ингибируют индуцированную VEGF и FGF миграцию циркулирующих эндотелиоцитов без вмешательства в ключевой внутриклеточный сигнальный каскад, вовлеченный в миграцию и пролиферацию клеток.Толл-подобный рецептор 4, служащий для распознавания бактериального липополисахарида, экспрессируется СЭК и при циррозе печени вовлечён в ассоциированный с фиброзом ангиогеннез. Эти свойства он проявляет через родственный цитозольный адаптерный белок MyD88, который участвует в продукции внеклеточной протеазы,
регулирующей инвазивную способность СЭК.
Печёночная апелиновая система
(апелин/APJ-рецептор) является связующим звеном между хроническим воспалением и последующими фиброгенными и ангиогенными процессами, происходящими при циррозе печени. Было показано, что с одной стороны гипоксия и воспаление инициируют печеночную экспрессию APJ, с другой - его активация опосредует индукцию
профиброгенных генов, пролиферацию ЗКП и секрецию проангиогенных факторов.
Аквапорин-1, представитель семейства интегральных мембранных белков,
формирующих поры в мембранах клеток, избыточно экспрессируется в цирротически изменённой печени и стимулирует ангиогенез путем повышения эндотелиальной инвазии.
Известно, что хемокины подсемейства CXC принимают участие в ангиогенезе. Причём, если ELR-положительные хемокины его
стимулируют, то ELR-отрицательные -подавляют.
Нейропилины (1 и 2) представляют собой трансмембранные рецепторы с большими внеклеточными доменами, которые
взаимодействуют с секретируемыми
семафоринами 3 класса, а также с VEGF и его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. В сосудистом русле нейропилин-1
экспрессируется, главным образом, в артериальном эндотелии, тогда как, нейропилин-2 - в венозном и лимфатическом. Несмотря на то, что нейропилины хорошо выражены в местах как физиологического, так и патологического ангиогенеза, их роль в этом процессе до конца не изучена.
Проявления патологического ангиогенеза при хронических заболеваниях печени существенно отличаются от соответствующих процессов в других органах и тканях, что объясняется рядом причин:
• уникальным фенотипическим профилем и функциональной ролью активированных ЗКП и других печёночных миофибробластов;
• наличием двух различных капиллярных структур, а именно, синусоидов, имеющих фенестрированный, лишенный базальной мембраны эндотелий, и сосудов, выстланных непрерывным эндотелием;
• существованием ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), специфичного для печени ангиогенного фактора.
При этом выделяют два основных пути формирования новых кровеносных сосудов во время развития цирроза печени (рис. 1) [5].
Внутрипечёночный ангиогенез
Гипоксия
/V
Выработка ангиогенных и фиброгенных факторов
Гипоксия
Увеличение печёночного сосудистого сопротивления и ухудшение доставки кислорода
/V
Диффузный фиброз и формирование узлов регенерации гепатоцитов
Рис. 1. Два главных пути развития внутрипечёночного эндотелиальные клетки; ЗКП - звёздчатые клетки печени.
Один из них связан с повышенной экспрессией проангиогенных факторов роста, цитокинов и матриксных металлопротеиназ на фоне хронического воспаления.
Провоспалительные медиаторы,
вырабатываемые клетками Купфера, тучными клетками, а также лейкоцитами, могут проявлять ангиогенный ответ за счёт индукции
ангиогенеза при циррозе печени. СЭК - синусоидальные
и увеличенной транскрипционной активности ИГР-1а.
Считается, что в обычном состоянии макрофаги непосредственного участия в ангиогенезе не принимают. Напротив, при циррозе печени активированные клетки Купфера способствуют образованию новых кровеносных сосудов через выработку ими
цитокинов, ROS и PAF. Причём секретируемый ими фактор некроза опухолей (TNF)-a, через путь МАРК/ERK вызывает миграцию клеток, а также регулирует апоптоз и ангиогенез. Увеличение ROS в печени стимулирует ангиогенез за счёт повышенной экспрессии TNF-a, NO, HIF-1 и VEGF. PAF, активируя ядерный фактор транскрипции NF-кВ, содействует выработке VEGF. Тучные клетки участвуют в образовании новых кровеносных сосудов посредством продукции ими гепарина, гистамина, триптазы, цитокинов (TGF-pi, TNF-a, интерлейкинов) и VEGF. Также описана их способность увеличивать число СЭК in vitro. При хроническом воспалении печени отмечена повышенная экспрессия хемокинов, которая регулируется провоспалительными цитокинами, факторами роста, протеазами и продуктами оксидативного стресса. Благодаря этому лейкоциты за счёт экстравазации могут проникать в ткань печени, где продуцируют такие ангиогенные факторы как VEGF, PIGF, PDGF, FGF, TGF-pi, EGF, ангиопоэтин второго типа и различные интерлейкины [12].
C одной стороны, гипоксия, вызванная стимуляцией HIF-1a, активирует ЗКП, что приводит к выработке различных ангиогенных и фиброгенных факторов (PIGF, VEGF, NO, HGF, PDGF), содействуя развитию как ангиогенеза, так и прогрессированию фиброза печени. С другой стороны, диффузный фиброз, формирование узлов регенерации, а также капилляризация синусоидов вызывают увеличение печёночного сосудистого сопротивления и ухудшают доставку кислорода клеткам печени. Накопление HIFs, в частности HIF-1a, повышает экспрессию VEGF и ангиопоэтина первого типа и их родственных рецепторов на активированных ЗКП. Это приводит к рекрутингу и стимуляции СЭК, что стабилизирует новообразованные сосуды и обеспечивает их прочность. В свою очередь, СЭК вырабатывают PDGF и TGF-P, способствуя вербовке и миграции ЗКП - процессу, который включает в себя ROS-опосредованную активацию внеклеточных сигнал регулируемых киназ ERK и c-Jun-NH2-терминальной протеинкиназы (JNK) с последующим HIF-1a-зависимым синтезом VEGF [4].
Соответственно, выделяют две
патоморфологические фазы ангиогенного процесса при развитии цирроза печени. Первоначально образование сосудов происходит в формирующихся неполных
септах, где сопутствующая экспрессия VEGF, Flk-1 и Tie-2 ограничена активированными ЗКП. На более позднем этапе ангиогенез встречается в больших мостовидных септах, а проявления этой проангиогенной панели определяются в СЭК и направлены на стабилизацию новообразованных сосудов. Причём одни из них располагаются вокруг и внутри фиброзных септ и, вероятно, необходимы для компенсации недостаточного кровотока в печени. Другие, формирующие внутрипечёночные
портокавальные шунты, несут кровь в обход синусоидов. Из-за снижения доставки кислорода и питательных веществ к тканям печени и ограничения свободного обмена между гепатоцитами и синусоидами они могут привести к её дисфункции, несмотря на свою декомпрессивную роль [23].
В последние годы было установлено, что эндотелиальные клетки-предшественники, произведённые стволовыми клетками костного мозга, способны вызывать in situ неоваскуляризацию как в физиологических, так и патологических условиях (постнатальный васкулогенез). В частности, они могут усиливать ангиогенез у больных циррозом печени, стимулируя СЭК посредством секреции факторов с паракринной функцией, таких как PDGF и VEGF. Однако, их ангиогенная способность у данной категории пациентов значительно снижена, особенно при тяжёлых нарушениях функции печени. Возможно, это связано с тем, что хроническое воспаление стимулирует выпуск ангиогенных факторов резидентными ЗКП и СЭК, и подавляет мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников костного мозга в кровоток [26].
Таким образом, помимо грубых структурных изменений в цирротически изменённой печени, связанных с диффузным фиброзом и формированием узлов регенерации, важную роль в повышении печёночного сосудистого сопротивления портальному кровотоку играет эндотелиальная дисфункция и нарушение паракринного взаимодействия между активированными ЗКП и СЭК, а также ремоделирование и капилляризация
синусоидов. При этом, развитие внутрипечёночного ангиогенеза можно рассматривать как компенсаторный механизм, направленный на декомпрессию портальной системы. Вместе с тем, новообразованные сосуды, несущие кровь в обход синусоидов, не
способны обеспечить кислородом и питательными веществами ткани печени, что приводит к прогрессированию портальной гипертензии [20].
Механизмы адаптации сосудистого русла к гемодинамическим нарушениям при портальной гипертензии.
На ранних стадиях развития портальной гипертензии умеренный подъём портального давления приводит к перераспределению кровотока в тонкой кишке по направлению к мышечному слою. Возникает гипоксия слизистой оболочки, вызывая значительное увеличение в ней активности NAD(P)H оксидазы, главного источника реактивных форм кислорода (ROS), и повышенную выработку артериолами VEGF и NO, способствуя спланхнической вазодилатации [28]. Кроме того, происходит стимуляция многочисленных сигнальных проводящих путей, например, митоген-активируемых протеинкиназ,
тирозинкиназ и факторов транскрипции, которые вовлечены в VEGF-индуцированную неоваскуляризацию. Было показано, что у больных циррозом печени избыточная экспрессия Kruppel-подобного фактора 2 в ткани двенадцатиперстной кишки при участии микроРНК вызывает интеграцию
гемодинамических стимулов и VEGF-опосредованный ангиогенез [8]. Помимо стенки тонкой кишки, повышенный уровень VEGF, VEGFR-2 и CD31 (PECAM-1) отмечен и в её брыжейке.
Данные патофизиологические нарушения могут быть начальным звеном в развитии портосистемного коллатерального
кровообращения при портальной гипертензии (рисунок 2) [3]. На поверхности активированных эндотелиальных клеток происходит адгезия моноцитов, которые продуцируют факторы роста и протеиназы такие как урокиназный активатор плазминогена и ММП, способствуя миграции и делению гладкомышечных клеток. Содействуют росту коллатеральных сосудов провоспалительные цитокины
(хемотаксический для макрофагов белок 1, фактор, стимулирующий колонии макрофагов -гранулоцитов, трансформирующий фактор роста Pi (TGF-Pi), TNF-a), а также факторы роста типа PIGF, который стимулирует рост эндотелиальных и гладкомышечных клеток, FGF - через повышенную регуляцию экспрессии рецептора PDGF и VEGF при взаимодействии с Ang-1. В то же время,
противовоспалительные цитокины (например, интерлейкин-10) ингибируют этот процесс.
В экспериментальных исследованиях на животных с моделью внепечёночной портальной гипертензии, вызванной частичным лигированием воротной вены, было показано, что блокада VEGFR-2 анти-VEGFR-2 моноклональными антителами в течение 5-7 дней и торможение VEGF/VEGFR-2 сигнализации использованием ингибитора аутофосфорилирования VEGFR-2 в течение 5 дней после операции приводили к 50%-ному снижению образования портосистемных коллатеральных сосудов. Также этому способствовала блокада NAD(P)H в связи с уменьшением спланхнической экспрессии VEGF, VEGFR-2 и CD31 [21].
Следует отметить, что формирующиеся шунты являются чрезвычайно динамичным сосудистым руслом за счёт экспрессии на поверхности выстилающего их эндотелия различных типов рецепторов, например, а и в -адренорецепторов, 5-ИТ2-рецепторов. Кроме того, на их тонус могут влиять такие вазоактивные вещества как N0, ЭТ-1, простагландины. В частности, отмечалось, что избыточный сброс крови по портосистемным коллатералям вследствие постпрандиального спланхнического полнокровия способствует их дилатации в результате индуцированной напряжением сдвига гиперпродукции эндотелиальными клетками N0 [7].
Хотя естественные портосистемные анастомозы встречаются у всех больных с портальной гипертензией, наибольшую клиническую значимость они приобретают при развитии пищеводно-желудочных варикозов, разрыв которых приводит к жизнеугрожающим кровотечениям.
Принципы первичной профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных с циррозом печени.
Для диагностики ПГ рекомендуется измерять градиент внутрипечёночного давления (ГПВД), который служит наиболее точным эквивалентом портального давления. Нормальные показатели ГПВД находятся в пределах 1-5 мм.рт.ст., а уровень, превышающий эти границы до значений 10 мм.рт.ст., свидетельствует о наличии ПГ. При ГПВД 10-12 мм.рт.ст. формируются пищеводные варикозы, а дальнейшее повышение существенно усугубляет риск кровотечений из них. Следовательно, больные с ЦП могут иметь либо
субклиническую ПГ (ГПВД 6-10 мм.рт.ст.), либо клинически значимую ПГ (ГПВД более 10 мм.рт.ст.) и в зависимости от этого быть разделены на группы нуждающихся в
предпервичной профилактике, препятствующей образованию ВРВП, и нуждающихся в мероприятиях, направленных на
предупреждение кровотечений из них [25].
г \
Увеличение внутрипечёночного
сосудистого сопротивления
--ч
Портальная гипертензия _j
Гипердинамический циркуляторный статус
4-
I I
с-\
Портосистемное
шунтирование ч_'_/
Рис. 2. Потенциальные механизмы патогенеза портальной гипертензии при циррозе печени.
Терапия, направленная на ингибирование внепечёночного ангиогенеза, играет
наибольшую роль в доклиническую стадию ПГ, чему и посвящены наши дальнейшие исследования. Тем более, в настоящее время использование неселективных Р-
адреноблокаторов у больных ЦП и субклинической ПГ для профилактики развития ВРВП не рекомендуется [27], хотя они и являются препаратами выбора. Лечебные мероприятия на этой стадии заболевания должны заключаться в этиотропной и патогенетической терапии ПГ [6].
Аспекты патогенетической терапии портальной гипертензии при циррозе печени.
Не останавливаясь на современных аспектах фармакотерапии ПГ, рассмотрим препараты, которые позитивно влияют на ПГ, ингибируя ангиогенез.
Мультикиназный ингибитор сорафениб, используемый в клинической практике для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, был изучен в экспериментах на крысах с моделями внутри- и внепечёночной ПГ. Вызванная им блокада VEGF и PDGF путей сигнальной трансдукции и Raf/MEK/ERK киназного сигнального каскада значительно уменьшала
внутриорганный и системный кровоток, на 80% выраженность спланхнической
неоваскуляризации и на 18% степень портосистемного шунтирования. Кроме того, он инактивировал ЗКП, делая их менее чувствительными к эндогенным
вазоконстрикторам, и ослаблял выраженность воспалительных, фиброгенных и ангиогенных процессов в печени, что в совокупности приводило к редукции печёночного сосудистого сопротивления и снижению портального давления на 25% от исходного уровня [15]. Отмечалось, что положительный эффект сорафениба на ПГ был более значимым при его комбинации с пропранололом [30].
M. Pinter и соавт. [9] оценили влияние сорафениба на ПГ у 13 больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой (Child-Pugh А и В). Препарат назначался в суточной дозе 800 мг два раза в день в течение двух недель. Снижения ГПВД более чем на 20 % от исходных значений удалось добиться у 4 пациентов, при этом каких-либо серьёзных
Выводы.
Неудовлетворённость текущими способами консервативной терапии ПГ и достижения в изучении её патогенеза при ЦП способствовали поиску эффективных лекарственных средств,
нарушений функции печени не отмечалось. Несмотря на позитивные результаты, исследования, посвящённые безопасности и эффективности более низких доз препарата у больных ЦП с ПГ без гепатоцеллюлярной карциномы, пока отсутствуют.
Способность влиять на внепечёночные механизмы патогенеза ПГ обнаружена у некоторых природных соединений, обладающих антиоксидантной активностью. Оказалось, что аскорбиновая кислота и темный шоколад могут уменьшать постпрандиальное увеличение портального давления, а зелёный чай, изготовленный из листьев камелии китайской, снижает выраженность портосистемного шунтирования и брыжеечного ангиогенеза [10, 22, 24].
Помимо описанных, существует ряд препаратов, действие которых на ангиогенез при ПГ изучено лишь в эксперименте (см. таблицу 1) и для окончательной их оценки требуются клинические испытания.
Таблица 1 - ЦП, индуцированный
направленных на профилактику и лечение свойственных этому синдрому осложнений. Можно ожидать, что практическое внедрение новых методов позволит добиться прогресса в решении данной проблемы.
Препараты, действующие на ангиогенез при ПГ. Билиарный ЦП лигированием общего желчного протока._
Автор Препарат Модель ПГ Механизм действия
M. Fernandez [2] Комбинация рапамицин + гливек Лигирование вороной вены Билиарный ЦП Блокаторы VEGF и PDGF. Уменьшают спланхническую неоваскуляризацию и охват перицитами новых сосудов. Редуцируют верхнебрыжеечный артериальный кровоток и портальное давление (на 30 и 40% от исходных значений соответственно).
P. Schwab [29] Пиоглитазон Лигирование воротной вены Агонист PPAR-y. Блокирует висцеральные провоспалительные и ангиогенные процессы, на 22-30% снижает портосистемное шунтирование.
H. Lin [11] Бриваниб Билиарный ЦП Ингибитор тирозинкиназ. Замедляет фиброгенез печени, внутри- и внепечёночный ангиогенез, улучшает эндотелиальную дисфункцию и гипердинамический циркуляторный статус.
Список литературы
1. Гарбузенко Д.В. Аспекты патогенетической фармакотерапии портальной гипертензии при циррозе печени /Д.В. Гарбузенко // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 2. - С. 101-108.
2. Гарбузенко Д.В. Механизмы адаптации сосудистого русла к гемодинамическим нарушениям при портальной гипертензии /Д.В. Гарбузенко //Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - № 1. - С. 52-57.
3. Гарбузенко Д.В. Морфофункциональная перестройка печёночного сосудистого русла в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени /Д.В. Гарбузенко // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 2. - С. 90-95.
4. Гарбузенко Д.В. Принципы первичной профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных с циррозом печени /Д.В. Гарбузенко //Клинич. медицина. - 2016. - № 7. - С. 503-509.
5. Abraldes J.G. Mild increases in portal pressure upregulate vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in the intestinal microcirculatory bed, leading to a hyperdynamic state / J.G. Abraldes, Y. Iwakiri, M. Loureiro-Silva et al. //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 5. - P. 980-987.
6. Albillos A. The extent of the collateral circulation influences the postprandial increase in portal pressure in patients with cirrhosis /A. Albillos, R. Banares, M. Gonzalez et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56, № 2. - P. 259-264.
7. Angermayr B. NAD(P)H oxidase modulates angiogenesis and the development of portosystemic collaterals and splanchnic hyperaemia in portal hypertensive rats / B. Angermayr, M. Fernandez, M. Mejias et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56, № 4. - P. 560-564.
8. Carmeliet P. Manipulating angiogenesis in medicine / P. Carmeliet // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 255, № 5. - P. 538561.
9. Chen C.H. Levels and values of circulating endothelial progenitor cells, soluble angiogenetic factors, and mononuclear cell apoptosis in liver cirrhosis patients / C.H. Chen, L.T. Chang, W.C. Tung et al. // J. Biomed. Sci. - 2012. - Vol. 19. - P. 66.
10. Chen Z. Hypoxia-responsive miRNAs target argonaute 1 to promote angiogenesis / Z. Chen, T.C. Lai, Y.H. Jan // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123, № 3. - P. 1057-1067.
11. D'Amico M. Effects of the combined administration ofpropranolol plus sorafenib on portal hypertension in cirrhotic rats / M. D'Amico, M. Mejias, E. Garcia-Pras et al. //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2012. - Vol. 302, № 10. - P. 1191-1198.
12. De Gottardi A. Postprandial effects of dark chocolate on portal hypertension in patients with cirrhosis: results of a phase
2, double-blind, randomized controlled trial/A. De Gottardi, A. Berzigotti, S. Seijo. et al. //Am. J. Clin. Nutr. - 2012. - Vol. 96, № 3. - P. 584-590.
13. De Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension / R. De Franchis // J. Hepatol. - 2015. - Vol.63, № 3. - P. 743-752.
14. Fernandez M. Reversal of portal hypertension and hyperdynamic splanchnic circulation by combined vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor blockade in rats / M. Fernandez, M. Mejias, E. Garcia-Pras et al. //Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 4. - P. 1208-1217.
15. Fernandez M. Angiogenesis in liver disease /M. Fernandez, D. Semela, J. Bruix et al. // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50, №
3. - P. 604-620.
16. Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? / J. Folkman // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2007. -Vol. 6, № 4. - P. 273-286.
17. Garbuzenko D. V. Contemporary concepts of the medical therapy of portal hypertension under liver cirrhosis / D.V. Garbuzenko // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 20. - P. 6117-6126.
18. Hellberg C. PDGF and vessel maturation / C. Hellberg, A. Ostman, C.H. Heldin //Recent Results Cancer Res. - 2010. -Vol. 180. - P. 103-114.
19. Hernández-Guerra M. Ascorbic acid improves the intrahepatic endothelial dysfunction of patients with cirrhosis and portal hypertension /M. Hernández-Guerra, J.C. García-Pagán, J. Turnes et al. // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, № 3. - P. 485-491.
20. Hsu S.J. Green tea polyphenol decreases the severity of portosystemic collaterals and mesenteric angiogenesis in rats with liver cirrhosis /S.J. Hsu, S.S. Wang, I.F. Hsin et al. // Clin. Sci. (Lond.) - 2014. - Vol. 126, № 9. - P. 633-644.
21. Klein S. Fibroblast growth factors as aniogenesis factors: new insights into their mechanism of action / S. Klein, M. Roghani, D.B. Rifkin //EXS. - 1997. - Vol. 79. - P. 159-192.
22. Kobus K., Kopycinska J., Kozlowska-Wiechowska A. et al. Angiogenesis within the duodenum of patients with cirrhosis is modulated by mechanosensitive Kruppel-like factor 2 and microRNA-126 / K. Kobus, J. Kopycinska, A. Kozlowska-Wiechowska et al. //Liver. Int. - 2012. - Vol. 32, № 8. - P. 1222-1232.
23. Lin H. C. Beneficial effects of dual vascular endothelial growth factor receptor/fibroblast growth factor receptor inhibitor brivanib alaninate in cirrhotic portal hypertensive rats / H. C. Lin, Y.T. Huang, Y.Y. Yang et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol. 29, № 5. - P. 1073-1082.
24. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis / F. Marra // Front. Biosci. - 2002. - Vol. 1, № 7. - P. 18991914.
25. Mejias M. Beneficial effects of sorafenib on splanchnic, intrahepatic, and portocollateral circulations in portal hypertensive and cirrhotic rats /M. Mejias, E. Garcia-Pras, C. Tiani et al. //Hepatology. - 2009. - Vol. 49, № 4. - P. 12451256.
26. Novo E. The biphasic nature of hypoxia-dependentfactors stimulating migration of human hepatic stellate cells /E. Novo, D. Povero, C. Busletta et al. // J. Pathol. - 2012. - Vol. 226, № 4. - P. 588-597.
27. Pinter M., Sieghart W., Reiberger T. et al. The effects of sorafenib on the portal hypertensive syndrome in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma - a pilot study / M. Pinter, W. Sieghart, T. Reiberger et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 35, № 1. - P. 83-91.
28. Rappaport A.M. The scarring of the liver acini (Cirrhosis). Tridimensional and microcirculatory considerations / A.M. Rappaport, P.J. MacPhee, M.M. Fisher et al. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopatol. - 1983. - Vol. 402, № 2. - P. 107-137.
29. Schwab P. Pioglitazone decreases portosystemic shunting by modulating inflammation and angiogenesis in cirrhotic and non-cirrhotic portal hypertensive rats /P. Schwab, B.A. Payer, J. Grahovac et al. // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 60, № 6. - P. 1135-1142.
30. Vanheule E. An intravital microscopic study of the hepatic microcirculation in cirrhotic mice models: relationship between fibrosis and angiogenesis / E. Vanheule, A.M. Geerts, J. Van Huysse et al. //Int. Exp. Pathol. - 2008. - Vol. 89, № 6. - P. 419-432.
THE ROLE OF ANGIOGENESIS IN THE PATHOGENESIS OF PORTAL HYPERTENSION IN LIVER CIRRHOSIS AND METHODS OF ITS CORRECTION*
N.O. AREFYEV, FSBEI HE SUSMUMOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Abstract
The role of angiogenesis in the pathogenesis of portal hypertension in liver cirrhosis and methods of its correction is described in the rewiew. The information was collected from the PubMed database, Google Scholar retrieval system, Cochrane reviews, and lists of references from relevant publications for 19832016 using the key words "bleeding from esophageal varices", "prophylaxis", "portal hypertension". The analysis of the data showed that dissatisfaction with the current methods of conservative treatment of portal hypertension and achievements in studying its pathogenesis in liver cirrhosis have contributed to the finding of effective medicaments aimed at prevention and treatment of inherent complications of this syndrome.
Keywords: liver cirrhosis; portal hypertension; esophageal varices; bleeding; prophylaxis.
* Научные руководители: д.м.н., проф. Гарбузенко Д.В., д.м.н., проф. Куренков Е.Л.
