CC BY
199
Атрощенко Е.С., доктор медицинских наук, заведующий лабораторией ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности РНПЦ «Кардиология», академик Нью-Йоркской академии наук
роль альдостерона в патогенезе хронической сердечной недостаточности и эффективность применения его антагонистов
Atroschenko E.S.
Republican Scientific Practical Centre Cardiology», Minsk
The role of aldosterone in the pathogenesis of chronic heart failure and effectiveness of its antagonists
Резюме. В обзорной статье о роли альдостерона в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности хронической сердечной недостаточности (ХСН), приведены новые аспекты эффективности применения антагонистов альдостерона. В частности показано, что спиронолактон, повышая выживаемость пациентов с ХСН, обладает антиремоделирующим эффектом на сердце и сосуды, что ставит его в ряд незаменимых лекарственных средств для многих пациентов.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ремоделирование сердца и сосудов, антагонисты альдостерона.
Summary. In the scientific review regarding the role oialdosterone in the pathogenesis oimany cardiovascular diseases, particular - chronic heart failure (CHF), new aspects oi the use oi some antagonists oi aldosterone are demonstrated.In particular we show that spironolactone, while increasing survival oi patients with CHF also posesses antiremodelling effect on the heart and vasculature system. This places the spironolactone amongst the top drugs in its Held ior many cardiologic patients.
Keywords: chronic heart iailure, heart and vascular remodeling, antagonists oi aldosterone.
Вначале 2012 г. были опубли- ненной фракцией выброса левого
кованы результаты крупного желудочка (ФВ ЛЖ) (61,6 ± 6,2%).
когортного исследования Многоцентровое исследование
DIAST-CHF [18] с участием 1935 па- DIAST-CHF выполнялось в [ермании,
циентов с хронической сердечной Австрии и Нидерландах в рамках
недостаточностью (ХСН) с сохра- немецкого национального проекта
5 I международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2013
по ХСН [36]. Было установлено, что именно с высоким уровнем альдо-стерона в плазме крови ассоциируется гипертрофия ЛЖ, а вторичный гиперальдостеронизм у больных с ХСН обусловлен гиперактивацией ренин-ангиотензиновой (РАС) и симпатоадреналовой систем (САС). Ранее такая связь была установлена во Фремингемском исследовании исключительно у женщин, страдающей артериальной гипертензией (АГ) [58]. У пациентов с ХСН тесная прямая корреляция была найдена между концентрацией альдостерона в плазме крови и эхокардиографическими параметрами, свидетельствующими о ЛЖ массе и изменениях его структуры как у мужчин, так и у женщин, хотя у последних она была более выраженной. Подобные изменения структуры ЛЖ, вызванные гиперальдостеронизмом и не зависящие от степени активности РАС и САС, существенно повышают риск возникновения аритмий [42]. Установлено, что снижение выраженности гипертрофии ЛЖ, например с помощью блокаторов минералкор-тикоидных рецепторов, уменьшает этот риск [42], а также число эпизодов возникновения фибрилляции предсердий у больных ХСН с низкой ФВ ЛЖ (EMPHASIS-HF [52]).
Альдостерон - один из самых мощных минералокортикоидных гормонов, синтезируемых в корко-
вом слое надпочечников (наряду с кортизоном и тестостероном), основной функцией которого является регуляция уровней К+ и Na+ с целью поддержания постоянства жидкости в организме. Это реализуется посредством двух механизмов: стимуляцией реабсорбции Na+ в дистальных отделах почечных канальцев и секреции ионов К+ из кровотока в фильтрат. Если у здорового человека этот процесс уравновешен, т.е. на один секретируемый ион К+ приходится один реабсорбируемый ион Na+, то у больных ХСН вследствие повышения концентрации альдостерона увеличивается реабсорбция и Na+, и воды. Следствием является повышение объема циркулирующей крови и появление отеков.
При ХСН происходит избыточный синтез адренокортикотропного гормона (АКТГ), продуцирующего выработку альдостерона, уже стимулированную ангио-тензином II из-за чрезмерной активности ренин-анги-отензин-альдостероновой системы (РААС). В итоге у пациентов формируется синдром вторичного гиперальдо-стеронизма. С одной стороны, синтезированный альдостерон, попадая в кровоток, связывается со специфическими рецепторами почек, сердца и сосудов или подвергается метаболизму в печени. При ее циррозе, нередком у больных ХСН, время биологического распада альдостерона
увеличивается в 3-4 раза, что нужно учитывать при совместном применении ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента (иАПФ) и антагонистов альдостерона (АА) или их сочетания с торасемидом в случае возникновения высокого риска ги-перкалиемии.
Неблагоприятные эффекты гипе-рактивированной РААС реализуются посредством стимулированных рецепторов АТ II 1-го типа (АТ1), что выражается в провокации вазоконтрик-ции и воспаления, в гипертрофии и фиброзе сердечной мышцы и сосудов. АТ1-рецепторы, как и АКГТ анти-диуретический гормон, катехоламины, эндотелин, серотонин и уровни ионов К+ и Мд2+, являются триггерами высвобождения альдостерона - регулятора водно-солевого обмена, способного спровоцировать развитие ремоделирования сосудов, почек и миокарда [13, 57, 63].
У пациентов с ХСН наряду с повышением уровня альдостерона в плазме крови [24], нарушается «правильная» регуляция работы минералкортикоидного рецептора (МР) не только в миокарде [62], но и в макрофагах [55]. Патогенетически важен тот факт, что альдостерон связывается не только со своими специфическими рецепторами в перечисленных выше органах, но и с фибробластами. Напомним, что в структуре сердца здорового челове-
ка интерстиций составляет одну четвертую (24%) часть, из которой 15% занято фибробластами и синтезированной ими коллагеновой сетью, которая поддерживает нормальный тонус миокарда.
Итог чрезмерной активации фи-бробластов альдостероном - усиление синтеза и накопление коллагена III («неправильного») типа, что повышает жесткость миокарда. Это сопровождается развитием его периваскулярного и интерстициального фиброза, ремоделирования сердечной мышцы и артериальной сосудистой сети. Ухудшение вазомоторной реактивности коронарных сосудов, снижение коронарного резерва и перфузии мышцы сердца ведут к гибели части кардиомиоцитов (КМЦ), ускоряя процессы ее фиброза (рис. 1). Это вызывает не только нарушение диастолического расслабления левого желудочка (диастолическая дисфункция), но и развитие его систолической дисфункции. При «коллагенизации» миокарда происходит изоляция миофибрилл, увеличивается расстояние между ними и капиллярами, что нарушает питание мышечных пучков и приводит к их дистрофии, стимуляции апоптоза КМЦ. Таким образом, ремоделирование мышцы сердца вызывают как гипертрофия КМЦ, обусловленная перегрузкой объемом и повышением сосудистого тонуса, так и их фиброз,
обусловленный избыточным синтезом альдостерона [1, 22, 51].
Альдостерон и активированные МР - основные триггеры активации воспалительных цитокинов [47], ли-поперекисного окисления и снижения антиоксидантного резерва [31], повышения тканевого АПФ, экспрессии АТ1-рецепторов [49], уровня ингибитора-1 активатора плазми-ногена (РАІ-1) [15], снижения N0 и продукции эндотелиальных клеток-предшественников, что сопровождается усилением дисфункции эндотелия [26] и снижением репаративных возможностей сосудистой сети [43]. В ряде экспериментальных работ установлено, что профибротическое и прогипертрофическое действие альдостерона не зависит от объема плазмы крови и уровня АД [35].
В.Ю. Мареев и А.А. Скворцов [5] отмечают, что при альдостеронин-
дуцированном поражении мышцы сердца, выражающемся в развитии фиброза и перестройки структуры миокарда вследствие развития в сосудистой стенке коронарных артерий воспаления [46], наблюдается моно-цитарно-макрофагальная инфильтрация в сочетании с увеличением активности медиаторов воспаления и развитием очагов фокусной ишемии и даже некроза миокарда [24, 45]. Увеличение активности провос-палительных молекул (циклооксиге-назы-2, макрофагального белкового хемоатрактанта I типа (МСР-1), способствует проникновению воспалительных клеток в ткань сердечной мышцы и сосудов. Следствием является развитие репаративных процессов, что реализуется в развитии репаративного фиброза миокарда. Таким образом, длительный гипе-ральдостеронизм влечет за собой
« Дльдостероновая» гипотеза развития миокардиального фиброза
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИИ
I
АЛЬДОСТЕРОН | Г
^ ФибрдИлкшкМНМ!
[_^ СинївікплЛіґЛ на |
I—^ Дапошты КОЛЛ й гона
ВЕРОШПИРОН
(иччюн*Л*ппгч)
СннївікплЛіґЛ на
Да по! нт ьі колл а гона
Интт рстицинпльнь-й фчгзргл миокзрдп
і-^'їЖЙГТКПГТЬ'і ЛС1ПІП мл лудочиЛ
1-+ ДнсфуннцНй левого желудої ка
1-^ СЕРДЕЧНАЯ МЕДМТАЮЧНОСТЬ
Рис. 1.
«Альдостероновая» гипотеза развития миокардиального фиброза
снижение числа КМЦ в единице объема миокарда с развитием гипоксии КМЦ, что в итоге ведет к снижению сократительной способности сердечной мышцы.
Подчеркивается также следующее. Гйперактивация альдосте-рона увеличивает плотность АТ1-рецепторов к АТ II и рецепторов к эндотелину [21], что также служит дополнительным фактором, стимулирующим биосинтез коллагена. Подтверждением участия альдосте-рона в провокации фиброза миокарда служат результаты эффективной блокады его активности у больных с ХСН: было установлено, что между уровнем аминотерминального пептида проколлагена III типа и концентрацией альдостерона есть прямая корреляционная связь, а АА существенно снижают концентрацию Р-III-NP [32].
Имеется прямая связь между уровнем циркулирующего альдосте-рона и риском сердечно-сосудистой и внезапной и смерти от инсульта мозга [39], который существенно снижается при блокаде МР [41, 64]. В эксперименте установлено, что ремоделирование мышцы сердца, вызванное ишемией, как и высокая степень выраженности нарушений экспрессии генов, наблюдается преимущественно у самок животных [28]. Любопытно, что ранее R.S. Vasan et al. [58] на огромном матери-
але авторитетного Фремингемского исследования обнаружили ассоциацию между уровнем альдостерона и толщиной задней стенки левого желудочка исключительно у женщин, как и F Edemann et al. [18] - с показателями массы ЛЖ, причем эта связь наблюдается у лиц как с концентрической, так и эксцентрической гипертрофией [50, 59]. Связь уровня альдостерона и активизированных МР с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с коронарной болезнью сердца (КБС) установлена не только у пациентов с осложненным ее течением (CONSENSUS: 51, SAVE: 55, Val-HeFT 30, OPERA: 9), но и без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе и наличия ХСН [27].
Активация АТ1-рецепторов (АТ1-Р) ведет к усилению продукции альдо-стерона [44], которая не блокируется ни иАПФ, ни блокаторами АТ1-Р [37], поскольку зависит от иных стимулов, в частности Na+. Более того, увеличение уровня альдостерона в плазме крови и активация МР ведут к нарушению баланса активности АПФ и экспрессии АТ1-[? что замыкает порочный круг гиперактивации РААС и требует для его прерывания блокады как Мр так и АТ1-Р.
У больных КБС без сопутствующей ХСН самым эффективным способом профилактики коронарных осложнений является статинотера-
пия, хотя назначение липидмодифи-цирующих лекарственных средств снижает риск их возникновения не у всех пациентов. В исследовании LURIC [53] было показано, что этот риск ассоциирован с высоким содержанием альдостерона в плазме крови. Последний повышает экспрессию летициноподобного окисленного рецептора липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (Lox-1), ответственного за окисление холестерина (ХС) ЛПНП, что может объяснять отсутствие должного профилактического эффекта статинов у ряда пациентов.
Аналогичная ситуация наблюдается и в отношении иАПФ, назначение которых снижает риск сердечнососудистых катастроф у больных с КБС без явлений ХСН. Несмотря на сочетанное их применение на фоне целевых доз липидомодифицирующих препаратов у многих пациентов сохраняется относительно высокий риск возникновения кардиоваскулярных событий, что объясняется отсутствием существенного влияния иАПФ на продукцию альдостерона
[44], особенно у лиц с ожирением, поскольку адипозоциты играют большую роль в его продукции [19, 23].
Немаловажно участие альдо-стерона в процессе атеросклеротического повреждения сосудов. МР представлены в макрофагах, а альдостерон повышает активность
NAD (P) H сосудистой оксидазы и концентрацию в микрофагах ХС ЛПНП. Макрофаги высвобождают металлопротеазы матрикса, а также тканевой фактор, что дестабилизирует атеросклеротические бляшки в сосудах, которые при избытке аль-достерона плохо регенерируют. Это связано с эффектом угнетения альдостероном выработки из костного мозга стволовых клеток - предшественниц эндотелия [34].
Как и в миокарде, альдостерон стимулирует избыточное накопление «неправильного» коллагена в сосудистой стенке и ее фиброз с последующим увеличением жесткости артерий, нарушению регуляции их тонуса и дисфункции эндотелия, что сопровождается повышением риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [25]. В частности, в известном исследовании RALES [64] увеличение активности альдостерона привело к повышению концентрации Р-III-NP что выразилось в увеличении риска летального исхода и повторных госпитализаций вследствие эпизодов декомпенсации сердца.
Помимо этого альдостерон может вызывать увеличение Ca2+ в КМЦ, гладкомышечных и эндотелиальных клетках (ГМК и ЭК) сосудов [20] -пускового механизма апоптоза КМЦ
[45], ГМК и ЭК [60], в частности, за счет повышения активности кальци-
неврина, «убивающего» митохондрии, что в итоге ведет к апоптозу КМЦ.
В эксперименте установлено, что альдостерон оказывает прямой токсический эффект на сердце [17]. Кроме того, он вызывает пролиферацию клеток воспаления вокруг коронарных сосудов, стимулирует инфильтрацию сосудистой стенки макрофагами [29, 48]; пролиферацию гладкомышечных клеток, синтез экстрацеллюлярного матрикса, что в конечном итоге ведет к повреждению сосудов [56] и ухудшению перфузии миокарда [27].
В последние годы обсуждается негативная роль альдостерона у пациентов с острым ИМ [38], являющегося самостоятельным предиктором плохого прогноза при краткосрочном [8] наблюдении.
Повышение концентрации аль-достерона и особенно кортизола в
плазме крови сразу же после возникновения острого ИМ - это попытка саморегуляции, направленной на поддержание кардиоваскулярного гомеостаза: активация МР в очень ранний период ИМ может успешно поддерживать величину сердечного выброса. Наиболее оптимальные сроки ее эффективной блокады не известны. Назначение АА в среднем спустя 4-6 ч после реваскуляризации у больных с передним крупно-очаговым ИМ оказалось безопасным и эффективным в плане предупреждения ремоделирования ЛЖ в течение последующих 30 дней наблюдения [17], но бесполезным спустя 7 дней от его начала (EPHESUS: 7). Аналогично АА не предупреждают ремоделирование мышцы сердца у лиц с ХСН при ее стабильном течении (AREA IN-CHF: 11). Ис-
Рис. 2. Механизм действия антагонистов альдостерона
ходя из этого небольшого опыта, предполагается, что потенциально благоприятное действие на кардиоваскулярные исходы АА можно получить, назначая их в первых несколько дней после возникновения острого ИМ, причем независимо от его размера [61].
Как отмечено выше, важнейшим свойством АА является их анти-фибротическое действие как на мышцу сердца, так и на сосуды, что реализуется в снижении темпа их коллагенизации и даже обратного развития этого процесса (рис. 2). Такая потенциальная возможность благоприятного действия АА на структуру и геометрию мышцы сердца и сосудов лежит в следующей плоскости [2]. При ХСН растяжимость и крупных и мелких артерий существенно снижена, что коррелирует с нарушениями диастолической функции ЛЖ. Предполагается, что в формировании жесткости стенок сосудов и мышцы сердца участвуют одни и те же механизмы, ведущим из которых является увеличение содержания уровня альдостерона [13, 14, 46]. Последний активирует МР оказывающие эпителиальные (водно-солевой обмен) и неэпителиальные эффекты, которые и участвуют в ремоделировании и повреждении органов и тканей.
Блокатор альдостероновых рецепторов спиронолактон (Верош-пирон) в клинической практике ле-
чения больных с тяжелым течением ХСН используется более 50 лет (11а класс с уровнем доказанности В [39]. Подробно результаты основных исследований по применению АА, представлены ранее [3, 4, 6], поэтому выделим главное. После досрочного завершения исследования RALES (The Randomized Aldactone Evaluation Study), в котором 822 тяжелым больным к стандартной терапии добавили малые (25 мг/сут) дозы спиронолактона и получили на 35% снижение числа госпитализаций по причине ухудшения течения ХСН и на 30% - повышение выживаемости, во всем мире спиронолактон отнесли к основным препаратам для терапии застойной формы ХСН. Чтобы предотвратить одну смерть, по результатам этого исследования, необходимо было пролечить спиро-нолактоном 9 пациентов на протяжении 2 лет. Позиция АА укрепилась после завершения исследования EPHESUS (Eplerenon Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study: 40), в котором применение небольших (25-50 мг/сут) доз эплерено-на у пациентов с ХСН на почве по-стинфарктного кардиосклероза (n = 6632 с ФВ< 40%) привело к 2,3%-ному (по сравнению с контролем, p = 0,008) снижению общей смертности (на 16,7% против 14,4% в течение 16 мес. наблюдения). Спустя много лет [19] было показано, что у лиц с ХСН
постинфарктного генеза высокий уровень альдостерона, наряду с возрастом, полом, наличием сахарного диабета, низкой ФВ ЛЖ, уровнями С-реактивного белка и BNP является независимым предиктором плохого прогноза, в частности кардиоваскулярной смертности, причем не зависящим от величины ФВ ЛЖ, но ассоциированным с функциональным классом (ФК) тяжести ХСН (р = 0,0001), ожирением (р = 0,0006), наличием АГ (р = 0,003) и ИМ в анамнезе (р = 0,003), и обратно коррелирующим с возрастом (р = 0,0001), высоким клиренсом креатинина (р = 0,001) с приемом бета-адреноблокаторов (БАБ) (р = 0,0002). Последнее можно объяснить тем, что БАБ, воздействуя на РААС, снижают продукцию альдо-стерона, в отличие от иАПФ даже при адекватной ингибиции ими АПФ. Исследование EMPHASIS-HF ^lerenon in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) [64, 65], стартовавшее в 2006 г., было досрочно завершено вследствие выдающихся результатов, полученных при лечении 2737 пациентов с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (с ФВ <30% или <35% при ширине комплекса QRS ЭКГ >130 мс), но с легким клиническим течением (ФК II). Заметим, что фоновая терапия этих больных была близка к
оптимальной, например БАБ получали 87% пациентов (11% в RALES и 75% в EPHESUS), 94% - иАПФ/ АРА. Присоединение эплеренона к адекватной традиционной комплексной терапии больных с ХСН ФК II в дозе 39,1 ± 13,8 мг/сут привело к существенному улучшению клинического статуса пациентов и сопровождалось снижением риска смерти по сердечно-сосудистым причинам и госпитализациий из-за компенсации ХСН на 37%. Эти результаты свидетельствуют о целесо-образности дополнительной блокады неблагоприятного действия альдостерона на уровне рецепторов не только у тяжелых больных, но и у пациентов с мягко протекающей ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ.
Сопоставимость доз спироно-лактона и эплеренона установлена на контингенте пациентов с АГ. Применение 200 мг эплеренона дважды в день ведет к сопоставимому гипотензивному действию 50 мг спиронолактона дважды в сутки, т.е. последний в 1,5-2 раза эффективнее. В то же время спиро-нолактон, как менее селективный к Мр может провоцировать появление прогестероновых и тесто-стеронобусловленных эффектов (снижение либидо, нарушение менструального цикла, гинекомастия, боль в груди, особенно в об-
ласти сосков), что реже встречается при назначении эплеренона и канренона [16].
В настоящее время на фармацевтическом рынке Республики Беларусь из АА присутствует только спиронолактон (Верошпирон, ОАО «Гедеон Рихтер») в форме таблеток по 25 мг и капсул по 50 и 100 мг.
Установленный на большом фактическом материале (1575 человек, из них 54,1% женщин, ФВ >50%) альдостеронобусловленный эффект предполагает, что АА могут быть эффективны уже на стадии становления ХСН, когда определяются структурные асимптоматические нарушения миокарда, например концентрическая гипертрофия ЛЖ. Насколько перспективен подход применения АА при диастолической дисфункции ЛЖ, а также их раннего назначения при остром ИМ (ALBATROS и REMINDER), покажет время (10: Aldo-DNF: 18), но в настоящий момент они неоправданно редко назначаются больным с застойной формой ХСН даже в таких передовых странах, как Германия, где насчитывается 1378 медицинских центров. По данным Берлинского проспективного исследования, только 35% пациентов с тяжелым течением ХСН получают АА [12].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Атрощенко Е.С. // Мед. новости. - 2009. -№ 4. - С. 20-22.
2. Атрощенко Е.С. Хроническая сердечная недостаточность - Минск: Белпринт, 2011. - 149 с.
3. Багрий А.Э, Дядык А.И., Щукина Е.В. и др. // Серцева недостатність. - 2010. - № 1. - С. 32-43.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю, Арутюнов Г.П. и др. // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12, № 3 (65). - С. 177-179.
5. Мареев В.Ю, Скворцов А.А. // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12, № 3 (65). - С. 170-176.
6. Мареев В.Ю, Скворцов А.А. // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12, № 4 (66). - С. 222-227.
7. Adamopoulos C, Ahmed A., Fay R. et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2009. - Vol. 11. - P. 1099-1105.
8. Beygui F, Collet J.P., Benoliel J.J. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 2604-2610.
9. Beygui F, Montalescot G, Vicaut E. et al. // Am. Heart J. - 2009. - Vol. 157. - P. 680-687.
10. BeyguiF, Vicaut E., Ecollan P. et al. // Am. Heart J. - 2010. - Vol. 160. - P. 642-648.
11. BoccanelliA, Mureddu G.F, Cacciatore G. et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2011. - Vol. 11. - P. 68-76.
12. Braun V, Heintze Ch., Rufer V. et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2011. - Vol.13, N 1. - P. 93-99.
13. Brilla C.G., Weber KT // J. Lab. Clin. Med. -1992. - Vol. 120. - P. 893-901.
14. BriHa C.G., Zhon G, Matsubara L., Weber KT // J. Med. Cell. Cardiol. - 1994. - Vol. 26. - P. 809-820.
15. Brown VJ, Vakamura S., Ma L. et al. // Kidney Int. - 2000. - Vol. 58. - P. 1219-1227.
16. Cacciatore G, Boccanelli A, Mureddu G.F et al. // Ital. Heart J. - 2005, May 6. - Suppl. 1. - P. 665-745.
17. Connelli J.M., Davies E. // J. Endocrinol. -2005. - Vol. 186. - P. 1-20.
18. Edelmann F, lomaschitz A, Wacher A. et al. // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, N 2. - P. 203-212.
19. Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci, USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 14211-14216.
20. Falkenstein E., lilimann H. C, Christ M. et al. // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52, N 4. - P. 513-556.
Fullerton M.J., Funder J.W. // Endocrinol. Soc. Proc. - 1998. - Vol. 93. - P. 511-516.
21. Gerling I.C., Sun Y, Ahokas R.A. et al. // Am. L. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285, N
2. - P. H813-H821.
22. Goodfriend TL. // Curr. Hypertens. Rep. -2008. - Vol. 10. - P. 222-226.
23. Guder G, Bauersachs J., Frantz S. et al. //
Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 1754-1761.
24. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A. et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 2559-2565.
25. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K. et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104, N 22. - P. 26732678.
26. Ivanes F Susen S., Mouguet .et al. // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 191-202.
27. Kanashiro-Takeuchi R.M., HeideckerB, Lamirault G. et al. // Clin. Transl. Sci. - 2009. - Vol. 2. - P. 134142.
28. Keidar S., Kalpan M, Pavlozky E. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2213-2220.
29. Latini R, Masson S., AnandI. et al. // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 292-299.
30. Leopold J.A, Dam A, Maron B.A. et al. // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 189-197.
31. MacFadyen R.J, Barr C.S., Struthers A.O. // Cardiovasc. Res. - 1997. - Vol. 35, N 1. - P. 30-34.
32. MacFadyen R.J, Barr C.S, Struthers A.O. // Cardiovasc. Res. - 1997. - Vol. 35, N 1. - P. 30-34.
33. Mano A, Tatsumi T, Shiraishi J. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110, N 3. - P. 317-323.
34. Marumo T, Uchimura H, Hayashi M. et al. // Hypertension. - 2006. - Vol. 48. - P. 490-496.
35. Masson S., Latini R, Milani V et al. // Circ. Heart Fail. - 2010. - Vol. 3. - P. 65-72.
36. McMurray JJ, Pitt B, Latini R. et al. // Circ. Heart Fail. - 2008. - Vol. 1. - P. 17-24.
37. Okubo S., Niimura F, Nishimura H. et al. // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 855-860.
38. Palmer B.R., Pilbrow A.P., Frampton C.M. et al. // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, N 20. - P. 24892496.
39. Pitt B, ZannadF, Remme WJ. et al // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 709-717.
40. Pitt B, Williams G, Remme W et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2001. - Vol. 15. - P. 79-87.
41. Pitt B., Remme W, Zannad Fet al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1309-1321.
42. Pitt B., Reichek N., Willenbrock R. et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 18311838.
43. Pitt B., Gheorghiade M. // Eur J. Heart Fail. -2011. - Vol. 13. - P. 1261-1263.
44. Pitt B. // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, N 2. -P. 162-164.
45. Rocha R., Stier CT.Jr, Kifor I. et al. // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141, N 10. - P. 38713878.
46. Rocha R.R.A., Frierdich G.E., Nachowiak D.A. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. -Vol. 283. - P. H1802-H1810.
47. Rocha R., Funder J.W. // Ann. N. Y Acad. Sci. -2002. - Vol. 970. - P. 89-100.
48. Rocha R, Rudolph A.E., Frierdich G.E. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283. -P. H1802-H1810.
49. Schiffrin E.L. // Hypertension. - 2006. - Vol. 47. - P. 312-318.
50. Schunkert H., Hense H.W., Muscholl M. et al. // Heart. - 1997. - Vol. 77. - P. 24-31.
51. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J, Wilhelmsen L. // Circulation. - 1990. - Vol. 82. -P. 1730-1736.
52. Swedberg K. // Eur. J. Heart Fail. - 2011. - Vol.
13, N 10. - P. 1149-1150.
53. Tomaschitz A, Pilz S., Rets E. et al. // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 1237-1247.
54. Under Th, Paulis L., Sica D.A. // Eur. Heart J. -2011. - Vol. 32, N 22. - P. 2739-2747.
55. Usher M.G., Duan S.Z., Ivaschenko CY et al. // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120. -P. 3350-3364.
56. Van Belle E., Bauters C, Wernert N. et al. // Cardiovasc. Res. - 1995. - Vol. 29. - P. 27-32.
57. Vantrimpoint P., Rouleau J. L, Ciampi A. et al. // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19. - P. 1552-1563.
58. Vasan R.S, Evans J.C., Benjamin E.J. et al. // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 957-962.
59. Velagaleti R.S., Gona P., Levy D. et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 118. - P. 2252-2258.
60. Wang H.G., Pathan N, Ethel! I.M. et al. // Science. - 1999. - Vol. 284, N 5412. - P. 339-343.
61. Weir R.A.P., Tsorlalis I.K., Steedman T. et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2011. - Vol. 13, N 12. - P. 1305-1313.
62. Yoshida M., Ma J., Tomita T. et al. // Congest. Heart Fail. - 2005. - Vol. 11. - P. 12-16.
63. Yong W.P. // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2007. -Vol. 66. - P. 607-618.
64. ZannadF, Alla F, DoussetB. et al. // Circulation. -2000. - Vol. 102, N 22. - P. 2700-2706.
65. Zannad F, McMurray J.J., Krum H. et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 364. P. 11-24.
