CC BY
11
Шжолопмя КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2' 2018 _I том 8 / VOL. 8
Colorectal ONCOLOGY
Роль адъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии: результаты ретроспективного исследования
М.Ю. Федянин, Х.Х.-М. Эльснукаева, И.А. Покатаев, А.А. Трякин, А.А. Буланов, О.В. Сехина, Д.А. Чекини, Е.О. Игнатова, С.С. Гордеев, В.А. Алиев, Д.В. Кузьмичев, З. Мамедли, М.В. Черных, В.В. Глебовская, С.И. Ткачев, Н.А. Козлов, С.А. Тюляндин
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru
Цель исследования - оценить прогностическое значение клинической и патоморфологической стадий у больных раком прямой кишки, получавших предоперационную химиолучевую терапию, и эффективность адъювантной химиотерапии в данной группе пациентов.
Материалы и методы. Выполнен ретроспективный анализ проспективно ведущейся базы пациентов с раком прямой кишки. Были отобраны больные раком прямой кишки I—III стадий, которым проводились предоперационная химиолучевая терапия и хирургическое лечение в отделении проктологии и клинической фармакологии и химиотерапии в период с 2004 по 2013 г. В качестве основных критериев эффективности рассматривали безрецидивную и общую выживаемость.
Результаты. Критериям отбора соответствовали 457пациентов, адъювантная химиотерапия была проведена 98 (21,4 %) из них. Независимое отрицательное прогностическое влияние на безрецидивную выживаемость оказывали следующие факторы: наличие периневральной инвазии (р <0,01; отношение рисков (ОР) 3,1; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,43—6,89), нейтрофильно-лим-фоцитарное отношение до операции >3 (р = 0,01; ОР 1,8; 95 % ДИ 1,37—2,42) и патоморфологическая стадия (р <0,01; ОР 1,82; 95 % ДИ 1,37—2,42) (но не клиническая стадия). На общую выживаемость независимое влияние оказывали патоморфологическая стадия (р <0,01; ОР 1,9; 95 % ДИ 1,30—2,65), наличие инвазии в лимфатические сосуды (р <0,01; ОР 2,4; 95 % ДИ 1,27—4,59) и уровень лейкоцитов >11000/мкл (р <0,01; ОР 13,1; 95 % ДИ1,33— 7,33). Отмечена тенденция к снижению относительного риска смерти при назначении адъювантной химиотерапии в группе ypT3N0M0 на 60 % (р = 0,1; ОР 0,4; 95 % ДИ 0,01—37,6). Также отмечена тенденция к улучшению показателей безрецидивной и общей выживаемости при назначении адъювантной химиотерапии в группе ypT0—4N1—2 (р = 0,1; ОР 0,65; 95 % ДИ 0,4-1,1 и р = 0,3; ОР 0,3; 95 % ДИ 0,4-1,4 соответственно). Это улучшение было особенно заметно в группе yрT0-4N2M0 (р <0,01; ОР 0,3; 95 % ДИ 0,14-0,70 и р = 0,03; ОР 0,5; 95% ДИ 0,2-1,0 соответственно). Заключение. При назначении адъювантной химиотерапии больным раком прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии лучше опираться на данные о патоморфологической стадии болезни, а не на результаты клинического стадирования.
Ключевые слова: рак прямой кишки, химиолучевая терапия, адъювантная химиотерапия
Для цитирования: Федянин М.Ю., Эльснукаева Х.Х.-М., Покатаев И.А. и др. Роль адъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии: результаты ретроспективного исследования. Онкологическая колопроктология 2018;8(2):24-37.
DOI: 10.17650/2220-3478-2018-8-2-24-37
Role of adjuvant chemotherapy in patients with rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy: results of a retrospective study
M.Yu. Fedyanin, Kh.Kh.-M. El'sunkaeva, I.A. Pokataev, A.A. Tryakin, A.A. Bulanov, O.V. Sekhina, D.A. Chekini, E.O. Ignatova, S.S. Gordeev, V.A. Aliev, D.V. Kuzmichev, Z. Mamedli, M.V. Chernykh, V.V. Glebovskaya, S.I. Tkachev, N.A. Kozlov, S.A. Tjulandin
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Objective: to evaluate the prognostic value of clinical and pathomorphological stages in patients with rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy and to assess the effectiveness of adjuvant chemotherapy in these patients.
Materials and methods. We conducted a retrospective analysis of the data from a prospectively maintained database for patients with rectal cancer. The study cohort included patients with stages I—III rectal cancer that underwent preoperative chemoradiotherapy followed by surgical treatment performed in the Department of Proctology and Clinical Pharmacology and Chemotherapy between 2004 and 2013. The relapse-free and overall survival rates were assessed to estimate treatment efficacy.
Results. A total of457patients were eligible for the study; of them 98 patients (21.4 %) received adjuvant chemotherapy. The following independent factors were found to negatively affect relapse-free survival: perineural invasion (p <0.01; hazard ratio (HR) 3.1; 95 % confi-
dence interval (CI) 1.43—6.89), preoperative neutrophil-lymphocyte ratio >3 (p = 0.01; HR 1.8; 95 % CI 1.37—2.42) and pathomorphology stage (p <0.01; HR 1.82; 95 % CI 1.37-2.42) (but not clinical stage). The pathomorphological stage (p <0.01; HR 1.9; 95 % CI = 1.30-2.65), invasion into lymphatics (p <0.01; HR 2.4; 95 % CI 1.27-4.59) and white blood cell count >11 000/^L (p <0.01; HR 13.1; * 95 % CI 1.33- 7.33) were independently associated with poorer overallssurvival. We observed a trend towards a decline in the relative risk of death in patients with stage yp3N0M0 cancer in re.spon.se to adjuvant chemotherapy (p = 0.1; HR 0.4; 95 % CI 0.01-37.6). There was q also a trend towards better relapse-free and overall survival in adjuvant chemotherapy-treated patients with stage ypT0-4N1-2 (p = 0.1; [f HR 0.65; 95 % CI 0.4-1.1 and p = 0.3; HR 0.3; 95 % CI 0.4-1.4 respectively) and stage ypT0-4N2M0 (p <0.01; HR 0.3; 95 % CI 0.14-0.70 « andp = 0.03; HR 0.5; 95 % CI 0.2-1.0) cancer. a Conclusion. In patients with rectal cancer, the pathomorphological stage appears to be a more reliable prognostic parameter compared to the as
clinical stage; this should be considered when prescribing adjuvant chemotherapy to patients that underwent preoperative chemoradiotherapy. d0
j
Kew words: rectal cancer, chemoradiotherapy, adjuvant chemotherapy ^
ra
For citation: Fedyanin M.Yu., El'sunkaeva Kh.Kh.-M., Pokataev I.A. et al. Role of adjuvant chemotherapy in patients with rectal can- i_ cer after preoperative chemoradiotherapy: results of a retrospective study. Onkologicheskaya Koloproktologiya = Colorectal Oncology
2018;8(2):24-37. o
Введение
Несмотря на отсутствие доказанной эффективности адъювантной химиотерапии (АХТ), выполняемой после химиолучевой терапии (ХЛТ) при раке прямой кишки (РПК) [1], в руководстве по противоопухолевому лечению США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) рекомендуется назначать АХТ, ориентируясь на данные о распространении болезни до начала любого лечения [2]. Тогда как в рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) рекомендуется назначать адъювантное лечение только в случае обнаружения при гистологическом исследовании поражения метастазами лимфатических узлов (ypN+) или при стадии ypT3—4N0 с факторами риска [3]. Изучение рекомендаций по лечению больных местно-распространенным РПК 8 стран (США, Норвегии, Швеции, Финляндии, Дании, Испании, Нидерландов и Великобритании) выявило, что в 2 из них рекомендуется применять АХТ после ХЛТ, в 4 — не рекомендуется послеоперационная терапия, в 2 — данный вопрос не обсуждается [4].
Таким образом, вопрос изучения необходимости проведения АХТ после ХЛТ при местно-распростра-ненном РПК остается актуальным. Нужно ли всем пациентам проводить АХТ или же просто оставлять их под динамическим наблюдением? Следует ориентироваться на стадию заболевания до начала предоперационной ХЛТ или учитывать данные патоморфоло-гического стадирования после неоадъювантного лечения?
Цель исследования — оценить прогностическое значение клинической и патоморфологической стадий у больных РПК, получавших предоперационную ХЛТ, и эффективность АХТ в данной группе пациентов.
Материалы и методы
Проведен анализ результатов терапии больных РПК I—III стадий, получавших лечение в отделении
проктологии и клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина) в период с 2004 по 2013 г. Критериями включения в исследование выступали стадии опухолевого процесса I—III, проведение предоперационной ХЛТ и выполнение хирургического удаления первичной опухоли.
На амбулаторном этапе и/или при поступлении в стационар больному выполняли следующие исследования: пальцевое исследование прямой кишки, ирригографию, колоноскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза и за-брюшинного пространства, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, стандартные анализы крови и мочи. Больным выполняли трансректальное ультразвуковое исследование, компьютерную томографию органов брюшной полости, малого таза с внутривенным контрастированием, определение онкомаркеров крови (раково-эмбрионального антигена, СА 19-9), магнитно-резонансную томографию органов малого таза.
ХЛТ проводилась в виде дистанционной лучевой терапии. Чаще всего применялось 2D-планирование на аппаратах Philips SL-20 и SL-75-5 (Philips, Нидерланды), Clinac-2001 (Varían Medical Systems Inc., США), энергия фотонов составляла 6 или 18 MB. Применялась методика облучения с 4 противолежащих переднезад-них и боковых полей. Стандартный объем облучения включал первичную опухоль и зону регионарных лимфатических узлов. Части пациентов применялись различные схемы радиомодификации по принятой в соответствующий период времени методике в клинике НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина [5]. Лучевая терапия проводилась на фоне приема капецитабина либо фторафура или же внутривенных введений 5-фторура-цила, некоторые пациенты получали химиотерапию по схеме FOLFOX/XELOX в редуцированных дозах [6].
Онколотчеш^ ^OnPOH^OMR 2' 2018
Colorectal ONCOLOGY
к Объем хирургического лечения определялся лока-
зс лизацией и степенью местного распространения опу-m холи, наличием осложнений течения заболевания. д После оперативного лечения часть пациентов наблю-™ далась в поликлинике НМИЦ онкологии им. £ Н.Н. Блохина, часть — по месту жительства. По пока-= заниям пациентам назначалась АХТ, которая включа-™ ла либо назначение капецитабина в дозах 1650— sc 2500 мг/м2 поверхности тела в сутки с 1-го по 14-й дни терапии 1 раз в 3 нед 6—8 курсов или в режиме Mayo, ™ либо режимы с оксалиплатином: XELOX, mFOLFOX6, = FLOX. Большинство пациентов получали химиотера-= пию по месту жительства, в результате чего число в курсов химиотерапии и интенсивность дозового режима изучить не удалось, телефонные контакты с пациентами или их родственниками позволили только выяснить, проводилась ли химиотерапия в послеоперационном периоде.
В качестве основных критериев эффективности рассматривали безрецидивную выживаемость (БРВ), рассчитывавшуюся с момента хирургического вмешательства до прогрессирования и/или смерти от любой причины или даты последнего наблюдения, и общую выживаемость (ОВ), рассчитывавшуюся с момента хирургического вмешательства до даты смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда пациент не умер и при этом не имел прогрессиро-вания заболевания, рассматривали как цензурирован-ные события. Выживаемость рассчитывали по методу Каплана—Мейера. Сравнение групп больных по выживаемости в зависимости от статистической ситуации проводили с помощью log-rank-теста, теста Breslow—Wl-coxon или анализа Cox. Для переменных, отражающих различные признаки, применяли методы описательной статистики. Для сравнения групп больных по частоте встречаемости признаков, представленных непараметрическими (номинальными) переменными, применяли тест х2 с поправкой Йетса на непрерывность, при небольших выборках (<5 пациентов) применяли метод Fisher. Сравнение групп по факторам, представленных численными переменными, проводили в зависимости от распределения признака. При нормальном распределении использовали í-критерий Стьюдента, при неправильном распределении независимых признаков — U-критерий Mann—Whitney. При использовании перечисленных методов статистики применяли 95 % доверительный интервал (ДИ) и двустороннее значение р. Многофакторный анализ в случае изучения выживаемости проводили с помощью пошагового регрессионного анализа Cox. Изучали влияние на выживаемость возраста, пола, индекса массы тела, наличия первично-множественных опухолей, отягощенного наследственного анамнеза, сопутствующей патологии (ишемиче-ской болезни сердца, сахарного диабета, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии, бронхиальной астмы, хрониче-
ской обструктивной болезни легких, варикозной болезни вен нижних конечностей, язвенного колита, полипов толстой кишки), стадии заболевания, локализации опухоли в кишке, уровней раково-эмбрио-нального антигена и СА 19-9, показателей общего (абсолютное число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов, нейтрофильно-лимфоци-тарное отношение, тромбоцитарно-лимфоцитарное отношение, уровень гемоглобина) и биохимического анализов крови (уровни креатинина, общего билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансфе-разы, щелочной фосфатазы) перед операцией, вида оперативного вмешательства, наличия осложнений в послеоперационном периоде. Изучали влияние и морфологических признаков: патоморфологической стадии болезни, снижения стадии заболевания, характера краев резекции, изменений в лимфатических узлах (синус-гистиоцитоз, липоматоз, гиперплазии фолликулов, наличие «реактивных» изменений или любых неопухолевых изменений), степени дифференцировки опухоли, наличия муцинозного или перстневидноклеточного компонента в опухоли, наличия периневральной инвазии, инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды, наличия воспалительных изменений в стенке кишки, числа удаленных лимфатических узлов. Статистический анализ выполняли с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM® SPPS® Statistics v. 20) и программы Microsoft® Excel® 2010.
Результаты
Критериям включения в исследование удовлетворяли 457 пациентов. Характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, средний возраст пациентов составил 56,6 года, в популяции больных несколько преобладали мужчины, сопутствующая патология была отмечена у 60,8 %. Опухоль чаще локализовалась в ниж-неампулярном отделе (41,1 %) и преимущественно имела местно-распространенный характер (II—III стадии). Полный патоморфоз опухоли после проведенного лечения зарегистрирован у 6,5 % больных, снижение стадии — у 23 %. Следует отметить низкую частоту положительного края резекции — 3 %. Неопухолевые изменения в лимфатических узлах выявлены у 28 %, чаще в виде «реактивных изменений» (17,7 %). Превалировала (42,5 %) умеренная степень дифференцировки опухоли; муцинозный компонент в опухоли выявлен у 20,8 % больных; инвазия в кровеносные и лимфатические сосуды диагностирована у 4,8 и 9,2 % пациентов соответственно. Также следует подчеркнуть, что только у 16,8 % больных было изучено 12 и более лимфатических узлов. АХТ была проведена 21,4 % пациентов, преимущественно комбинацией оксалиплатина и фтор-пиримидинов (78 (79,6 %) из 98 случаев).
При медиане наблюдения 46 (2—141) мес медиана БРВ составила 104 мес (рис. 1). Медиана ОВ
Таблица 1. Характеристики больных раком прямой кишки I—II стадий, получивших предоперационную химиолучевую терапию, n = 457 Table 1. Characteristics of patients with stages I—II rectal cancer that received preoperative chemoradiotherapy, n = 457
Показатель Значение
Value
Средний возраст (мин. — макс.; о), лет 56,6
Mean age (min — max; о), years (20-94; 10,3)
Пол, n (%):
Gender, n (%):
мужской 255 (55,8)
male
женский 202 (44,2)
female
Стадия ^NM, n (%):
cTNM stage, n (%):
T1-2N0M0 36 (7,9)
T3N0M0 286 (62,6)
T4N0M0 73 (16,0)
T1-2N1M0 4(0,9)
T3N1M0 21 (4,6)
T4N1M0 9 (2,0)
T1-4N2M0 28 (6,1)
Локализация опухоли (см), n (%):
Tumor location (cm), n (%):
2-6 188 (41,1)
7-9 132 (28,9)
>10 77 (16,8)
нет данных 60 (13,1)
no data
Уровень раково-эмбрионального антигена до опе-
рации (нг/мл), n (%):
Preoperative level of oncofetal antigen (ng/mL), n (%):
нет данных 296 (64,8)
no data
<5 55 (12,0)
>5 106 (23,2)
Уровень СА 19-9 до операции (Ед/мл), n (%):
Preoperative level of CA 19-9 (U/mL), n (%):
нет данных 312 (68,3)
no data
<37 133 (29,1)
>37 12 (2,6)
Стадия ypTNM, n (%):
ypTNM stage, n (%):
T0N0M0 30 (6,5)
T1-2N0M0 113 (24,7)
T3N0M0 144 (31,5)
T4N0M0 26 (5,7)
T0N1M0 4 (0,9)
T1-2N1M0 15 (3,3)
T3N1M0 67(14,7)
T4N1M0 11 (2,4)
T1-4N2M0 47 (10,3)
Снижение стадии, n (%):
Decrease in stage, n (%):
полный патоморфоз 30 (6,5)
complete pathomorphosis
снижение стадии 105 (23,0)
decrease in stage
без снижения стадии 322 (70,5)
no decrease in stage
Показатель Значение
Value
Степень дифференцировки, n (%):
Tumor differentiation grade, n (%):
низкая 25 (5,5)
low
умеренная 194 (42,5)
moderate
высокая 53 (11,6)
high
нет данных 185 (40,5)
no data
Инвазия в кровеносные сосуды, n (%):
Invasion into blood vessels, n (%):
нет 435 (95,2)
no
есть 22 (4,8)
yes
Инвазия в лимфатические сосуды, n (%):
Invasion into lymphatics, n (%):
нет 415 (90,8)
no
есть 42 (9,2)
yes
Периневральная инвазия, n (%):
Perineural invasion, n (%):
нет 442 (96,7)
no
есть 15(3,3)
yes
Изучено <12 лимфатических узлов, n (%):
Less than 12 lymph nodes examined, n (%):
нет 77 (16,8)
no
да 380 (83,2)
yes
АХТ, n (%):
ACT, n (%):
не проводилась 359 (78,6)
no
проводилась 98 (21,4)
yes
Схема АХТ, n (%):
ACT scheme, n (%):
АХТ не проводилась 359 (78,6)
no ACT
фторпиримидины 20 (4,4)
fluoropyrimidines
фторпиримидины + оксалиплатин 78 (17,1)
fluoropyrimidines + oxaliplatin
Примечание. АХТ - адъювантная химиотерапия. Note. ACT - adjuvant chemotherapy.
& 0,7
I 0,4
Cû
cc
Ц 0,3
cc
CD
ü 0,2
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время, мес / Time, months
Рис. 1. Безрецидивная выживаемость пациентов Fig. 1. Relapse-free patients' survival
60
-т-
84
T-Г
96 108 120
Время, мес / Time, months
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов fig. 2. Overall patients' survival
достигнута не была, 5-летняя ОВ составила 86 % (стандартная ошибка ±0,02) (рис. 2).
На рис. 3 представлены показатели 5-летней ОВ в зависимости от патоморфологической стадии заболевания.
Из рис. 3 видно, что самые низкие показатели выживаемости отмечены в группе с поражением метастазами 4 и более лимфатических узлов (N2) и при степени инвазии стенки кишки Т4. Так как основной причиной смерти является отдаленное метастазирова-ние, мы отдельно изучили частоту развития рецидивов и отдаленных метастазов в зависимости от стадии заболевания (табл. 2).
Из табл. 2 видно, что при полном лечебном пато-морфозе (урТОШМО) и I стадии болезни (урТ1-2ШМ0) появление метастазов отмечено у 6,9 и 7,9 % больных соответственно. Чаще отдаленное метастазирование регистрировалось у пациентов со стадиями Т1—4№М0 и Т4^М0: 38,4 и 30,8 % случаев соответственно.
/ 120
§ 100
i ¥ s 'g 80 S ü !! 60
is § 40
20
0
96
T0N0M0 T1-2N0M0 T3N0M0 T4N0M0 T0N1M0 T1-2N1M0 T3N1M0 T4N1M0 T1-4N2M0 Стадия/Stage
Рис. 3. Показатели 5-летней общей выживаемости пациентов в зависимости от стадии заболевания
fig. 3. Five-year overall survival ofpatients depending on their tumor stage
Следует отметить низкую частоту рецидивов опухоли в зоне облучения: 0—9,1 %.
Оценено прогностическое значение перечисленных в разделе «Материалы и методы» факторов на БРВ и ОВ. Факторы, имеющие значимое влияние на выживаемость, представлены в табл. 3.
Проведенный в дальнейшем многофакторный анализ показал, что независимым отрицательным прогностическим влиянием на БРВ в данной группе пациентов обладают только 3 признака: наличие пе-риневральной инвазии (р <0,01; отношение рисков (ОР) 3,1, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,43-6,89), нейтрофильно-лимфоцитарное отношение до операции >3 (р = 0,01; ОР 1,8, 95 % ДИ 1,37-2,42), патомор-фологическая стадия (р <0,01; ОР 1,82; 95 % ДИ 1,37-2,42).
В отношении ОВ независимое влияние оказывали патоморфологическая стадия (р <0,01; ОР 1,9; 95 % ДИ 1,30-2,65), наличие инвазии в лимфатические сосуды (р <0,01; ОР 2,4; 95 % ДИ 1,27-4,59), уровень лейкоцитов >11 000/мкл (р <0,01; ОР 13,1; 95 % ДИ 1,337,33).
Таким образом, многофакторный анализ выявил преимущественное влияние на прогноз болезни патоморфологической, а не клинической стадии заболевания. Кроме того, факторами, имеющими независимое отрицательное влияние на выживаемость, помимо патоморфологической стадии заболевания, сосудистой и периневральной инвазии, являются и признаки воспалительных изменений - нейтрофильно-лимфоци-тарное отношение и лейкоцитоз.
АХТ после ХЛТ при многофакторном анализе не оказывала положительного влияния на выживаемость пациентов. Даже наоборот, при анализе роли
0
24
Таблица 2. Частота развития рецидивов и отдаленных метастазов в зависимости от патоморфологической стадии заболевания Table 2. Frequency of relapses and distant metastases depending on the pathomorphological stage of cancer
Отдаленные метастазы Рецидив га ев о
Стадия заболевания p Rel apse p в 09
Tumor stage Ч
нет есть нет есть и
no yes no yes и
Клиническая (ypTNM), n (%): 09
Clinical (ypTNM), n (%): 2
T0N0M0 28 (93,1) 2 (б,9) <0,01 30 (100) 0 0,б .в
T0N1M0 3 (75,0) 1 (25,0) 1,0 4(100) 0 1,0
T1-2N0M0 104 (92,1) 9 (7,9) <0,01 111 (98,2) 2 (1,8) 0,4 га
T1-2N1M0 13 (8б,7) 2 (13,3) 0,7 15(100) 0 1,0 3
T1-4N2M0 29 (б1,б) 18 (38,4) <0,01 44 (93,б) 3 (б,4) 0,4 ^
T3N0M0 117 (81,3 27 (18,7) 0,9 138 (95,8) б (4,2) 0,б о.
T3N1M0 51 (7б,1) 1б(23,9) 0,3 б5 (97,0) 2 (3,0) 1,0 е
T4N0M0 18 (б9,2) 8(30,8) 0,1 25 (9б,2) 1 (3,8) 1,0
T4N1M0 9(81,8) 2 (18,2) 1,0 10 (90,9) 1 (9,1) 0,3
Патоморфологическая, n (%):
Pathomorphological, n (%):
полный патоморфоз 28 (93,1) 2(б,9) 0,09 30 (100) 0 0,б
complete pathomorphosis
I 104 (92,1) 9 (7,9) <0,01 111 (98,2) 2 (1,8) 0,4
II 135 (79,4) 35 (20,б) 0,4 1б3 (95,9) 7 (4,1) 0,б
III 105 (72,9) 39 (27,1) <0,01 138 (95,8) б (4,2) 0,б
АХТ во всей популяции больных более высокие показатели выживаемости были получены в группе наблюдения: медиана БРВ в группе АХТ составила 104 мес, а в группе наблюдения достигнута не была (р = 0,06 по log-rank-тесту, p = 0,01 по Breslow, ОР 1,5; 95 % ДИ 0,97—2,30) (рис. 4). При этом различий в ОВ достигнуто не было: медиана продолжительности жизни в группе АХТ составила 110 мес, в группе наблюдения не была достигнута (р = 0,5 по log-rank-тесту, p = 0,5 по Breslow, ОР 1,2; 95 % ДИ 0,7-2,3) (рис. 5).
Такие результаты объясняются тем, что пациенты, которым проводилась АХТ, чаще имели неблагоприятные прогностические признаки (табл. 4).
Таким образом, учитывая данные многофакторного анализа о преимущественном влиянии на прогноз болезни патоморфологической стадии, дальнейший анализ эффективности АХТ необходимо было вести в зависимости от послеоперационной стадии заболевания. Тем не менее мы оценили эффективность проведения АХТ отдельно в зависимости от клинической
0,5 0,4
Адъювантная химиотерапия / Adjuvant chemotherapy ..Группа наблюдения/ Observation group
Ж 1,0
§ 0,9
ion
■g 0,8 oopr
ä 0,7 ta
g 0,6 J
* 0,5 и
И 0,4
.û
£ 0,3 л о
t 0,2 н в
I 0,1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время, мес / Time, months
Рис. 4. Безрецидивная выживаемость пациентов в зависимости от проведения адъювантной химиотерапии
Fig. 4. Relapse-free survival of patients depending on whether they received adjuvant chemotherapy
■ 0,0
L|
-
Адъювантная химиотерапия /
Adjuvant
chemotherapy
Группа
наблюдения /
Observation group
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время, мес / Time, months
Рис. 5. Общая выживаемость пациентов в зависимости от проведения адъювантной химиотерапии
fig. 5. Overall survival of patients depending on whether they received adjuvant chemotherapy
Таблица 3. Факторы, значимо влияющие на выживаемость пациентов (результаты однофакторного анализа) Table 3. Factors significantly associated with patient survival (results of univariate analysis)
Фактор factor Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
Hazard ratio (95 % confidence interval)
Безрецидивная выживаемость Relapse-free survival
Уровень альбумина до операции >45 г/л Preoperative serum albumin >45 g/L 0,4 (0,19-0,81) 0,01
Уровень лейкоцитов до операции >11 000/мкл Preoperative white blood cell count >11 000/^L 2,1 (1,01-4,30) 0,04
Нейтрофильно-лимфоцитарное отношение до операции >3 Preoperative neutrophil-lymphocyte ratio >3 1,8 (1,16-2,69) <0,01
Тромбоцитарно-лимфоцитарное отношение до операции >235 Preoperative platelet-lymphocyte ratio >235 1,6 (1,01-2,60) 0,04
Патоморфологическая стадия Pathomorphological stage 1,84 (1,45-2,35) 0,02
Отсутствие снижения стадии после химиолучевой терапии No decrease in stage after chemoradiotherapy 1,4 (1,09-1,75) <0,01
Наличие лечебного патоморфоза III-IV степени Grade III-IV therapeutic pathomorphosis 0,5 (0,26-0,82) <0,01
Наличие периневральной инвазии Perineural invasion 3,5 (1,65-7,65) <0,01
Наличие инвазии в кровеносные сосуды Invasion into blood vessels 2,3 (1,16-4,56) 0,02
Наличие инвазии в лимфатические сосуды Invasion into lymphatics 2,1 (1,24-3,41) <0,01
Общая выживаемость Overall survival
Уровень альбумина до операции >45 г/л Preoperative serum albumin >45 g/L 0,3 (0,10-0,90) 0,04
Число лейкоцитов до операции >11 000/мкл Preoperative white blood cell count >11 000/^L 2,9 (1,27-6,98) 0,01
Число нейтрофилов до операции >7 000/мкл Preoperative neutrophil count >7 000/^L 2,2 (1,04-4,66) 0,04
Нейтрофильно-лимфоцитарное отношение до операции >6 Preoperative neutrophil-lymphocyte ratio >6 3,0 (1,21-7,65) 0,02
Патоморфологическая стадия Pathomorphological stage 2,0 (1,42-2,82) 0,02
Отсутствие снижения стадии после химиолучевой терапии No decrease in stage after chemoradiotherapy 1,4 (1,0-1,95) 0,06
Наличие периневральной инвазии Perineural invasion 2,7 (1,00-7,51) 0,05
Наличие инвазии в кровеносные сосуды Invasion into blood vessels 2,45 (1,05-5,74) 0,04
Наличие инвазии в лимфатические сосуды Invasion into lymphatics 2,95 (1,60-5,39) <0,01
Таблица 4. Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от проведения адъювантной химиотерапии (представлены факторы с значимостью различий на уровне р <0,1)
Table 4. Comparison of patients depending on whether they received adjuvant chemotherapy (factors with a significance level of p <0.1)
Перфорация, n (%): Perforation, n (%): нет no есть yes
Уровень раково-эмбрионального антигена до операции (нг/мл), n (%): Preoperative level of oncofetal antigen (ng/mL), n (%): нет данных no data <5 >5
Уровень СА 19-9 до операции (Ед/мл), n (%): Preoperative level of CA 19-9 (U/mL), n (%): нет данных no data <37 >37
Осложнения хирургии, n (%): Surgical complications, n (%): нет no есть yes
Стадия до операции, n (%): Preoperative tumor stage, n (%):
I
II
III
Патоморфологическая стадия, n (%): Pathomorphological stage, n (%): полный патоморфоз complete pathomorphosis
I
II
III
Снижение стадии после предоперационного лечения, n (%): Decrease in stage after preoperative treatment, n (%): есть yes нет no
Край резекции, n (%): Resection margin, n (%): отрицательный negative
положительный positive нет данных no data
Муцинозный компонент в опухоли, n (%): Mucinous component in the tumor, n (%): нет no есть yes
Адъювантная химиотерапия Adjuvant chemotherapy
356 (99,2) 3 (0,8)
245 (68,2)
42 (11,7) 72 (20,1)
257 (71,6)
94 (26,2) 8 (2,2)
290 (80,8) 69 (19,2)
34 (9,5) 283 (78,8) 42 (11,7)
29 (8,1)
108 (30,1) 157 (43,7) 65(18,1)
128 (35,7) 231 (64,3)
359(100)
0
139 (38,7)
291 (81,1) 68 (18,9)
95 (96,9)
3 (3,1)
51 (52,0)
13 (13,3) 34 (34,7)
55 (56,1)
39 (39,8)
4 (4,1)
88 (89,8) 10 (10,2)
2 (2,0) 76 (77,6) 20 (20,4)
1 (1,0)
5 (5,1) 13 (13,3) 79 (80,6)
11 (11,2) 87 (88,8)
95 (96,9) 3 (3,1) 46 (46,9)
71 (72,4) 27 (27,6)
0,1
<0,01
0,01
0,04
<0,01
<0,01
<0,01
<0,01
0,06
Окончание таблицы 4 End of the table 4
Показатель Адъювантная химиотерапия Adjuvant chemotherapy
да (n = 359) нет (n = 98) yes (n=359) 1 no (n=98)
Перстневидноклеточный компонент в опухоли, n (%): Signet ring cell component in the tumor, n (%): нет no есть yes 356 (99,2) 95 (96,9) 0 j 3 (0,8) 3 (3,1)
Инвазия в кровеносные сосуды, n (%): Invasion into blood vessels, n (%): нет no есть yes 349 (97,2) 86 (87,8) <0,01 10 (2,8) 12 (12,2)
Инвазия в лимфатические сосуды, n (%): Invasion into lymphatics, n (%): нет no есть yes 337 (93,9) 78 (79,6) 22 (6,1) 20 (20,4) <0,01
Число удаленных лимфатических узлов, n (%): Number of lymph nodes removed, n (%): <12 >12 307 (85,5) 73 (74,5) 52 (14,5) 25 (25,5) 0,01
Таблица 5. Влияние адъювантной химиотерапии на выживаемость пациентов в зависимости от клинической стадии заболевания Table 5. Impact of adjuvant chemotherapy on patient survival depending on the clinical stage
Стадия cTNM ■ Группа наблюдения Группа адъювантной химиотерапии р Отношение рисков (95 % доверительный интер-
Control group Adjuvant chemotherapy group
Медиана продолжительности жизни, мес months Пятилетняя выживаемость ± стандартная ошибка, % Five-year survival ± standard deviation, % Медиана продолжительности жизни, мес months Пятилетняя выживаемость ± стандартная ошибка, %
Безрецидивная выживаемость Relapse-free survival
T1-2N0M0 не достигнута not reached 86 ± 0,07 не достигнута not reached 100 0,7 0,04 (0,1 >100)
T3-4N0M0 104 70 ± 0,01 не достигнута not reached 61 ± 0,07 0,1 1,5 (0,95-2,43)
T1-4N1-2M0 не достигнута not reached 66 ± 0,01 не достигнута not reached 76 ± 0,01 0,8 1,1 (0,35-3,76)
Общая выживаемость Overall survival
T1-2N0M0 не достигнута not reached 97 ± 0,03 не достигнута not reached 100 0,9 0,05 (0,1 >100)
T3-4N0M0 110 84 ± 0,01 не достигнута not reached 84 ± 0,05 0,6 1,2 (0,64-2,31)
T1-4N1-2M0 не достигнута not reached 87 ± 0,06 не достигнута not reached 77 ± 0,15 0,9 1,1 (0,19-5,92)
Таблица 6. Влияние адъювантной химиотерапии на выживаемость пациентов в зависимости от патоморфологической стадии заболевания Table 6. Impact of adjuvant chemotherapy on patient survival depending on the pathomorphological stage
Стадия yрTNM
Группа наблюдения
Медиана продолжительности жизни, мес
Пятилетняя выжи ваемость ± стандартная ошибка, %
Группа адъювантной химиотерапии
Adjuvant chemotherapy group
Медиана продолжительности жизни, мес
Безрецидивная выживаемость Relapse-free survival
Пятилетняя выжи ваемость ± стандартная ошибка, %
Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
T0N0M0 не достигнута not reached 96 ± 0,01 — * - -
T1-2N0M0 не достигнута not reached 87 ± 0,03 не достигнута not reached 75 ± 0,2 0,3 2,6 (0,3-20,6)
T3-4N0M0 104 72 ± 0,03 не достигнута not reached 81 ± 0,1 0,6 0,7 (0,17-2,92)
T0-4N1-2M0 51 50 ± 0,04 не достигнута not reached 62 ± 0,2 0,1 0,65 (0,4-1,1)
Общая выживаемость Overall survival
T0N0M0 не достигнута not reached 95 ± 0,04 не достигнута not reached 100 0,9 0,05 (0,1 >100)
T1-2N0M0 не достигнута not reached 91 ± 0,03 не достигнута not reached 100 0,7 0,05 (0,1 >100)
T3-4N0M0 110 87 ± 0,02 не достигнута not reached 100 0,1 0,4 (0,01-37,60)
T0-4N1-2M0 не достигнута not reached 68 ± 0,08 не достигнута not reached 80 ± 0,08 0,3 0,3 (0,4-1,4)
*Только 1 пациент. *Only 1 patient.
стадии болезни и от результатов патоморфологическо-го стадирования (табл. 5, 6).
Из табл. 5 видно, что показатели медиан и 5-летних БРВ и ОВ значимо не различались между группами пациентов, получавших АХТ, и тех, кто был оставлен под динамическим наблюдением.
Как видно из табл. 6, при полном лечебном пато-морфозе после завершения предоперационной ХЛТ в отсутствие АХТ (n = 29) показатели выживаемости превышают 95 %. Следовательно, проведение какого-либо адъювантного лечения нецелесообразно. Также и при I стадии проведение АХТ не улучшило результаты лечения. Наибольшая польза от назначения АХТ отмечена у пациентов со стадией ypT3-4N0M0 (рис. 6, 7).
Относительный риск смерти от назначения АХТ (13 случаев против 157 случаев в группе наблюдения) в данной группе больных снизился на 60 % (ОР 0,4; 95 % ДИ 0,01-37,60; р = 0,1). Также отмечена тенденция к улучшению показателей БРВ и ОВ от назначения АХТ в группе пациентов со стадией заболевания
ypT0-4N1-2 (79 случаев против 65 в группе наблюдения): р = 0,1; ОР 0,65; 95 % ДИ 0,4-1,1 и p = 0,3; ОР 0,3; 95 % ДИ 0,4-1,4 соответственно. Особенно это заметно при стадии урТ0-4№М0. Так, медиана БРВ и продолжительности жизни в группе АХТ (n = 26) составила 66 и 82 мес соответственно, тогда как в группе наблюдения (n = 21) - 16 и 62 мес (p <0,01; OP 0,3; 95 % ДИ 0,14-0,70 и p = 0,03; ОР 0,5; 95 % ДИ 0,2-1,0 соответственно). Пятилетняя ОВ в группе АХТ составила 75 % (стандартная ошибка ±0,2), в группе наблюдения - 52 % (стандартная ошибка ±0,1) (рис. 8, 9).
Таким образом, при II стадии болезни, основываясь на данных патоморфологического исследования операционного материала, не выявлено улучшения показателей БРВ в группе АХТ, однако ОВ была выше при проведении послеоперационного лечения. Следует отметить, что полученные различия в выживаемости в пользу АХТ достигнуты в условиях превалирования неблагоприятных факторов прогноза в группе АХТ. При III стадии болезни, основываясь на данных патоморфологического исследования
к
га ев о :| 1,0 § 0,9 io
в 09 f 0,8
^ и .1 0,7 tiula
и
09 2 1 0,6
Ü 0,5 а
•а 1 0,4 .а в
га ляод 0,3 д
^ е ная 0,2 в ит ляу 0,1 0,0
36 48 60 72 Время, мес / Time, months
-Г-
84
■- Адъювантная химиотерапия / Adjuvant chemotherapy Группа
наблюдения/
Observation group
96
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1 0,0
" -Ii
12 24 36 48 60 72 84 Время, мес / Time, months
Адъювантная химиотерапия /
Adjuvant
chemotherapy
Группа
наблюдения /
Observation group
96
Рис. 6. Безрецидивная выживаемость пациентов со стадией заболевания ypT3—4N0M0 в зависимости от назначения адъювантной химиотерапии
Fig. 6. Relapse-free survival of patients with stage ypT3—4N0M0 cancer depending on whether they received adjuvant chemotherapy
Рис. 7. Общая выживаемость пациентов со стадией заболевания ypT3—4N0M0 в зависимости от назначения адъювантной химиотерапии
Fig. 7. Overall survival of patients with stageypT3—4N0M0 cancer depending on whether they received adjuvant chemotherapy
12 24
36 48 60 72 Время, мес / Time, months
Адъювантная химиотерапия /
Adjuvant chemotherapy Группа
наблюдения /
Observation group
84 96
Рис. 8. Безрецидивная выживаемость пациентов со стадией заболевания ypT1—4N2M0в зависимости от назначения адъювантной химиотерапии
Fig. 8. Relapse-free survival of patients with stage ypT1—4N2M0 cancer depending on whether they received adjuvant chemotherapy
Адъювантная химиотерапия /
Adjuvant
chemotherapy
Группа
наблюдения /
Observation group
36 48 60 72 84 Время, мес / Time, months
Рис. 9. Общая выживаемость пациентов со стадией заболевания ypT1—4N2M0 в зависимости от назначения адъювантной химиотерапии
Fig. 9. Overall survival of patients with stageypT1—4N2M0 cancer depending on whether they received adjuvant chemotherapy
операционного материала, необходимо назначение АХТ, так как это приведет к улучшению показателей 5-летних БРВ и ОВ на 12 %, особенно при стадии заболевания урТ1—4№М0.
Обсуждение
В нашей работе подтвердилась необходимость дифференцированного подхода к назначению АХТ после предоперационной ХЛТ при РПК, как и в других ретроспективных анализах. У больных местно-распространенным РПК при полном патоморфозе опухоли по данным патоморфологического
исследования операционного материала, не получавших АХТ, показатели ОВ превышают 95 %. Следовательно, проведение какого-либо послеоперационного лечения в данном случае нецелесообразно. К аналогичному выводу пришли и некоторые зарубежные исследователи. Так, по данным A. Govindarajan и соавт., частота прогрессирования болезни в группе ypT0N0 составила всего 2,7 % [7]. В других работах сообщается о частоте прогрессиро-вания заболевания при полном лечебном патоморфо-зе не более 5 % [8—10]. Проведение АХТ в данной группе пациентов также не снижает относительный
0
0
0
риск прогрессирования и риск смерти [10—13]. Совокупный анализ работ, посвященных данной группе больных, был проведен M. Maas и соавт. Исследователям удалось оценить эффективность АХТ в сравнении с группой наблюдения у 898 больных с полным патоморфозом опухоли. Большинству пациентов (67,7 %) не проводилось послеоперационного лечения. Как и в предыдущих работах, АХТ не показала своей эффективности в отношении выживаемости без признаков болезни (ОР 0,94; 95 % ДИ 0,53-1,69). Отмечено незначимое увеличение ОВ (ОР 0,88; 95 % ДИ 0,48-1,59) и незначимое ухудшение БРВ (ОР 1,25; 95 % ДИ 0,68-2,29) в группе АХТ [14].
Исключением из общего списка работ могут являться результаты анализа популяционного регистра по лечению онкологических заболеваний США — National Cancer Database. Среди всех пациентов (с 2006 по 2012 г.) с полным патоморфологическим эффектом после ХЛТ (n = 2764) 772 (28,4 %) больным проводилась АХТ, остальные находились под динамическим наблюдением. АХТ значимо чаще выполнялась в академических учреждениях, при наличии частной страховки, в период 2010—2012 гг., чаще лицам молодого возраста, при более распространенной опухоли (cT3/4N+). Также период между окончанием ХЛТ и хирургическим лечением был короче среди пациентов, которым назначалась АХТ. Авторы выделили 741 пациента, получившего АХТ, и 741 пациента, не получавшего послеоперационное лечение, с аналогичными показателями T, N и сроками между окончанием ХЛТ и выполнением хирургического лечения. При медиане наблюдения 39 мес показатели 1-, 3-и 5-летней ОВ составили соответственно 99,7; 97,1 и 94,7 % в группе АХТ и 99,2; 93,6 и 88,4 % - в группе наблюдения (p = 0,005; ОР 0,5; 95 % ДИ 0,32-0,79). При подгрупповом анализе отмечено более выраженное значение АХТ в группе больных с опухолями T3-4N+ (ОР 0,47; 95 % ДИ 0,25-0,91). Однако в данной работе не представлены режимы АХТ и ее влияние на показатели БРВ [15]. Улучшение же ОВ может быть обусловлено более молодым возрастом пациентов в группе АХТ. Таким образом, при полном пато-морфозе возможно как наблюдение, так и проведение АХТ (после обсуждения с пациентом, если он настроен на лечение).
В нашем исследовании у больных местно-распро-страненным РПК при II стадии болезни по данным патоморфологического исследования операционного материала не было выявлено улучшения показателей БРВ в группе АХТ, однако ОВ была выше при проведении послеоперационного лечения. В ряде крупных
ретроспективных работ также отмечено существенное « снижение относительного риска смерти при проведе- = нии АХТ (ОР 0,29; ОР 0,61) [11-13]. Поэтому мы придерживаемся тактики назначения тех же химио- ^ препаратов, которые применялись совместно с луче- ™ вой терапией на дооперационном этапе. Чаще всего £ это фторпиримидины в качестве монотерапии. =
Больным местно-распространенным РПК при ™ III стадии болезни по данным патоморфологического == исследования операционного материала необходимо назначение АХТ, так как это приводит к улучшению ™ показателей 5-летних БРВ и ОВ на 12 %. Оптимальной = схемой АХТ при II или III стадии болезни мы считаем = режимы XELOX/FOLFOX суммарным сроком до 6 мес, в включая и сроки ХЛТ. Такой подход поддерживается результатами единственного к настоящему времени проспективного рандомизированного исследования ADORE. В этом южнокорейском проспективном исследовании II фазы 320 больных РПК стадии II (ypT3-4/ypN0) или III (любая ypT/ypN1-2) после предоперационной ХЛТ были рандомизированы на 2 группы, в одной группе пациенты получили 8 курсов АХТ по схеме FOLFOX, в другой — по схеме лей-коворин + 5-фторурацил. Трехлетняя БРВ в группе FOLFOX составила 71,6 % против 62,9 % в группе лейковорин + 5-фторурацил (ОР 0,657; 95 % ДИ 0,434—0,994; p = 0,047). При этом эффект назначения режима FOLFOX сохранялся вне зависимости от стадии болезни [16].
Нам не удалось выявить корреляцию между эффективностью АХТ и снижением стадии заболевания после проведенного лечения, как это было показано в других работах [17, 18], возможно, это связано с тем, что магнитно-резонансная томография в начале 2000-х годов в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина редко применялась на предоперационном этапе в стадиро-вании РПК.
Недостатками нашего исследования являются его ретроспективный характер и различные варианты АХТ — фторпиримидины или их сочетание с оксали-платином. Также большинству пациентов химиотерапия проводилась по месту жительства, в результате чего нам не удалось оценить ни число курсов лечения, ни дозовую интенсивность терапии.
Заключение
Тем не менее полученные результаты соответствуют данным большинства работ, выполненных в мировых специализированных центрах, и подчеркивают необходимость дифференцированного подхода в назначении АХТ больным РПК после проведенной ХЛТ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюлян-дин С.А. Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения местно-распространенного рака прямой кишки. Онкологическая колопроктология 2014;(2):5-12. [Fedyanin M.Yu., Trya-kin A.A., Tlulandin S.A. Adjuvant chemotherapy after chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Onkologicheskaya koloproktologiya = Colorectal Oncology 2014;(2):5-12.
(In Russ.)].
2. Rectal cancer. NCCN Clinical Practical Guidelines in Oncology. Version 3.2017. Available at: http://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/rectal.pdf.
3. Glynne-Jones R., Wyrwicz L., Tiret E. et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(Suppl 4):iv22-40.
PMID: 28881920.
DOI: 10.1093/annonc/mdx224.
4. Poulsen L.O., Qvortrup C., Pfeiffer P. et al. Review on adjuvant chemotherapy for rectal cancer - why do treatment guidelines differ so much? Acta Oncol 2015;54(4):437-46. PMID: 25597332. DOI: 10.3109/0284186X.2014.993768.
5. Гордеев С.С. Варианты неоадъювант-ной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком прямой кишки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2013. [Gordeev S.S. Variants of neoadjuvant chemoradiotherapy
in patients with locally advanced rectal cancer. Summary of thesis ... of candidate of medical sciences. Moscow, 2013. (In Russ.)].
6. Алиев В.А. Выбор тактики лечения больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2015. [Aliev V.A. Choosing an optimal treatment strategy in colorectal cancer patients with synchronous distant metastases. Summary of thesis ... of doctor of medical sciences. Moscow, 2015. (In Russ.)].
7. Govindarajan A., Reidy D., Weiser M.R. et al. Recurrence rates and prognostic factors in ypN0 rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation and total mesorectal excision. Ann Surg Oncol 2011;18(13):3666-72. PMID: 21590450. DOI: 10.1245/s10434-011-1788-y
8. Das P., Skibber J.M., Rodriguez-Bigas MA. et al. Clinical and pathologic predictors
of locoregional recurrence, distant metastasis and overall survival in patients treated with chemoradiation and mesorectal excision for rectal cancer. Am J Clin Oncol 2006;29(3):219-24. PMID: 16755173. DOI: 10.1097/01. coc.0000214930.78200.4a.
9. Janjan N.A., Crane C., Feig B.W. et al. Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer.
Am J Clin Oncol 2001;24(2):107-12. PMID: 11319280
10. Glynne-Jones R., Councell N., Meadows M. et al. CHRONICLE: a phase III trail
in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation randomizing postoperative adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus control. Ann Oncol 2014;25(7):1356-62. PMID: 24718885. DOI: 10.1093/annonc/mdu147.
11. Reinel H., Schäßburger K., Meyer D. et al. 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) as postoperative adjuvant chemotherapy (CT) for node-positive rectal cancer after radiochemotherapy (R-CT) and surgery. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):e14125. DOI: 10.1200/ jco.2010.28.15_suppl.e14125.
12. Hofheinz R.D., Wenz F., Post S. et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(6):579-88. PMID: 22503032. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70116-X.
13. Ngan S.Y., Burmeister B., Fisher R.J. et al. Randomised trial of short-course radiotherapy versus long-course
chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04. J Clin Oncol 2012;30:3827-33. PMID: 23008301. DOI: 10.1200/Jœ.2012.42.9597.
14. Maas M., Nelemans P.J., Valentini V. et al. Adjuvant chemotherapy in rectal cancer: defining subgroups who may benefit after neoadjuvant chemoradiation and resection: a pooled analysis of 3 313 patients.
Int J Cancer 2015;137(1):212-20. PMID: 25418551. DOI: 10.1002/ijc.29355.
15. Polanco P.M., Mokdad A.A., Zhu H. et al. Association of adjuvant chemotherapy with overall survival in patients with rectal cancer and pathologic complete response following neoadjuvant chemotherapy and resection. JAMA Oncol 2018.
PMID: 29710272. DOI: 10.1001/ jamaoncol.2018.0231.
16. Hong Y.S., Nam B.H., Jung K.H. et al. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) in patients with locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy followed by surgery: a randomized phase II study (The ADORE). J Clin Oncol 2013;31(Suppl):abstr.3570.
17. Rödel C., Liersch T., Becker H. et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initia results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(7):679-87. PMID: 22627104ro DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70187-0
18. Gresham G., Speers C., Woods R. et al. Association of time to adjuvant chemotherapy (TTAC) and overall survival among patients with rectal cancer treated with preoperative radiation. J Clin Oncol 2013;31(4 Suppl):461. DOI: 10.1200/ jco.2013.31.4_suppl.461.
Вклад авторов
М.Ю. Федянин: разработка дизайна исследования, сбор данных для анализа, лечение пациентов, анализ полученных данных, написание статьи;
Х. Х.-М. Эльснукаева, И.А. Покатаев, А.А. Трякин, А.А. Буланов, О.В. Сехина, Д.А. Чекини, Е.О. Игнатова,
B.А. Алиев, Д.В. Кузьмичев, З. Мамедли, М.В. Черных, В.В. Глебовская, С.И. Ткачев: лечение пациентов;
C.С. Гордеев: лечение пациентов, научное редактирование; Н.А. Козлов: патоморфологическое исследование;
С.А. Тюляндин: лечение пациентов, научное редактирование. Authors' contributions
M.Yu. Fedyanin: developing the research design, obtaining data for analysis, treatment of patients, analysis of the obtained data, article writing;
Шжолопмя КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2' 2018 _I том 8 / VOL. 8
Colorectal ONCOLOGY 1
Kh. Kh.-M. El'sunkaeva, I.A. Pokataev, A.A. Tryakin, A.A. Bulanov, O.V. Sekhina, D.A. Chekini, E.O. Ignatova,, «
V.A. Aliev, D.V. Kuzmichev, Z. Mamedli, M.V. Chernykh, V.V. Glebovskaya, S.I. Tkachev: treatment of patients; s
S.S. Gordeev: treatment of patients, scientific editing; n
N.A. Kozlov: pathomorphological examination; ^
S.A. Tjulandin: treatment of patients, scientific editing. ™
u u
ORCID авторов =
М.Ю. Федянин: https://orcid.org/0000-0001-5615-7806 «
А.А. Трякин: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X х
С.А. Тюляндин: https://orcid.org/0000-0001-9807-2229 £
С.С. Гордеев: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X ™
ORCID of authors =
M.Yu. Fedyanin: https://orcid.org/0000-0001-5615-7806 =
A.A. Tryakin: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X о S.A. Tjulandin: https://orcid.org/0000-0001-9807-2229 S.S. Gordeev: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 26.04.2018. Принята к публикации: 29.05.2018. Article received: 26.04.2018. Accepted for publication: 29.05.2018.
