CC BY
21Этой статьей мы открываем раздел, в котором будем обсуждать место разных классов антиги-пертензивных препаратов в лечении артериальной гипертонии, историю их создания, клинического применения и, наконец, их позиции в лечении артериальной гипертонии в настоящее время.
Роль р-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии: что мы знаем сегодня
Ю.В.Жернакован, И.Е.Чазова
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России. 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а
Р-Адреноблокаторы представляют собой один из самых универсальных классов препаратов, назначаемый при разных сердечно-сосудистых заболеваниях, и в то же время самый обсуждаемый в последние несколько лет в связи с появлением ряда публикаций с критическими замечаниями и исключением этого класса препаратов из группы приоритетных для лечения артериальной гипертонии (АГ), как, например, это произошло в Великобритании и США. Однако национальные рекомендации по диагностике и лечению АГ, а также рекомендации Европейского общества по гипертонии сохраняют свои позиции относительно р-адреноблокаторов, включая их на равных в список 5 основных классов антиги-пертензивных препаратов для лечения АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертония, антигипертензивная терапия, р-адреноблокаторы. [email protected]
Для цитирования: Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Роль р-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии: что мы знаем сегодня. Системные гипертензии. 2015; 1: 10-18.
The role of beta-blockers in the treatment of arterial hypertension: what do we know today
Yu.V.ZhernakovaH, I.E.Chazova
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex, Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
Beta adrenergic receptor blocking agentsare one of the multi-function classes of the drugs, prescribing to treatvarious cardio-vascular diseases, and at the same time, this class have been mostly discussing for several years due to the number of publications with the critical comments and rule this class of drugs out from priority groups for the treatment of arterial hypertension (AH), as, for example, it took place in the United Kingdom and the United States. However, national guidelines for the diagnosis and treatment of arterial hypertension (AH), as well as the guidelines from the European Society of Hypertension keep the same position on the ß-blockers, including them on equal ground with list of 5 major classes of antihypertensive drugs to treat AH. Key words: arterial hypertension, antihypertensive therapy, beta adrenergic receptor blocking agents.
For citation: Zhernakova Yu.V., Chazova I.E. The role of beta-blockers in the treatment of arterial hypertension: what do we know today. System Hypertension. 2015; 1: 10-18.
Р-Адреноблокаторы (р-АБ) относятся к так называемым «старым» препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии (АГ), с ними проводят сравнительные исследования «новых» классов анти-гипертензивных препаратов (АГП), таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и/или блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА).
Официальная дата открытия адренорецепторов приходится на 1948 г., когда Раймондом Алквистом (Raymond P.Ahlquist) была предложена гипотеза о существовании
2 типов рецепторов (а и р), за счет которых реализуются эффекты катехоламинов [1]. Как он написал позднее, к моменту публикации его теории уже были известны
3 класса адренергических средств (а-адреноблокаторы и стимуляторы, р-адреномиметики), 4-й класс - р-АБ был предсказан, но появился лишь через 10 лет.
Первые р-АБ обладали выраженными свойствами частичного агониста, вызывали тяжелые побочные эффекты и не могли использоваться в клинике. Лишь в 1962 г. был синтезирован пропранолол, который считается первым конкурентным р-АБ, нашедшим клиническое применение. Позже, в 1967 г., ALands и соавт. открыли подтипы Pj- и р2-адреноре-цепторов, в результате чего была разработана концепция селективной (избирательной) ргадреноблокады [2]. За эти работы в 1988 г. профессор J.Black получил Нобелевскую премию. С тех пор на рынок успешно выведено более 20 р-АБ;
по распространенности и простоте применения они могут соперничать с ацетилсалициловой кислотой. В 2001 г. Mylan Laboratories выкупила лицензию у Janssen Pharmaceutica N.V на производство небиволола - это последний р-АБ, который дополнительно обладает способностью вызывать вазодила-тацию за счет высвобождения оксида азота. р-АБ стали традиционным медикаментом для большинства больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
р-АБ можно разделить на подгруппы в зависимости от их фармакодинамических особенностей или специфических фармакокинетических качеств (табл. 1). К ним относятся селективность по отношению к подтипам рецепторов (р1 и р2), внутренняя симпатомиметическая активность (т.е. их действие как частичного агониста), сочетан-ное действие на а-адренорецепторы, способность растворяться в воде и липидах (гидрофильность и липо-фильность), продолжительность действия. Необходимо отметить, что для р-АБ в меньшей степени характерно так называемое группа-специфическое качество из-за большой вариабельности их эффектов.
Р1-Селективные р-АБ имеют существенные преимущества перед неселективными, поскольку они в значительно меньшей степени повышают периферическое сопротивление сосудов, больше угнетают вазоконстрикторную реакцию на катехоламины, реже вызывают гипогликемию у больных сахарным диабетом (СД) и синдром отмены.
Считается, что р ^селективные р-АБ более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, оказывают минимальное действие в отношении липидного обмена. Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных р-АБ превышает таковое неселективных. В настоящий момент среди доступных р-АБ наибольшей р ^селективностью обладают бисопролол и не-биволол, индекс кардиоселективности которых в разы превосходит этот показатель для часто используемого в России атенолола.
Ряд р-АБ обладает дополнительными фармакологическими свойствами, среди которых следует отметить наличие внутренней симпатомиметической активности, т.е. способности к одновременной блокаде и стимуляции р-адренорецепторов, а также наличие вазодилатирующей активности (карведилол, небиволол).
Существенное значение имеет растворимость р-АБ в средах, в зависимости от которой выделяют гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (мето-пролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные препараты (бисопролол). Для липофильных р-АБ характерны: высокая биодоступность, быстрое всасывание, достаточно короткий период полувыведения, а также способность проникать в центральную нервную систему (ЦНС). Следует принимать во внимание, что липофильные р-АБ подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома СУР 206. Указанный механизм исключительно чувствителен к метаболическому статусу и влиянию конкурентных агентов, имеющих аналогичный путь метаболизма. Эти факторы способствуют нестабильности концентрации препаратов, что особенно актуально у пожилых пациентов, для которых характерна низкая толерантность к колебаниям концентрации [2]. Помимо этого, липофильные р-АБ способны взаимодействовать с рядом препаратов, вследствие чего имеют большую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС. В противоположность этому гидрофильные р-АБ хуже абсорбируются, имеют больший период полувыведения и экскретируют-ся почками, что в условиях почечной дисфункции, типичной для пациентов старших возрастных групп, может быть причиной повышения концентрации [2].
Особыми свойствами обладает бисопролол (Конкор), который, растворяясь и в жирах, и в воде, относится к категории амфофильных препаратов. Бисопролол имеет два пути элиминации - почечную экскрецию и печеночный метаболизм, что обеспечивает большую безопасность применения этого р-АБ у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а
также низкий риск взаимодействия с такими лекарственными препаратами, как циметидин, барбитураты, фени-тоин, рифампицин и др. Однако благодаря способности растворяться в жирах для бисопролола характерны высокая биодоступность и фармакодинамические преимущества липофильных ß-АБ.
Антигипертензивное действие ß-АБ опосредуется разными механизмами: под их влиянием уменьшаются сердечный выброс и частота сердечных сокращений (ЧСС), ß-АБ влияют на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), снижая уровень ренина (на 60%). В первые недели лечения на фоне приема ß-АБ, как правило, развивается блокада периферических ß2-адренорецепторов с повышением периферического сосудистого сопротивления, однако в последующем тонус сосудов возвращается к исходному уровню или даже снижается. Уменьшение периферического сопротивления сосудов имеет важное значение в поддержании гипотензивного эффекта ß-АБ [3].
Наряду с диуретиками ß-АБ стали первыми препаратами, при лечении которыми было доказано, что антиги-пертензивная терапия (АГТ) уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ. В настоящее время в соответствии с российскими (2013 г.) и европейскими рекомендациями (2013 г.) по диагностике и лечению АГ ß-АБ по-прежнему входят в состав 5 основных классов АГП в качестве равноценного выбора для стартовой терапии. В качестве ограничения для применения ß-АБ фигурирует использование комбинации ß-АБ и диуретика у пациентов с метаболическим синдромом и СД типа 2 [4].
Однако авторы некоторых других рекомендаций, в частности британских рекомендаций Национального института совершенствования клинического мастерства (National Institute for Health and Clinical Excellence -NICE) 2006 г., исключили ß-АБ из препаратов 1-го ряда для лечения АГ, что вызвало многочисленные дискуссии. Эта позиция сохранена и в последней версии рекомендаций (NICE, 2011) [5]. Согласно этим рекомендациям лечение пациентов с АГ следует начинать или с ИАПФ, или с антагонистов кальция (АК), затем их комбинировать и добавлять диуретики, только после этого могут назначаться ß-АБ. В рекомендациях Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC 8) от 2014 г. авторы заявили, что только 4 класса АГП: ИАПФ, сартаны, АК или тиазидные диуретики - являются разумным выбором для старта АГТ
Таблица 1. Классификация ß-АБ
Свойства Препарат
Соотношение Рг/Р2-рецепторов Неселективные Пропранолол, тимолол, пиндолол, надолол, соталол, окспренолол, алпренолол
ргСелективные Атенолол, бисопролол, метопролола сукцинат, ацебутолол, целипролол, бетаксолол, эсмолол
Мембрано- стабилизирующее действие С дополнительным вазодилатирующим эффектом Лабеталол, карведилол, небиволол
С мембраностабилизирующим действием Пропранолол, лабеталол, ацебутолол, метопролол, пиндолол
Внутренняя симпатомиметическая активность С внутренней симпатомиметической активностью Окспренолол, пиндолол, ацебутолол
Без внутренней симпатомиметической активности Пропранолол, надолол, тимолол, соталол, карведилол, метопролол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, небиволол
Растворимость в жирах и воде Жирорастворимые Надолол, соталол, ацебуталол, атенолол, бетаксолол, целипролол, бисопролол
Водорастворимые Атенолол, бисопролол
Пути элиминации Выводятся печенью Метопролол, бетаксолол, пропранолол, окспренолол, лабеталол, карведилол
Выводятся почками Атенолол, надолол
Выводятся двумя путями Ацебутолол, пиндолол, соталол, тимолол, бисопролол
[6]. Рекомендации американского и международного обществ по гипертонии (American Society of Hypertension/International Society of Hypertension, ASH/ISH) выделили ИАПФ или БРА для больных в возрасте до 60 лет и АК или тиазидные диуретики для больных старше 60 лет, тогда как р-АБ вовсе не были включены в перечень рекомендуемых лекарственных средств для лечения неосложненной АГ [7].
Что же послужило причинами, по которым возникли ограничения в использовании р-АБ? Во-первых, появились данные метаанализов, в которых демонстрируется, что р-АБ хуже, чем другие АГП, уменьшают частоту возникновения ССО; во-вторых, считается, что р-АБ не снижают центральное артериальное давление (АД) и не влияют на жесткость артерий; в-третьих, под влиянием р-АБ нарушается липидный и углеводный обмен; в-четвертых, р-АБ вызывают побочные явления, которые могут влиять на качество жизни пациентов с АГ.
Неоднозначное отношение к использованию р-АБ в лечении неосложненной АГ, основанное на множестве разнообразных данных, способных поставить под сомнение полезность и даже обвинить во вреде целый класс прекрасно зарекомендовавших себя препаратов, нуждается в подробном анализе.
Начиная с 1998 г. были опубликованы результаты ряда метаанализов, которые основывались в первую очередь на данных исследований MRCold, ASCOT и LIFE [9-11] и свидетельствовали, что р-АБ малоэффективны в предупреждении кардиоваскулярных событий в сравнении с другими АГП. В 2009 г. F.Messerli и соавт. были опубликованы результаты еще одного метаанализа, в котором говорилось об увеличении риска возникновения СД на фоне терапии диуретиками и р-АБ. Согласно этому метаанали-зу р-АБ увеличивают риск возникновения СД на 4% по сравнению с плацебо и на 31% - по сравнению с другими АГП, аналогичные данные были получены W.Elliott и P.Meyer, подтверждающие увеличение риска СД на фоне приема р-АБ на 25% [12]. Таким образом, оказалось, что р-АБ достоверно не влияют ни на общую, ни на кардио-васкулярную смертность, ни на частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с другими АГП, в связи с чем авторы сделали выводы, что р-АБ отрицательно влияют на метаболизм и неэффективны в предупреждении кардиоваску-лярных осложнений.
Проведенный британскими исследователями в 2007 г. анализ «эффективность-стоимость» показал нецелесообразность назначения р-АБ больным АГ ввиду их невысокой способности предупреждать негативные события и более высокой стоимости в сравнении с диуретиками [13]. В основу рекомендаций NICE легли убеждения о необходимости назначения дорогостоящих, но высокоэффективных ИАПФ и АК, а также относительно эффективных, но отличающихся низкой стоимостью диуретиков; как мы уже говорили выше, эти положения сохраняются в британских рекомендациях и по сей день [5]. Примечательно, что в данном анализе негативное влияние р-АБ проявлялось лишь увеличением частоты возникновения СД (табл. 2).
Относиться к этим выводам стоит внимательно, но с долей здоровой критики. В первую очередь необходимо обратить внимание на то, что такие крупные исследования, как ASCOT-BPLA и LIFE, которые легли в основу представленных метаанализов, характеризовались дизайном с ранним использованием комбинированной терапии, так что подавляющее большинство пациентов, рандомизированных к получению р-АБ, фактически получали комбинацию р-АБ с диуретиком. В исследовании ASCOT в конце наблюдения монотерапию амлодипином получали лишь 15% больных, а монотерапию атенололом - лишь 9%, т.е., по сути, сравнивались группы амлодипин + перин-доприл и атенолол + бендрофлуметиазид. Кроме того, исследование LIFE проводилось у селективной группы пациентов с четкими признаками гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и его результаты никак не могут распространяться на всю популяцию больных АГ.
C позиций строгой доказательной медицины нельзя трактовать все исследования, «компрометирующие» р-АБ как однозначное поражение. Например, исследование INVEST [14], которое также часто упоминается в ряду поставивших под сомнение актуальность р-АБ, основано на начальной терапии р-АБ, дополненной у большинства пациентов тиазидным диуретиком. В этом исследовании комбинация атенолола с гидрохлоротиазидом ничем не отличалась по влиянию на первичную конечную точку (смерть от любой причины, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) от комбинации АК верапамила и ИАПФ трандолаприла. В исследовании ASCOT-BPLA также терапия, основанная на р-АБ, и терапия, основанная на АК, в равной степени снижали частоту развития первичной конечной точки (фатальные исходы, связанные с ишемиче-ской болезнью сердца - ИБС, и нефатальный ИМ). Статистически значимой была разница по предотвращению осложнений АГ, прежде всего развития СД и инсульта.
Проведенные в последние годы метаанализы, обобщившие влияние различных АГП на исходы АГ, по-разному оценили роль р-АБ в лечении АГ. Значительно реже стали высказывания против р-АБ после публикации данных наибольшего метаанализа по сравнению разных АГП (см. рисунок), включавшего 147 исследований и 958 тыс. пациентов [15]. Указывалось, что все классы одинаково уменьшают риск развития осложнений при одинаковом снижении АД. р-АБ имеют преимущества в предупреждении коронарных событий у больных с ИБС - снижение риска на 29% против 15% на фоне других АГП. Положительный эффект р-АБ был ограничен несколькими годами после ИМ: на 31% снижался риск у лиц, недавно перенесших инфаркт, по сравнению с 13% у лиц с ИБС, но без недавнего инфаркта. При исключении исследований, в которых изучали р-АБ у больных с ИБС, оказалось, что снижение систолического (САД)/диастолического АД на 10/5 мм рт. ст. на фоне всех АГП приводит к уменьшению риска коронарных событий на 22% и инсульта - на 41%, что было сопоставимо с расчетами по ожидаемому снижению риска на 25 и 36% соответственно для коронарных событий и инсульта и свидетельствовало о роли именно снижения АД в предупреждении осложнений. При этом р-АБ сохраняли достоверное влияние на снижение часто-
Таблица 2. Относительный риск развития неблагоприятных событий на фоне приема различных классов АГП. Адаптировано из NICE/British Hypertension Society, 2007 г.
Тиазидные диуретики ß-АБ АК ИАПФ/БРА
Нестабильная стенокардия 0,983 0,984 0,881 0,970
ИМ 0,780 0,855 0,796 0,816
Диабет 0,965 1,137 0,806 0,720
Инсульт 0,690 0,851 0,656 0,731
СН 0,530 0,761 0,731 0,642
Смерть 0,910 0,939 0,883 0,902
ты развития инсульта. Таким образом, этот метаанализ подтвердил то, что отказываться от р-АБ не следует они оказывают защитное сердечно-сосудистое действие, кроме того, имеют дополнительные преимущества при назначении больным с ИБС после ИМ.
Однако в октябре 2012 г. в журнале Американской медицинской ассоциации S.Bangalore и соавт. опубликовали результаты исследования Réduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH), в котором ставилось под сомнение использование р-АБ даже у пациентов с ИБС без сердечной недостаточности (СН) [16]. Данное исследование представляло собой реестр из 44 708 пациентов, 14 043 (31%) из которых имели в прошлом ИМ, 12 012 (27%) - документированную ИБС, но без инфаркта в анамнезе, у 18 653 (42%) были только факторы риска. Оказалось, что в частоте развития событий не было разницы между группами принимавших и не принимавших р-АБ в подгруппах с ИБС, а у пациентов с наличием только факторов риска частота осложнений была даже выше на фоне приема р-АБ, в связи с чем были высказаны сомнения в необходимости назначения р-АБ пациентам с хронической ИБС без ИМ в анамнезе.
В этом же 2012 г. опубликован последний метаанализ экспертов Кохрановского сотрудничества (табл. 3), во многом повторивший результаты метаанализа тех же авторов 2006 г. Согласно этому метаанализу р-АБ действительно могут уступать некоторым классам АГП по показателям общей смертности и частоте сердечно-сосудистых событий - ССС (АК), по инсультам (АК и ИАПФ) и равноценны АК, ИАПФ и диуретикам по ИБС [17].
Еще одним возможным недостатком исследований, приведенных в качестве негативных в отношении р-АБ, может быть использование атенолола как препарата сравнения. Как известно, р-АБ являются достаточно неоднородной группой препаратов: они сильно различаются между собой по продолжительности действия, селективности эффекта в отношении Pj-адренорецепторов, наличию дополнительных свойств. Поэтому вряд ли можно с уверенностью утверждать, что выводы упомянутых выше метаанализов можно распространять на все р-АБ. Однако современные селективные р-АБ (бисопролол, не-биволол и др.) не использовались в крупных контролируемых рандомизированных исследованиях у больных АГ. В небольших и краткосрочных исследованиях высокоселективные р-АБ зарекомендовали себя при АГ с наилучшей стороны, в первую очередь в плане их хорошей переносимости и удобства применения (1 раз в сутки). Что касается атенолола, то, критикуя этот АГП, не следует забывать его весомую доказательную базу в виде исследования UKPDS (United Kingdom Hypertension in Diabetes Study), в котором продемонстрировано его положительное влияние на вероятность ССО у больных АГ и СД, причем по этому действию атенолол по крайней мере не уступал ИАПФ каптоприлу [18], а также в виде исследования INVEST, о котором упоминалось выше [14]. Очень мало данных об эффективности р-АБ с вазодилатирующими свойствами, благодаря которым влияние на прогноз может отличаться от других р-АБ. В дальнейшем нужны рандомизированные клинические исследования у пациентов с АГ (без ИБС) по оценке влияния р-АБ на все конечные точки по сравнению с другими классами АГП, по сравнению р-АБ между собой и по оценке у пожилых и молодых.
В любом случае вышеупомянутые метаанализы, основанные на изучении АГТ, инициированной с р-АБ, хорошо иллюстрируют трудности, присущие многим исследованиям, в которых комбинированная терапия препятствует оценке свойств отдельных ее компонентов.
Еще одним камнем преткновения, препятствующим единодушию в оценке влияния р-АБ на ССС, является отсутствие систематического анализа возможной роли меньшего снижения АД на терапии р-АБ в тех исследованиях, в которых они в недостаточной степени препятствовали развитию инсульта. Например, данные ASCOT
по инсульту в метарегрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration проясняют, что отношение рисков очень близко к ожидаемому вследствие различия САД на 2,7 мм рт. ст. между лечением комбинацией p-АБ+диуретик и АК+ИАПФ. В целом, однако, р-АБ не являются систематически менее эффективными по отношению к другим АГП в части их способности снижать АД. Анализ более 40 тыс. пациентов с АГ под влиянием монотерапии разными классами АГП показал некоторое превосходство терапии р-АБ [19] в снижении плечевого АД, но не центрального. Ряд авторов высказывают сомнения в эффективности р-АБ снижать число неблагоприятных ССС именно вследствие недостаточного снижения ими центрального АД. В популяционном исследовании STRONG было показано, что именно центральное АД имеет большее прогностическое значение: увеличение центрального пульсового АД на 10 мм рт. ст. приводит к достоверному увеличению риска осложнений на 23%, в то время как увеличение пульсового АД на плечевой артерии на те же 10 мм рт. ст. недостоверно ассоциируется с увеличением осложнений [20].
В исследовании ASCOT было продемонстрировано, что разные препараты при одинаковом снижении АД на плечевой артерии по-разному снижают центральное АД. Препараты, которые вызывают периферический спазм артерий, в частности р-АБ, способствуют увеличению амплитуды отраженной волны (волны, движущейся в обратном направлении от прямой пульсовой волны, возникающей вследствие ее отражения от места изгиба артерий, сужения, спазма и т.д.) и увеличивают давление прироста (давление, возникающее в результате суммации пульсовых волн прямой и отраженной в систолу), вызывая дополнительную нагрузку на сердце. Кроме того, увеличение давления прироста может происходить за счет удлинения систолы в результате снижения ЧСС на фоне применения р-АБ. Уменьшение ЧСС на 10 уд/мин, согласно исследованию ASCOT, обеспечивает повышение центрального САД на 3 мм рт. ст. и индекса прироста (отношение давления прироста к пульсовому АД, выраженное в процентах) - на 2,5% [21, 22]. Подтверждением отрицательного влияния р-АБ на давление прироста являются результаты метаанализа H.Charlotte и соавт., в котором продемонстрировано, что р-АБ - единственный класс АГП, ассоциирующийся с увеличением индекса прироста (отношение давления прироста к пульсовому АД, выраженное в процентах) по сравнению с плацебо [23].
Это наблюдение нуждается в подтверждении, хотя его реальное воздействие на АГТ может быть небольшим, потому что разница между периферическим и центральным АД, как известно, уменьшается в старшем возрасте [24, 25], когда АГ больше всего распространена.
Кроме того, рядом исследований показано, что р-АБ по степени снижения скорости распространения пульсовой волны достоверно не уступают ни АК, ни диуретикам, ни ИАПФ. Поэтому если р-АБ хорошо снижают АД (достигается целевой уровень), то они положительно влияют и на жесткость артерий. р-АБ с вазодилатирующими свойства-
Относительный риск коронарных событий на фоне лечения в-АБ и другими АГП.
Число Число исследований пациентов Относительный риск (95% доверительный интервал)
Исследования с в-АБ • С ИБС: - после острого инфаркта - хроническая ИБС • Без ИБС 37 2524 27 5155 11 369 6 851 ■ " ■ 0,71 (0,66-0,78) 0,69 (0,62-0,76) - 0,87 (0,71-1,06) 0,89 (0,78-1,02)
Исследования без Р-АБ • С ИБС • Без ИБС 37 5834 24 3217 : 0,85 (0,79-0,91) 0,84(0,79-0,90)
Все исследования без в-АБ у больных с ИБС 64 9417 * Препарат лучше 0,85 (0,81-0,89) Плацебо лучше
Таблица 3. Сравнение эффективности р-АБ с плацебо и другими классами АГП (адаптировано из метаанализа Кохрановского сотрудничества, 2012)
Число исследований Число участников Влияние, 95% доверительный интервал
4 23613
4 23613 0,99 (0,88-1,11)
4 23613 0,93 (0,81-1,07)
4 23613 0,80 (0,66-0,96)*
4 23613 0,93 (0,80-1,09)
3 - 0,88 (0,79-0,97)
1 6357 0,95 (0,87-1,04)
2 16372 6,35 (3,94-10,22)
5 18241 1,04 (0,91-1,19)
4 18135 1,12 (0,82-1,54)
3 15952 0,97 (0,81-1,17)
1 2183 1,63 (1,15-2,32)
4 18135 1,17 (0,65-2,09)
3 9435 0,92 (0,55-1,54)
1 8700 2,28 (1,31-3,95)
3 17452 1,09 (0,90-1,32)
4 18135 1,13 (0,99-1,28)
3 11566 1,69 (0,95-3,00)
4 44825 1,07 (1,00-1,14)
3 44167 1,05 (0,96-1,15)
3 44167 1,24 (1,11-1,40)
4 44825 1,15 (0,92-1,46)
2 19915 1,18 (1,08-1,29)
2 21591 1,20 (0,71-2,04)
3 10828 1,10 (0,98-1,24)
2 9951 0,90 (0,76-1,06)
2 9951 1,30 (1,11-1,53)
3 10828 1,09 (0,92-1,29)
3 10828 1,00 (0,72-1,38)
2 1635 0,81 (0,63-1,04)
1 9193 1,16 (1,04-1,30)
2 9951 1,41 (1,29-1,54)
Событие, группа сравнения
Плацебо или отсутствие лечения
• Общая смертность
• Коронарные события
• Инсульт
• Сердечно-сосудистая смертность
• Сердечно-сосудистая заболеваемость
• Отмена из-за НЯ
- Окспренолол
- Атенолол или пропранолол
Диуретики
• Общая смертность
• Коронарные события:
- <65 лет
- >65 лет
• Инсульт:
- кардиоселективные
- неселективные
• Сердечно-сосудистая смертность
• Сердечно-сосудистая заболеваемость
• Отмена из-за НЯ
АК
• Общая смертность
• Коронарные события
• Инсульт
• Сердечно-сосудистая смертность
• Сердечно-сосудистая заболеваемость
• Отмена из-за НЯ
Блокаторы РАС
• Общая смертность
• Коронарные события
• Инсульт
• Сердечно-сосудистая смертность
• Сердечно-сосудистая заболеваемость:
- ИАПФ
- БРА
• Отмена из-за НЯ
Примечание. НЯ - нежелательные явления; *данные достоверны.
ми обладают дополнительными положительными эффектами (влияние на эластические свойства емкостных сосудов, функцию эндотелия, уменьшение периферической вазоконстрикции), которые нивелируют эффект уменьшения ЧСС и препятствуют негативному влиянию на индекс прироста. Небиволол в дозах, вызывающих такое же снижение АД, как атенолол, урежает сердечный ритм значительно меньше [26] и из-за меньшей брадикар-дии в сочетании с периферической вазодилатацией позитивно влияет на центральное АД в сравнении с атено-лолом [27].
В том случае если у пациента АГ сочетается с ИБС, СН, систолической дисфункцией, нарушениями ритма, то нет ни одного метаанализа или исследования, которые бы показали, что р-АБ назначать в этой ситуации не следует.
Нет сомнения, что р-АБ (преимущественно неселективные), так же как и диуретики (особенно при их сочетании с р-АБ), имеют неблагоприятные метаболические эффекты и способствуют возникновению СД [12, 28], особенно у пациентов с метаболическим синдромом или нарушениями углеводного обмена [29-31]. Наиболее часто негативное влияние р-АБ опосредуется их гемодинамически-ми эффектами. В норме скелетные мышцы являются основными потребителями глюкозы, если нарушено их кровоснабжение (а это возможно, когда р-АБ вызывают периферический вазоспазм), то они не усваивают глюкозу, развивается инсулинорезистентность и уровень ее в крови повышается. Назначение селективных р-АБ в обычных дозах мало влияет на этот процесс. Кроме того, лечение р-АБ может также влиять на секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы. р-АБ способны подавлять первую фазу секреции инсулина, возможно, посредством угнетения р2-опосредованного высвобождения инсулина.
Значимость влияния р-АБ на метаболические показатели и развитие СД также может быть была преувеличена
из-за способа получения результатов проспективных исследований, ограничившихся анализами изменений глюкозы плазмы или антидиабетическими предписаниями пациентам, первоначально не имеющим СД (или с глюкозой крови ниже 7,0 ммоль/л). Действительно, недавний анализ данных 3,8-летнего исследования ELSA показал, что новые случаи СД у пациентов исходно без диабета в конце исследования не подтверждались. Однако общий баланс был положительным для впервые возникшего СД [31]. Кроме того, все еще неясно, несет ли вызванный препаратом СД тот же самый отрицательный прогноз, что и естественно возникший. Некоторые авторы показали, что пациенты с новыми случаями СД, развившегося на фоне применения ß-АБ, не имели более высокой частоты ССС как во время исследования, так и в течение нескольких лет после него [32, 33], тогда как другие подчеркивали противоположные заключения [33-36]. Кроме того, ß-АБ, обладающие высокой селективностью в отношении ßj-адренорецепторов, не только не приводят к развитию СД, но даже могут снижать уровень глюкозы крови натощак (бисопролол). В исследовании GEMINI [37] кар-ведилол имел меньше отрицательных воздействий на гликированный гемоглобин, общий холестерин и три-глицериды, чем метопролол, а небиволол в отличие от метопролола улучшал чувствительность к инсулину [38] и оказывал такие же метаболические эффекты, как и ИАПФ [39]. По данным исследований, проведенных в ИКК им. А.Л.Мясникова, высокоселективные ß-АБ и ß-АБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами также положительно влияли на показатели углеводного и ли-пидного обмена [40].
Также верно, что при сравнении с другими препаратами в исследованиях, использующих субклиническое поражение органов-мишеней как первичную конечную точку, ß-АБ были менее сильными, чем ИАПФ, БРА и АК, в уменьшении массы миокарда ЛЖ [41], толщины комплекса ин-
тима-медиа [31], аортальной жесткости [42], и это, как можно предполагать, в конечном счете приводит к меньшей сердечно-сосудистой протекции. Но если подойти к оценке результатов исследований более тщательно с методической точки зрения, то в исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) у пациентов с «мягкой» гипертензией (1-й степени) не было обнаружено каких-либо различий между ИАПФ и р-АБ в уменьшении выраженности гипертрофии ЛЖ [43]. В исследовании LIFE в подгруппе больных, изначально имевших СД, атенолол в сравнении с лозартаном показал большую эффективность (-11,4 и -18,4 г/м2 соответственно). Кроме того, при обсуждении р-АБ не должно быть проигнорировано, что это не однородный класс и что высокоселективные вазо-дилатирующие р-АБ, такие как бисопролол, карведилол и небиволол, не разделяют отрицательные свойства, описанные для других препаратов этого класса. В одном из сравнительных рандомизированных исследований [44] бисопролол, хотя и статистически незначимо, приводил к более выраженной регрессии гипертрофии ЛЖ, чем эна-лаприл, при этом отмечались улучшение диастолической функции ЛЖ и повышение резервов коронарного кровотока. И бисопролол, и карведилол, и небиволол использовались в исследованиях по СН (нужно признать, что не при АГ) и показали способность к снижению смертности и частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией сердечной деятельности [45]. В исследовании СОМЕТ лечение карведилолом сопровождалось меньшим количеством вновь возникших случаев СД, чем лечение метопрололом [46], в исследовании SENIORS на терапии небивололом СД развивался так же часто, как и на плацебо [47]. При сравнении с метопрололом карведилол приводил к значительно меньшему количеству случаев микроальбуминурии и про-грессирования протеинурии у пациентов с АГ и СД [37], а
небиволол показал улучшение резерва коронарного кровотока и давления наполнения ЛЖ при гипертоническом сердце [48].
Среди ограничений, упоминаемых при назначении ß-АБ, наиболее часто врачи называют бронхообструкцию, эректильную дисфункцию (ЭД), нарушение периферического кровотока. Единственным противопоказанием к назначению ß-АБ среди упомянутых является бронхиальная астма (БА). Все другие состояния обусловливают предосторожности при назначении этих АГП. СН и ИБС часто сопровождаются хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). 37% больных с ХОБЛ умирают от кардио-васкулярных событий и 34% - собственно от ХОБЛ [49, 50]. Таким пациентам желательно проводить тщательный мониторинг функции легких во время подбора дозы и проведения лечения ß-АБ. Как правило, высокоселективные ß-АБ и ß-АБ с вазодилатирующими свойствами мало влияют на показатели внешнего дыхания [51]. В настоящее время ряд исследований, проведенных на ограниченном числе больных, показал, что применение небольших доз высокоселективных ß-АБ (бисопролол, небиволол, ме-топролола сукцинат замедленного высвобождения) допустимо у пациентов с ХОБЛ [52-56] под контролем показателей функции внешнего дыхания. В исследовании пациентов с изолированной систолической АГ и ИБС с сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких и СД изучалось влияние наиболее часто применяемых в клинической практике ß-АБ (атенолола, метопролола и бисопролола) на спирометрические показатели, углеводный обмен и качество жизни. Показано, что бисопролол не оказывал влияния на бронхиальную проходимость, не ухудшал углеводный обмен у пациентов с СД и достоверно улучшал качество жизни. Таким образом, терапия бисопрололом является более предпочти-
Первый* бета-адреноблокатоц доказавший свою эффективность у больных ХСН1 Высокая степень безопасности у больных с СД, дислипидемиями, нетяжелыми облитерирующими заболеваниями сосудов2-3 Не требует коррекции дозы у больных с нетяжелой почечной и печеночной недостаточностью4
Сокращённая информация по назначению.
Торговое название. Конкор*, Конкор* Кор. МНН или группировочное название: бисопролол. Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания. Конкор": артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность. Конкор* Кор: хроническая сердечная недостаточность. Противопоказания. Повышенная чувствительность к бисопролол у или вспомогательным веществам, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, кардиогенный шок, атриовентрикулярная блокада (AV) II и III степени без электрокардиостимулятора, синдром слабости синусового узла, синоатриальнаябл окада, бради кард ия, артериальная гипотен-зия, тяжелые формы бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких, выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рей но, феохромоцитома (без одновремен ного применен ия альфа-ад ре нобл о като ров), метаболический ацидоз, возраст до 18 лет. Способ применения и дозы. Таблетки следует принимать один раз в сутки с небольшим количеством жидкости, утром. Таблетки не следует разжевывать или растирать. Режим приема и дозу подбирает врач каждому пациенту индивидуально. При артериальной гипертензии и стабильной стенокардии начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу можно увеличить до 10 мг. Предварительным условием для лечения ХСН является стабильная хроническая сердечная недостаточность без признаков обострения. При ХСН начальная доза составляет 1,25 мг один раз в день. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2,5 мг, 3,75 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг 1 раз в день. Побочное действие. Головокружение, головная боль, астения, повышенная утомляемость, бради кард ия, усугубление симптомов течения ХСН, ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, тошнота, рвота, диарея, запор. Полный перечень побочных эффектов содержится в инструкции по применению. С осторожностью. Проведе-ниедесенсибилизирующейтерапии,стенокардияПрин цметал а, ги перти-реоз, сахарный диабет, AV блокада I степени, выраженная почечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени, псориаз, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями, ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев, строгая диета. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
*По времени проведения исследования.
1. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999 Jan 2; 353 (9146): 9-13.
2. Janka H.U. et al. JCardiovasc Pharmacol. 1986; 8 (Suppl. 11): 96-99.
3. Van de Ven LL, van Leeuwen J.T., Smit AJ. VASA.1994; 23 (4): 357-362.
4. Инструкция по медицинскому применению препарата.
Дата выхода рекламы: март 2015.
Per. уд. МЗ РФ П № 012963/01. Информация для специалистов здравоохранения. Имеются противопоказания.
ООО «Та кеда Фармасьютикал»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1, Тел.:+7 (495) 933 5511; факс: +7(495)50216 25 www.takeda.com.ru
тельной по сравнению с применением метопролола и атенолола при лечении пациентов с сопутствующими ХОБЛ и/или СД [57]. Имеются опубликованные сведения, что применение высокоселективных р-АБ при легкой и средней степени тяжести БА не приводило к развитию значимых побочных эффектов [58]. По результатам мета-анализов показано, что 1-я доза высокоселективных р-АБ часто вызывает небольшое снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, не приводящее к неблагоприятному влиянию на респираторный тракт, по сравнению с плацебо. Дальнейшее лечение р-АБ длительностью до нескольких недель не вызывало ухудшения показателей функции внешнего дыхания и клинических проявлений БА. При этом длительное применение р-АБ приводило к приросту спирометрических показателей и увеличению ответа на пробу с р-агонистом при сочетанном применении р-АБ и р-агонистов [52, 59, 60].
Говоря о влиянии препаратов на сексуальную функцию, необходимо учитывать несколько факторов. Во-первых, регулярный прием терапии чаще начинается в возрасте 50 лет и старше, т.е. в то же время, когда развивается ЭД. Эти два события могут проходить параллельно, независимо друг от друга. Во-вторых, у людей старше 60 лет любое значительное снижение АД может вызывать снижение притока крови к половому члену. Поэтому любая АГТ способна ухудшить эректильную функцию в данном возрасте. Как правило, это ухудшение кратковременное и при стабильном контроле АД ситуация может улучшиться, что необходимо объяснять пациенту, чтобы он вообще не отказался от терапии. В-третьих, прием некоторых препаратов действительно может ассоциироваться с ЭД, равно как и с увеличением сексуальной активности. Наиболее часто ЭД встречается на фоне приема тиазидных диуретиков и спи-ронолактона. На втором месте стоят препараты, влияющие на ЦНС (клонидин, а-метилдопа, резерпин, гуанетидин). На третьем - р-АБ. Вместе с тем пациенты с кардиоваскуляр-ными заболеваниями могут самостоятельно ограничивать свою половую активность, опасаясь развития осложнений.
Негативное влияние тиазидных диуретиков связано с общим снижением кровотока на фоне снижения АД, с повышением активности РАС (ангиотензин II играет ведущую роль в прекращении эрекции), метаболическими нарушениями (гипокалиемия - мышечная слабость, гипергликемия - снижение активности центра возбуждения). р-АБ, особенно неселективные, вероятно, также в результате снижения периферического кровотока и а-адрености-муляции могут снижать либидо и ухудшать сексуальную функцию. Кроме того, вмешиваясь в липидный обмен, возможно, они влияют на выработку половых гормонов [61].
При приеме высокоселективного р-АБ бисопролола, по данным Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, только 0,26% пациентов имели сексуальную дисфункцию, из них 70% мужчин были в возрасте старше 50 лет, как сопутствующую терапию принимали силденафил, ацетилсалициловую кислоту, диазепам, лан-сопразол. При сравнении влияния бисопролола, карведи-лола и небиволола на сексуальную функцию, гемодинамику полового члена у мужчин с АГ оказалось, что ни один из изучаемых препаратов не ухудшал эректильную функцию, все они способствовали улучшению кровотока полового члена при эффективном снижении системного АД [62].
1. Ahlquist RP. A study of theadrenotropic receptors. Am J Physiol 1948; 153: 586-600.
2. Ощепкова Е.В. Роль р-блокаторов в лечении артериальной гипертензии. Кардиология 2005; 3: 39-42. / Oshchepkova E.V. Rol' p-blokatorov v lechenii arteri-al'noi gipertenzii. Kardiologiia 2005; 3: 39-42. [In Russian]
3. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей под общей редакцией Е.И.Чазова, Ю.А.Карпова. 2-е изд. М.: Литтерра, 2014. / Ratsional'naia farmakoterapiia serdechno-sosudi-stykh zabolevanii. Rukovodstvo dlia praktikuiushchikh vrachei pod obshchei re-daktsiei E.I.Chazova, Iu.A.Karpova. 2-e izd. M.: Litterra, 2014. [In Russian]
При медленном титровании р-АБ хорошо переносятся и пациентами с нарушенным периферическим кровотоком [63]. Согласно метаанализу 11 исследований с применением р-АБ у пациентов с перемежающейся хромотой не наблюдалось существенного ухудшения симптоматики [64]. В другом метаанализе по применению атенолола, пропранолола, пиндолола и метопролола также не обнаружено данных, свидетельствующих о негативном влиянии р-АБ на величину дистанции, которую может пройти пациент с перемежающейся хромотой, на симптомы перемежающейся хромоты, кровоток, сосудистое сопротивление и температуру кожи. Однако р-АБ следует осторожно использовать у пациентов с критической ишемией, которым любое острое снижение АД противопоказано [65]. Препаратами выбора в данном случае также должны быть высокоселективные р-АБ (бисопролол) и р-АБ с вазодилатирующими свойствами (небиволол, карведи-лол). Назначение р-АБ пациентам с заболеваниями периферических артерий так же, как при ХОБЛ, ассоциируется с улучшением прогноза [66].
Таким образом, рекомендации по отказу от р-АБ как от препаратов 1-й линии у пациентов с АГ как минимум необоснованны и не учитывают:
• дизайн исследований, включенных в основные метаанали-зы, отрицательно характеризующие р-АБ (возраст больных, использование комбинаций на ранних этапах и т.д.);
• данные исследования ИКРОЭ - единственного сравнивавшего режим приема ИАПФ и р-АБ в качестве терапии 1-й линии у пациентов молодого и среднего возраста, доказавшего преимущества р-АБ по всем первичным конечным точкам;
• возможности р-АБ с дополнительными свойствами, а также р-АБ с высокой селективностью в отношении Р^адренорецепторов, которые не обладают теми негативными эффектами, которые приписаны целому классу АГП на основании метаанализов исследований с использованием атенолола;
• переоценку влияния комбинации диуретика и р-АБ на суррогатные конечные точки (уровень гликемии, состояние липидного обмена и т.д.), при этом недооценивают результаты продолжительных проспективных плацебо-контролируемых исследований, показавших, что развивающиеся при приеме р-АБ метаболические изменения не ухудшают прогноз;
• особенности патофизиологических механизмов АГ в молодом и среднем возрасте, часто возникающей на фоне центрального ожирения, высокого симпатического тонуса, повышенной ЧСС и сердечного выброса, что является основными патофизиологическими показаниями для назначения р-АБ.
р-АБ занимали и будут занимать прочную позицию в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе у пациентов с неосложненными формами АГ. Эра р-АБ в ги-пертензиологии продолжается, так же как для других основных классов АГП. Пациентам, имеющим показания к назначению этого класса препаратов, необходимо рекомендовать прием р-АБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами и/или имеющих высокую селективность в отношении Р^адренорецепторов, назначать их как можно раньше, в адекватной дозе и на неопределенно долгий период.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. Кардиологический вестн. 2015; 1: 3-30. / Diagnostika i lechenie arterial'noi giperto-nii. Klinicheskie rekomendatsii. Kardiologicheskii vestn. 2015; 1: 3-30. [In Russian]
5. Krause T, Lovibond K, Caulfield M et al. Managemant of hypertension: summary of NICE guildelines. BMJ 2011; p. 343.
6. James P, Oparil S, Carter B. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427
7. Webera M, Schiffrinb E, Whitec W. Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community A Statement by the American Society
Литература/References
of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014, 32: 3-15.
8. Messerli F, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the Elderly? JAMA 1998; 279: 1903-7.
9. Lever A, Brennan P. MRC trial of treatment in elderly hypertensives. High Blood Press 1992; 1: 132-7.
10. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR. For the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindo-pril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895906.
11. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen S et al. For the LIFE Study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
12. Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-7.
13. Williams B. ß-Blockers and the treatment of hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1351-3.
14. Bangalore S, Messerli FH, Cohen JD et al. INVEST Investigators. Verapamil-sustained release-based treatment strategy is equivalent to atenolol-based treatment strategy at reducing cardiovascular events in patients with prior myocardial infarction: an International Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) substudy. Am Heart J 2008; 156 (2): 241-7.
15. Law M, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the p context of expectations from prospective revention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the epidemiological studies. BMJ 2009; 338: 1665.
16. Bangalore S, Steg G, Deedwania P et al. ß-Blocker Use and Clinical Outcomes in Stable Outpatients With and Without Coronary Artery Disease. REACH registry. JAMA 2012; 308 (13): 1340-9. doi:10.1001/jama.2012.12559.
17. Wiyonge CS, Bradley HA, Volmink J et al. Beta-blockers for hypertension (Cochrai-ne Database Syst Rev). John Wiley & Sons, Ltd, 2012.
18. Adler AI, Stratton IM, Neil H et al. On behalf of the UK Prospective Study group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-9.
19. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290-300.
20. Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR et al. High central pulse pressure is independently associated with adverse cardiovascular outcome the strong heart study. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1730-4.
21. Williams B, Lacy P. For the CAFE and the ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Investigators Impact of Heart Rate on Central Aortic Pressures and Hemodynamics Analysis From the CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) Study: CAFE-Heart Rate. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 705-13.
22. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-25.
23. Manisty CH, Hughes AD. Meta-analysis of the comparative effects of different classes of antihypertensive agents on brachial and central systolic blood pressure, and augmentation index. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04342.x.
24. Dart AM, Cameron JD, Gatzka CD et al. Similar effects of treatment on central and brachial blood pressures in older hypertensive subjects in the Second Australian National Blood Pressure Trial. Hypertension 2007; 49: 1242-7.
25. Mitchell GF, Conlin PR, Dunlap ME et al. Aortic diameter, wall stiffness, and wave reflection in systolic hypertension. Hypertension 2008; 51: 105-11.
26. Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients. Blood Press 2004; 13 (Suppl. 1): 18-33.
27. Dhakam Z, Yasmin, McEniery CM et al. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension. J Hypertens 2008; 26: 351-6.
28. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3-10.
29. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R et al. Long-term risk of diabetes, hypertension and left ventricular hypertrophy associated with the metabolic syndrome in a general population. J Hypertens 2008; 26: 1602-11.
30. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007; 100: 1254-62.
31. Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H et al. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness. J Hypertens 2007; 25: 2463-70.
32. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS et al. SHEP Collaborative Research Group. Long-term effect ofdiuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005; 95: 29-35.
33. Barr EL, Zimmet PZ, Welborn TA et al. Risk of cardiovascular and all-cause mortality in individuals with diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab). Circulation 2007; 116: 151-7.
34. Messerli FH, Bangalore S, Julius S. Risk/benefit assessment of betablockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008; 117: 2706-15.
35. Mozaffarian D, Marfisi R, Levantesi G et al. Incidence of new-onset diabetes and impaired fasting glucose in patients with recent myocardial infarction and the effect of clinical and lifestyle risk factors. Lancet 2007; 370: 667-75.
36. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1130-4.
37. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2227-36.
38. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H et al. Comparative effects of nebivolol and meto-prolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-se-lectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006; 24: 591-6.
39. Kaiser T, Heise T, Nosek L et al. Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hyper-tens 2006; 24: 1397-403.
40. Жернакова Ю.В. Клиническая характеристика различных вариантов течения метаболического синдрома и возможности влияния антигипертензивной терапии на уровень артериального давления, состояние углеводного, липидно-го обменов и выраженность ожирения у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012. / Zhernakova Iu.V. Klinicheskaia kharakteristika razlichnykh variantov techeniia me-tabolicheskogo sindroma i vozmozhnosti vliianiia antigipertenzivnoi terapii na uroven' arterial'nogo davleniia, sostoianie uglevodnogo, lipidnogo obmenov i vy-razhennost' ozhireniia u bol'nykh arterial'noi gipertoniei i metabolicheskim sindro-mom. Dis. ... d-ra med. nauk. M., 2012. [In Russian]
41. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A metaanalysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115: 41-6.
42. Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Large/small artery cross talk and recent morbidity-mortality trials in hypertension. Hypertension 2009; 54: 388-92.
43. Grimm RHJr, Grandits GA, Prineas RJ et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997; 29: 8-14.
44. Goose P, Roudault R, Herrero G et al. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): 145-50.
45. McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC) Eur Heart J 2012; 14 (8): 803-69.
46. Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A et al. Effects of metoprolol and carvedilol on preexisting and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007; 93: 968-73.
47. Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoreceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097-107.
48. Galderisi M, D'Enrico A, Sidiropulos M et al. Nebivolol induces parallel improvement of left ventricular filling pressure and coronary flow reserve in uncomplicated arterial hypertension. J Hypertens 2009; 27: 2106-13.
49. Kuller LH, Ockene JK, Townsend M et al. The epidemiology of pulmonary function and COPD mortality in the multiple risk factor intervention trial. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 76-81.
50. Vilkman S, Keistinen T, Tuuponen T, Kivela SL. Survival and cause of death among elderly chronic obstructive pulmonary disease patients after first admission to hospital. Respiration 1997; 64: 281-4.
51. Boulet LP, Franssen E. Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma. Respir Med 2007; 101 (11): 2240-7.
52. Asthma. Ed by F.Chung. Eur Respir Mon 2003; 8: 295.
53. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545-53.
54. Wiysonge C, Bradley H, Mayosi B et al. Beta blockers for hypertension. Cochrane Database Review 2007; 1: CD002003.
55. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 19: CD003566
56. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Использование кардиоселек-тивного ß-адреноблокатора метопролола сукцината у пациентов с сердечнососудистой патологией и бронхообструктивным синдромом. Клин. фармакология и терапия. 2006; 15 (4): 43-6. / Ovcharenko S.I., Litvinova I.V., Makolkin V.I. Ispol'zovanie kardioselektivnogo ß-adrenoblokatora metoprolola suktsinata u pa-tsientov s serdechno-sosudistoi patologiei i bronkhoobstruktivnym sindromom. Klin. farmakologiia i terapiia. 2006; 15 (4): 43-6 [In Russian]
57. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Использование кардиоселектив-ных ß-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертонией и/или ИБС и сопутствующим бронхообструктивным синдромом. Терапевт. арх. 2007; 9 (79): 12-8. / Ovcharenko S.I., Litvinova I.V., Makolkin V.I. Ispol'zovanie kardioselektivnykh ß-adrenoblokatorov u patsientov s arterial'noi gipertoniei i/ili IBS i soputstvuiushchim bronkhoobstruktivnym sindromom. Terapevt arkh. 2007; 9 (79): 12-8. [In Russian]
58. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Успешное применение кар-диоселективного бета-адреноблокатора небиволола у пациентов с артериальной гипертонией и/или ИБС и бронхообструктивным синдромом. Рос. кардиол. журн. 2007; 4: 57-62. / Ovcharenko S.I., Litvinova I.V., Makolkin V.I. Us-peshnoe primenenie kardioselektivnogo beta-adrenoblokatora nebivolola u patsi-entov s arterial'noi gipertoniei i/ili IBS i bronkhoobstruktivnym sindromom. Ros. kardiol. zhurn. 2007; 4: 57-62. [In Russian]
59. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Селективные ß-адреноблока-торы (небиволол и метопролола сукцинат) в терапии больных артериальной гипертонией и/или ишемической болезнью сердца в сочетании с бронхо-обструктивным синдромом: оценка эффективности и безопасности. Пульмонология. 2008; 3: 28-34. / Ovcharenko S.I., Litvinova I.V., Makolkin V.I. Selektivnye
p-adrenoblokatory (nebivolol i metoprolola suktsinat) v terapii bol'nykh arterial'noi gipertoniei i/ili ishemicheskoi bolezn'iu serdtsa v sochetanii s bronkhoobstruktivnym sindromom: otsenka effektivnosti i bezopasnosti. Pul'monologiia. 2008; 3: 28-34. [In Russian]
60. Кукес В.Г., Остроумова ОД., Мамаев В.И. и др. Эффективность и безопасность различных бета-блокаторов у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными заболеваниями легких. Терапевт. арх. 2003; 75: 43-7. / Kukes V.G., Ostroumova O.D., Ma-maev V.I. i dr. Effektivnost' i bezopasnost' razlichnykh beta-blokatorov u patsientov s izolirovannoi sistolicheskoi gipertoniei i soputstvuiushchimi sakharnym diabetom i obstruktivnymi zabolevaniiami legkikh. Terapevt. arkh. 2003; 75: 43-7. [In Russian]
61. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
62. Nur-Mammadova G, Mustafayev I. State of autonomic nervous system, penile hemodynamic and sexual function in men with arterial hypertension. Abstract. J Hy-pertens 2010; 28: 475e.
63. Erdmann E. Safety and tolerability of beta-blockers: prejudices ad reality. Eur Heart J 2009; 11: 21-5.
64. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1991; 151: 1769-76.
65. Paravastu SC, Mendonca DA, da Silva A. Beta blockers for peripheral arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 38: 66-70.
66. Feringa H, van Waning V, Bax J et al. Cardioprotective medications associated with improved survive in patients with peripheral arterial disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47 (9): 1182-7.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Жернакова Юлия Валерьевна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд. координации и мониторинга научных программ ФГБУ РКНПК. E-mail: [email protected] Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАН, дир. Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК. E-mail: [email protected]
