CC BY
66
VSP 2
22
Є
_BLOK_coll.qxd 03.04.2008 14:13 Page 22 q э—
Оригинальная статья
Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова, С.И. Валиева, К.Б. Исаева, А.М. Чомахидзе, Е.Л. Семикина,
С.С. Акулова, Е.А. Копыльцова, А.О. Лисицын, Р.В. Денисова, Е.Ю. Гудкова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Ритуксимаб: новые возможности лечения тяжелого рефрактерного ювенильного артрита
ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОГО ЮВЕНИЛЬНОГО АРТРИТА (ЮА) ЯВЛЯЕТСЯ СЛОЖНОЙ ПРОБЛЕМОЙ. В СТАТЬЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ 32 ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ЮА, РЕФРАКТЕРНОГО К ИНФЛИКСИМАБУ, А ТАКЖЕ К СТАНДАРТНОЙ ИММУНОСУПРЕС-СИВНОЙ ТЕРАПИИ. ПОКАЗАНО, ЧТО РИТУКСИМАБ ИНДУЦИРОВАЛ РАЗВИТИЕ РЕМИССИИ У 52% БОЛЬНЫХ. ПЕРЕНОСИМОСТЬ ПРЕПАРАТА БЫЛА ОТНОСИТЕЛЬНО УДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНОЙ, У ЧАСТИ БОЛЬНЫХ ОТМЕЧЕНО РАЗВИТИЕ ТРАНСФУЗИОННЫХ РЕАКЦИЙ, ИНФЕКЦИЙ ЛОР-ОРГАНОВ И ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ, НЕЙТРОПЕНИИ. УЧИТЫВАЯ ВОЗМОЖНОСТЬ РАЗВИТИЯ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ, ЛЕЧЕНИЕ РИТУКСИМАБОМ РЕКОМЕНДОВАНО ПРОВОДИТЬ В ВЫСОКОСПЕЦИАЛИЗИРОВАННОМ РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОМ ЦЕНТРЕ, ОБЛАДАЮЩЕМ СОВРЕМЕННЫМИ ДИАГНОСТИЧЕСКИМИ И ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ТЕХНОЛОГИЯМИ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, ЛЕЧЕНИЕ, РИТУКСИМАБ, В КЛЕТКИ, ЮВЕНИЛЬНЫЙ АРТРИТ.
Ревматоидный артрит — гетерогенное заболевание с неизвестной этиологией и сложным патогенезом [1]. Несмотря на то, что детали патогенеза ревматоидного артрита остаются неясными, в настоящее время установлено, что заболевание инициирует множество экзо- и/или эндогенных антигенных факторов, которые действуют на фоне генетической предрасположенности, постоянно поддерживая аутоиммунный ответ на компоненты синовиальной оболочки [2, 3]. Многие клеточные популяции, включая моноциты, макрофаги, В и Т клетки, эндотелиальные клетки и фибробласты, принимают участие в поддержании воспалительного процесса [2]. Точный вклад каждого из этих типов клеток в развитие ревматоидного артрита до конца не ясен. Вероятно, заболевание развивается вследствие взаимодействия всех этих клеточных популяций [1, 4].
Накопление фактов, свидетельствующих об участии В клеток в патогенезе ревматоидного артрита, вытесняет сегодня классическую теорию, что ревматоидный артрит — это главным образом Т клеточное аутоиммунное заболевание. Показано, что В клетки также могут представлять антиген CD4+ Т лимфоцитам. Более того, получены новые доказательства того, что В клетки могут оказывать провоспалительное действие путем высвобождения цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО) а и интерлейкин (ИЛ) 1, наряду с секрецией ИЛ 6 и 10, замыкающих цепочку ответных реакций на В клеточную стимуляцию, что провоцирует хроническое воспаление [5-7].
Первичный вклад В клеток в иммунопатогенез ревматоидного артрита не вполне ясен, хотя предполагается несколько механизмов [3, 8, 9]. В лимфоци-
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-14-94 Статья поступила 28.09.2007 г., принята к печати 31.03.2008 г.
E.I. Alekseeva, T.M. Bzarova, S.I. Valieva, K.B. Isaeva, A.M. Chomakhidze, E.L. Semikina, S.S. Akulova,
E.A. Kopyl'tsova, A.O. Lisitsyn, R.V. Denisova,
E.Y. Gudkova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Rituximab: new resources of management of severe refractory juvenile rheumatoid arthritis
THE MANAGEMENT OF SEVERE JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS (JRA) IS A COMPLICATED PROBLEM. THE EFFICACY AND SAFETY OF RITUXIMAB WAS INVESTIGATED IN 32 INFLIXIMAB-REFRACTORY PATIENTS WITH DIFFERENT TYPES OF JRA, WHO HAD FAILED STANDARD IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY. RITUXIMAB INDUCED REMISSION IN 52% OF PATIENTS. RITUXIMAB WAS WELL TOLERATED, SOME PATIENTS EXPERIENCED INFUSION-RELATED ADVERSE EVENTS, INFECTIONS OF UPPER AIRWAYS AND NEUTROPENIAS. IT'S RECOMMENDED TO CARRY OUT A MANAGEMENT OF PATIENTS WITH JRA IN SPECIALIZED RHEUMATOLOGICAL CENTERS WITH MODERN DIAGNOSTIC AND MEDICAMENTAL TECHNOLOGIES BECAUSE OF SUBSEQUENT ADVERSE EVENTS.
KEY WORDS: CHILDREN, MANAGEMENT, RITUXIMAB, B-CELLS, JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS.
-e-
e
ты играют важную роль в иммунном ответе и не являются только пассивными реципиентами сигналов, способствующих дифференцировке антителопродуцирующих плазматических клеток. Обнаружено, что наряду с традиционной ролью антигенпрезентирующих клеток и предшественников антителопродуцирующих плазматических клеток, В клетки регулируют функции антигенпрезентиру-ющих клеток и Т клеток, способствуют высвобождению цитокинов и образуют пары рецептор-лиганд, что ранее считалось функцией исключительно других типов клеток. Нарушение созревания В клеток приводит к их генерации, активации и дифференцировке; клональная экспансия В клеток — к секреции патогенных аутоантител. Растворимые антитела, секретируемые плазматическими клетками, — финальные медиаторы гуморального иммунного ответа — являются патогенными при ревматоидном артрите. Роль аутореактивных В клеток не ограничивается секрецией патогенных аутоантител, в патологический процесс вовлечены и другие В клеточные функции, в число которых входит поддержание активности Т клеток в качестве антигенпрезентирующих клеток или в качестве непосредственных участников местного воспаления. Многие этапы участия В клеток в патогенезе ревматоидного артрита и их критическая роль подтверждаются клиническим улучшением течения заболевания после проведения специфического подавления В клеточной популяции CD20+ аутоантителами. Технология подавления В клеток при ревматоидном артрите уже клинически апробирована. Такая процедура стала возможной благодаря разработке препарата ритуксимаб, представляющего собой химерные анти-CD20 моноклональные антитела, полученные генно-инженерным путем и одобренные в качестве терапии рецидивирующей или стойкой к терапии низкозлокачественной или фолликулярной CD20+ В клеточной неходжкинской лимфомы. CD20 — это В клеточный поверхностный антиген, экспрессируемый только пре-В клетками и зрелыми В клетками. Он отсутствует на стволовых клетках и исчезает перед дифференцировкой В клеток в плазматические клетки. CD20 действует как кальциевый канал и через внутриклеточные сигналы регулирует клеточную пролиферацию и дифференцировку [10,11]. Связывание CD20 моноклональными антителами подавляет пролиферацию и дифференцировку В клеток. Экстенсивное перекрестное связывание пар рецептор-лиганд вызывает поток кальция внутрь клетки с последующей гибелью В клетки путем апоптоза [10]. Лечение препаратом ритуксимаб вызывает селективное уменьшение популяции CD20+ B клеток, от ранних пре-В клеток до зрелых В клеток, сохраняя при этом другие клеточные линии, стволовые, про-В клетки и плазмоциты [12]. Терапевтическое значение такой селективности состоит в том, что популяция стволовых клеток не уменьшается. Таким образом, не прекращается восстановление В клеток и сохраняется секреция иммуноглобулинов плаз-моцитами, в результате происходит селективное подавление клеток-эффекторов без иммуносупрессии [12].
В 1997 г. ритуксимаб был одобрен FDA (Food and Drug Administration, США) для лечения рецидивирующей фолликулярной неходжкинской лимфомы, в виде 4-недельного протокола внутривенного введения в дозе 375 мг/м2 в неделю, с общим уровнем ответа почти 50% и небольшой токсичностью [11, 13, 14]. В настоящее время этот препарат стал применяться для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, антифофсолипидного синдрома, аутоиммунной гемолитической анемии, иммунной тромбо-цитопенической пурпуры, гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита, дерматомиозита [15-28].
Интерес к применению ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях был вызван сообщением об успехе терапии препаратом у 5 пациентов с ревматоидным артритом, резистентным ко многим средствам, модифицирующим заболевание и вызывающим ремиссию. После 3-недельного курса лечения высокими дозами глюкокортикоидов, 3 инфузий ритуксимаба и двух введений циклофосфамида у всех больных достоверно снизилась активность ревматоидного артрита [29]. Поразительно, что у всех пациентов был достигнут 50% ответ по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР 50), а у 3 из 5 — 70% ответ (АКР 70). Основываясь на успехе проведенного исследования, было начато более масштабное рандомизированное испытание ритуксимаба с двойным слепым контролем у 161 пациента с серопозитивным ревматоидным артритом [30-32]. На момент начала испытания у больных отмечался активный синовит несмотря на проводимую терапию метотрексатом в дозе 10 мг/нед и более. Были сформированы 4 терапевтические группы: больные группы А получали метотрексат и высокие дозы глюкокортикоидов (ГК); больные группы В — ритуксимаб с высокими дозами ГК; больные группы С — ритуксимаб с высокими дозами ГК и циклофос-фамидом; больные группы D — ритуксимаб с высокими дозами ГК и метотрексатом. Протокол включал 2 внутривенные инфузии 1 г препарата в 1-й и на 15-й день исследования. Следует отметить, что в группах, лечившихся ритуксимабом в комбинации с циклофосфамидом или метотрексатом, к 24 нед было достигнуто 50% улучшение по критериям АКР у 42 и 43% участников исследования, соответственно. Напротив, в группе больных, получавших метотрексат с высокими дозами ГК, 50% ответ был достигнут лишь у 10% пациентов (р = 0,005 для группы А против групп С или D). Эффективность ритуксимаба с высокими дозами ГК была менее выражена, 50% ответ по критериям АКР был получен у 33% больных. Через 48 нед различия в степени эффективности по критериям АКР между группой А и группами С и D оставалось очень значительным: в группе А 50% ответ наблюдался у 7%, в группе С — у 28%, в группе D — у 35% пациентов (р = 0,01 и 0,002 для А против С и А против D, соответственно) [31, 32]. Содержание В клеток оценивалось по CD19+ В лимфоцитам. Было показано, что почти полное исчезновение В клеток из периферической крови сохранялось в течение 24 нед в группах, получавших ритуксимаб, в отличие от контрольной группы, получавшей метотрексат. Более того, сывороточный уровень ревматоидного фактора в группах, получавших ритуксимаб, снизился, что подтверждает связь между высоким уровнем этого маркера и активностью заболевания. Однако В клеточная элиминация не отразилась на сывороточном уровне иммуноглобулинов и не спровоцировала серьезных инфекций в группах в сравнении с контрольной группой. Большинство побочных эффектов были связаны с введением лекарства в первые 24 ч и включали транзи-торную гипотензию, гипертензию, кашель, зуд и сыпь. При повторной инфузии эти эффекты встречались реже [4]. Таким образом, результаты многоцентровых, двойных слепых исследований показали, что ритуксимаб — одно из новых иммуномодулирующих средств, направленных на специфическую мишень иммунной системы. Несмотря на отсутствие формальных рекомендаций, ритуксимаб применяется для лечения различных устойчивых к терапии аутоиммунных ревматических заболеваний, демонстрируя хороший эффект и безопасность. Данных о применении ритуксимаба у детей с юношеским артритом мы не встречали.
Учитывая высокую эффективность препарата ритуксимаб у взрослых больных ревматоидным артритом, наличие тяжелых рефрактерных форм юношеского артрита к инфликси-
Г-
О
со
о
о
CN
Q.
5
S
3
ш
ш
Q.
00
О
о
2
О
о
Q.
С
О
со
-е
23
R
J
I-
n
H
о
0E
J
n
a
o
мабу и иммунодепрессантам было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности ритусимаба у пациентов юношеским артритом, резистентным к инфликсимабу и иммундепрессантам.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 32 ребенка с ЮА: 16 девочек и 16 мальчиков в возрасте от 2,3 до 19 лет (средний возраст 7,0 ± 3,6 года). У большинства больных был поздний ЮА длительностью более 2 лет. Средняя длительность заболевания составила 3,6 ± 2,4 года.
Диагноз устанавливался на основании международной классификации болезней 10-го пересмотра.
Критериями включения в исследование были:
• тяжелый ЮА;
• длительность ЮА более 1 года;
• наличие активного суставного синдрома;
• неэффективность терапии глюкокортикоидами (ГК), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), и по меньшей мере 2 иммунодепрессантами с обязательным использованием метотрексата;
• неэффективность антиФНО-a терапии, побочные эффекты, требующие отмены или развитие толерантности к антиФНО-a терапии;
• нормальный уровень мочевины, креатинина, билирубина, АЛТ, ACT;
• отсутствие значимых очагов хронической инфекции, отрицательная реакция Манту. При наличии инфекции до начала включения в исследование проводилось соответствующее лечение.
Всем пациентам перед началом лечения ритуксимабом (Мабтера, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) проведено полное клинико-лабораторное обследование, которое затем проводилось на 6 и 24 нед лечения. Контроль клинического и биохимического анализа крови, клинического анализа мочи осуществлялся каждые 2 нед. Ритуксимаб назначался по 2 схемам: 26 пациентам проведено 4 инфузии еженедельно в средней дозе 375 мг/м2/введение, 8 больных получили инфузию препарата на 0, 2, 6 нед в дозе 500 мг (пациенты с массой тела до 30 кг) или 1000 мг (пациенты с массой тела более 30 кг). Препарат вводился внутривенно со скоростью 2 мл/мин. Предварительно осуществлялось внутривенное введение ГК. Применение препарата было одобрено локальным этическим комитетом Научного центра здоровья детей РАМН. Перед началом лечения родители детей и дети в возрасте старше 10 лет давали информированное согласие.
Оценка эффективности терапии проводилась по следующим критериям: число опухших, болезненных и суставов с нарушением функции, функциональный статус, уровень гемоглобина, число лейкоцитов периферической крови, СОЭ, сывороточные концентрации С-реактивного белка (СРБ), IgG, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Также проводилось определение фенотипа лимфоцитов крови с помощью проточной цитофлоуметрии. Содержание В лимфоцитов оценивалось по поверхностным В клеточным маркерам: CD19 и CD20 до и через 6 и 24 нед после начала лечения. Длительность наблюдения составила от 6 до 24 нед. Для оценки активности ЮА нами использовались интегративные индексы DAS (шкала активности болезни), рекомендованные Европейской лигой против ревматизма для клинических исследований у больных ревматоидным артритом. При этом учитывались следующие показатели: индекс Ричи, число опухших суставов, СОЭ, общая оценка состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Индекс вычислялся по формуле:
DAS4 = 0,53938 X индекс Ричи + 0,06465 X (число припухших суставов) + 0,33 X 1п СОЭ + 0,00722 X (общая оценка состояния здоровья по ВАШ),
где 1п — натуральный логарифм.
Статистическую обработку проводили с использованием программы STATISTICA 6.0 (StаtSoft, США). Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение. Различия значений зависимых переменных (показатель до и после лечения) оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Связь количественных переменных анализировали с использованием теста ранговая корреляция по Спирмену. Качественные признаки представлены в виде частоты события (% наблюдений). Различия переменных считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ особенностей течения ЮА у больных, включенных в исследование, показал, что у 23 пациентов был системный вариант, у 9 — суставной вариант заболевания. Серопозитивны по ревматоидному фактору были 2 ребенка. Активность заболевания у 12% детей соответствовала 2 степени (средняя), у 88% — 3 степени (высокая). Рентгенологические изменения в суставах 1-2 анатомического класса по Штейн-броккеру (эпифизарный остеопороз с умеренным сужением межсуставных щелей и единичными эрозиями) обнаружены у 23% детей, 2-3 класса (выраженный остеопороз, сужение суставных щелей, костно-хрящевые эрозии, подвывихи в суставах) — у 47%, 3-4 класса (с анкилозированием в суставах) — у 30% пациентов. Степени инвалидизации, соответствующие I —IV функциональному классу (ФК), установлены у 18, 38, 32 и 12% детей соответственно. Хронический передний увеит отмечался у 2 детей, острый — у 1 больного. У большинства пациентов суставной синдром носил полиартику-лярный характер. До начала лечения число опухших суставов составило 10,5 ± 2,0; число болезненных суставов —
16,2 ± 4,6; число активных суставов 17,8 ± 5,2; число суставов с нарушенными функциями 15,1 ± 4,7. По шкале активности DAS4 высокая степень активности заболевания (т.е. DAS4 > 3,7) отмечена у 16 (50%) больных, умеренная активность (2,4 < DAS4 < 3,7) — у 9 (28%) пациентов, низкая активность (DAS4 < 2,4) — у 7 (22%) детей. Такие тяжелые системные проявления, как кардит, пневмонит и полисерозит были выявлены у 15% больных. Субфебрильная/фебрильная лихорадка отмечена у 70% пациентов, лимфаденопатия — у 80% детей, пятнисто-папулезные высыпания — у 50%, гепа-томегалия — у 38%, спленомегалия — у 23% больных. На момент включения в исследование число системных проявлений на одного больного составило 4,7 ± 1,4.
В анализе периферической крови у 93% больных наблюдалась гипохромная анемия, у 2/3 детей — лейкоцитоз, у 66% больных — нейтрофилез. Повышение концентрации ^М и G в сыворотке крови отмечалось у всех больных. Сывороточный уровень СРБ у ряда пациентов превышал нормальные значения в 20 раз (см. таблицу).
До начала терапии ритуксимабом среднее число СD20+ В лимфоцитов составляло 8,3 ± 3,9% (норма 10-18%), СD19+ В лимфоцитов — 11,2 ± 4,1% (норма 12-34). До введения ритуксимаба число активированных Т клеток (СD3+/DR+ и СD57+/СD8+) было значительно повышено, что свидетельствовало о недостаточной эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.
Таким образом, в исследование вошли пациенты с активным суставным синдромом, тяжелыми системными проявлениями, высокими лабораторными показателями активности и нарастающей степенью инвалидизации.
24
Є
Таблица. Изменение лабораторных показателей активности у больных с ЮА в результате 24-недельной терапии ритуксимабом
Показатель Исходно Через 6 нед Через 24 нед
Эритроциты, 1012/л 3,7 ± 0,4 3,9 ± 0,8 4,0 ± 0,9
Гемоглобин, г/л 88 ± 15 101±13* 116 ±11**
Лейкоциты, 109/л 16,2 ± 5,1 6,9 ± 3,2** 8,5 ± 2,4**
Нейтрофилы, % 71 ± 12 47 ±19** 54 ±14**
СОЭ, мм/ч 50 ± 10 38 ± 8* 14 ± 4**
СРБ, мг% 17,4 ± 8,7 18,9 ± 9,8 4 4 ± 2 9**
^, мг% 1932 ± 354 1467 ± 439 1171± 452**
ЦИК, мВ 1289 ± 434 1410 ± 429 806 ± 299**
Примечание:
* — р < 0,05;
**— р < 0,001 достоверное отличие при сравнении со значением показателя, зарегистрированным до начала лечения.
В связи с системными проявлениями ЮА (фебрильная и гектическая лихорадка, кардит, полисерозит, пневмонит, пятнистая сыпь) в анамнезе 33% пациента на момент включения в исследование получали преднизолон перорально в дозе от 10 до 22,5 мг/сут. Кроме того, все пациенты проходили курс пульс-терапии метилпреднизолоном. До начала лечения ритуксимабом 81% больных проводились внутрисуставные пункции с ГК от 1 до 9 раз в год. Всем больным системным ЮА неоднократно проводились инфузии внутривенного иммуноглобулина. Все дети лечились НПВП. Иммуносупрессивную терапию (метотрексат, циклоспорин, плаквенил) 30% детей начали получать через 1 год от начала заболевания, 18 детей — в сроки от 2 до 5 лет. До начала лечения ритуксимабом 3 (9%) детей лечились метотрексатом. Комбинированную иммуносупрессивную терапию получали 27 (81%) пациентов, из них 19 (57%) — метотрексат и циклоспорин, 8 (24%) — метотрексат, циклоспорин и преднизолон. Одному ребенку с острым увеи-том проводилась местная ГК терапия.
До лечения ритуксимабом антицитокиновая терапия ин-фликсимабом проводилась 24 больным в средней дозе 6,5 ± 3,0 мг/кг на введение (2,1-13,3 мг/кг на введение), из них 18 детям — с системным ЮА, 6 — с суставным. У 12 пациентов с системным ЮА после 1-3 инфузии инфликсимаба был зафиксирован хороший ответ, однако впоследствии в среднем через 4,2 ± 0,6 мес отмечено развитие резистентности к препарату, у 4 пациентов с системным вариантом болезни антицитокиновая терапия была прекращена в связи с неэффективностью, 8 больным — в связи с развитием побочных эффектов. Среди больных суставным вариантом ЮА у 5 была отмечена первичная неэффективность антицитокиновой терапии, у 1 ребенка развилась толерантность к инфликсимабу. Инфузии ритуксимаба проводились на фоне применения иммунодепрессантов, длительность назначения которых составила от 3 мес до 5,5 лет. Метотрексат в средней дозе
18,3 ± 5,1 мг/м2 в нед получали 3 (9%) пациента, циклоспорин в средней суточной дозе 4,1 ± 0,5 мг/кг в сочетании с метотрексатом (16,2 ± 4,7 мг/м2 в нед) — 19 (57%) пациентов, циклоспорин (3,9 ± 0,4 мг/кг в сут) с метотрексатом (17,8 ± 6,2 мг/м2 в нед) и преднизолоном (0,34 ± 0,17 мг/кг в сут) — 8 (24%) детей, метотрексат (14,8 ± 5,2 мг/м2 в нед) в сочетании с преднизолоном (0,43 ± 0,21 мг/кг в сут) — 2 (6%) ребенка.
В результате лечения ритуксимабом выявлена статистически достоверная и выраженная положительная динамика со стороны показателей активности суставного синдрома,
системных проявлений и лабораторных параметров активности заболевания. Активность системных проявлений ЮА начала снижаться уже через 6 нед после начала лечения (рис. 1). В частности, число системных проявлений болезни на 1-го больного сократилось с 4,7 ± 1,4 до начала лечения до 3,1 ± 1,3 через 6 нед и до 0,6 ± 0,4 после его завершения (в обоих случаях р < 0,001). Значительно уменьшилось число пациентов с высыпаниями на коже (с 50 до 12% через 6 нед, р < 0,001). К 6 нед лечения проявления кардита полностью удалось купировать только у 3 больных, размеры печени и селезенки нормализовались у 18% пациентов. Вместе с тем, через 24 нед лечения проявлений кардита и других висцеритов зафиксировано не было. Лихорадка и лимфаденопатия через 6 нед продолжали беспокоить большинство пациентов, включенных в исследование. К 24 нед лечения лимфаденопатия сохранялась у 42% пациентов, высыпания — у 9%, гепато- и спленомега-лия — у 6%, продолжали лихорадить 2 пациента.
Анализ динамики показателей активности суставного синдрома (число болезненных и опухших суставов, число суставов с ограничением функции) также выявил тенденцию
Рис. 1. Динамика системных проявлений ЮА в результате 24-недельной терапии ритуксимабом
% 100 і 90
Исходно Через 6 нед Через 24 нед
□ Лихорадка ■ Сыпь
■ Лимфаденопатия ■ Гепатомегалия
□ Спленомегалия ■ Кардит
Примечание:
* — достоверное (р < 0,001) отличие при сравнении с исходным значением.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 2
R
J
I-
n
H
о
0E
J
n
a
o
к их снижению через 6 нед и статистически значимому снижению через 24 нед лечения (рис. 2).
Через 6 нед от начала лечения ритуксимабом у 66% больных перестали выявляться активные суставы, а среднее число активных суставов уменьшилось практически вдвое (с Ї7,В і 5,2 до лечения до 9,7 і 4,Ї через 6 нед, p < 0,00Ї) (рис. 3). Через 24 нед у этих больных сохранялась ремиссия суставного синдрома. Таким образом,
Рис. 2. Динамика суставных проявлений ЮА в результате 24-недельной терапии ритуксимабом
18
16
14
12
10
8
6
4
30
25
20
15
10
5
0
25
20
15
10
Число суставов с экссудацией
О - I ■
26
Исходно Через 6 нед Через 24 нед
Число болезненных суставов
Исходно Через 6 нед Через 24 нед
Число суставов с нарушением функции
Исходно
Через 6 нед Через 24 нед
т
1 1
**
1 1
■
Примечание:
* — р < 0,05; **— р < 0,001 — достоверное отличие при сравнении с исходным значением.
терапия ритуксимабом значительно снизила активность суставного синдрома.
На фоне лечения ритуксимабом отмечено достоверное снижение индексов активности DAS4 в среднем через 15,1 ± 3,2 мес. Высокая степень активности заболевания (DAS4 > 3,7) через 24 нед сохранялась лишь у 6 (19%) больных, умеренная активность (2,4 < DAS4 < 3,7) — у 10 (31%), низкая активность (DAS4 < 2,4) — у 16 (50%) пациентов.
У больных, включенных в исследование, наблюдалось значительное улучшение функциональной способности пораженных суставов (рис. 4). Уже через 6 нед от начала лечения ритуксимабом у 36% пациентов движения в суставах полностью восстановились (ФК I). У 52% детей ограничения движений сохранялись, но без нарушения способности к самообслуживанию (ФК II), у 12% больных, по-прежнему, отмечалось нарушение способности к самообслуживанию (ФК III). Через 24 нед после начала терапии I, II и III ФК были отмечены у 64, 32 и 4% детей соответственно.
Рис. 3. Изменение числа активных суставов у больных с ЮА в результате 24-недельной терапии ритуксимабом
25
20
15
10
т
— *
■ L _L
Исходно Через 6 нед Через 24 нед
Пpимечание:
* — достоверное (p < 0,00Ї) отличие при сравнении с исходным значением.
Рис. 4. Изменение функциональной способности пораженных суставов у больных с ЮА в результате 24-недельной терапии ритуксимабом
100
к
3
х
л
=.
о
ю
#
I
Исходно Через 6 нед Через 24 нед
I ФК I □ ФКІІ ■ ФК III ■ ФК IV
Исторический прорыв в лечении ревматоидного артрита
1475 - Леонардо да Винчи сделал эскиз винтового летательного аппарата
Ш
XXI
V
Г
век
;
1953 - Джеймс
Уотсон и Фрэнсис Крик открыли структуру ДНК
Ш
190 -Альберт Эйнштейн создал частную теорию относительности
1961 - Юрий Гагарин совершил первый полет в космос
МАБТЕ
РИТУКСИМАБ
ЗАО «Рош-Москва»
Официальный дистрибьютор
-Ф. Хоффманн - Ля Рош Лтд.» (Швейцария)
Россия, 107031 Москва
Трубная площадь, дом 2
Бизнес-центр «Неглинная Плаза»
Тел.: +7(495)229-29-99
Факс: + 7 (495) 229-79-99
www.roche.ru
R
J
I-
n
H
о
0E
J
n
a
o
Анализ динамики лабораторных показателей активности выявил быстрое и достоверное повышение уровня гемоглобина, уже через 6 нед средний уровень которого составил 101 ± 13 г/л, а через 24 нед он соответствовал нормальным возрастным значениям (см. таблицу). У 61% больных уровень лейкоцитов нормализовался через
6 нед. Через 24 нед терапии ритуксимабом лейкоцитоз сохранялся лишь у 4 (12%) больных. Почти у всех детей (82%) снизилось число нейтрофилов, у 7 (21%) больных отмечена склонность к нейтропении, у 6 (18%) пациентов сохранялся лейкоцитоз. Терапия ритуксимабом способствовала статистически значимому снижению СОЭ (р < 0,05) через 6 нед и ее нормализации у 61% больных через 24 нед от начала лечения (р < 0,0001). Кроме того, к 6 нед лечения ритуксимабом отмечено повышение среднего уровня СРБ по сравнению с исходными данными до начала исследования; к 24 нед этот показатель нормализовался у 72% больных. Сывороточная концентрация IgG постепенно снижалась и к 24 нед уменьшилась практически вдвое (р < 0,001). Продукция ЦИК на фоне введения ритуксимаба несколько возросла к 6 нед наблюдения и превысила норму в 4 раза. В дальнейшем наблюдалось статистически значимое снижение сывороточной концентрации ЦИК (р < 0,001), однако у большинства пациентов она не достигла нормальных значений.
После первого введения ритуксимаба у всех больных был отмечен эффект элиминации CD20+ и CD19+ В лимфоцитов (рис. 5), зарегистрировано существенное уменьшение числа Т клеток (CD3+/DR+ и CD57+/CD8+). Низкое содержание CD20+ и CD19+ В лимфоцитов и тенденция к уменьшению содержания активированных Т лимфоцитов сохранялась в течение всего периода наблюдения. Таким образом, ритуксимаб обеспечивал стойкую элиминацию В лимфоцитов, а также снижение содержания активированных Т лимфоцитов уже после 1-го введения, с сохранением этой тенденции в динамике.
На фоне лечения ритуксимабом отмечено снижение и общей активности болезни (рис. 6). Через 6 нед 0, I, II и III степени активности ЮА были определены у 8, 12, 40 и 40% детей соответственно. Через полгода высокая активность заболевания (III степень) сохранялась лишь у 12% детей. У 52% пациентов была зафиксирована клинико-лабораторная ремиссия.
Улучшение состояния больных, снижение активности системных проявлений, суставного синдрома и лабораторных показателей активности послужили основанием для снижения дозы ГК для перорального приема. У 9 больных средняя доза преднизолона была снижена с 0,43 ± 0,21 до 0,28 ± 0,16 мг/кг в сутки. Несмотря на тяжелое обострение основного заболевания, терапия ритуксимабом позволила не назначить преднизолон per os 22 больным. Лишь 1 ребенку в связи с неэффективностью проводимой терапии по жизненным показаниям доза преднизолона была повышена вдвое.
За 24 недели наблюдения побочные эффекты на введение ритуксимаба наблюдались в разные временные периоды. В связи с этим мы выделяли трансфузионные реакции (во время введения препарата) и отдаленные (зарегистрированные после окончания инфузии препарата). К трансфу-зионным реакциям относились: тошнота и рвота — у 10 пациентов, аллергическая сыпь — у 3, боли в животе — у 6, гриппоподобный синдром (быстрое повышение температуры тела до фебрильных и гектических цифр с ознобом) — у 4, снижение артериального давления — у 1, головная боль—у 3, приступ удушья — у 3, боли в спине — у 1 ребенка. Такие трансфузионные реакции как аллергическая сыпь, тошнота, рвота, головная боль были купированы
Рис. 5. Изменение числа В лимфоцитов у больных с ЮА в результате 24-недельной терапии ритуксимабом
Исходно Через 6 нед Через 24 нед
■ CD19+ □ CD20+
Примечание:
* р < 0,05 при сравнении с исходным значением.
Рис. 6. Изменение общей активности ЮА в результате 24-недельной терапии ритуксимабом
100
х
3 х л
4 О
to
£
Исходно Через 6 нед Через 24 нед ■ Ост. □ I ст. ■ Ист. ■ Міст.
после снижения скорости введения препарата и применения симптоматических средств. Гриппоподобный синдром, приступ удушья и снижение АД потребовали дополнительного внутривенного введения глюкокортикоидов, после чего инфузия ритуксимаба была продолжена. Введение препарата перенесли хорошо, без побочных реакций, 19 пациентов. К отдаленным побочных эффектам относились обострение герпетический инфекции у 3 пациентов, воспалительные заболевания ЛОР-органов — у 3 (аденоидит — у 2, синусит — у 1, отит — у 1). Одной девочке потребовалось проведение аденотомии, 3 пациента через 3-9 мес от начала лечения перенесли острую очаговую пневмонию. Все инфекционные осложнения потребовали антибактериальной или противовирусной терапии и введения внутривенного иммуноглобулина. Среди отдаленных последствий особое место занимает снижение числа лейкоцитов
28
О
за счет уменьшения числа нейтрофилов. В нашем исследовании нейтропения наблюдалась у 3 пациентов: у 1 девочки зафиксировано снижение числа лейкоцитов до 2,3х109/л, нейтрофилов — до 6% через 6 недель от начала лечения, у 2 больных — до 3,2х109/л и 20%, соответственно, через 6 месяцев после введения ритуксимаба. Во всех этих случаях для стимулирования лейкопоэза был использован филграстим («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария). От повторных курсов введения ритуксимаба у этих больных мы воздержались.
У 22 детей никаких отдаленных последствий введения препарата не наблюдалось и через 24 недели им была продолжена терапия ритуксимабом.
Результаты проведенного исследования показали, что ри-туксимаб обладает выраженным терапевтическим эффектом у больных системным и суставным вариантами ювенильного артрита, торпидного к терапии инфликсимабом и стандартным противоревматическим препаратам. Терапия ритуксимабом индуцировала ремиссию системных проявлений, снижение активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности заболевания, уменьшение степени инвалидизации. У 52% больных че-
рез полгода препарат обеспечил развитие клинико-лабораторной ремиссии.
Переносимость ритуксимаба относительно удовлетворительная. У 60% больных побочных эффектов зарегистрировано не было. У 40% пациентов наблюдались трансфу-зионные реакции, развитие инфекций ЛОР органов и верхних дыхательных путей, у 3 больных - нейтропении. Необходимо отметить, что частоту трансфузионных реакций можно снизить путем введения препарата через инфузомат. Более того, с каждой новой инфузией частота трансфузионных реакций уменьшалась.
Учитывая особенности препарата, возможность развития поздних осложнений в виде инфекций, нейтропении, лечение ритуксимабом должно проводиться в высоко специализированном ревматологическом центре, обладающем современными диагностическими и лекарственными технологиями.
В нашем небольшом пилотном исследовании ритуксимаб показал высокую терапевтическую эффективность, что особенно важно для больных тяжелым системным юношеским артритом, которые, как правило, получают глюкокортикои-ды рег os, гормонозависимы, торпидны к блокаторам ФНО а и стандартной терапии иммунодепрессантами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis // Nature. — 2003. — V. 423. — Р 356-361.
2. Panayi G.S. The immunopathogenesis of rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. — 1993. — V. 32. — Suppl. 1. — Р 4-14.
3. Edwards J.C., Cambridge G., Abrahams V.M. Do self-perpetuating B lymphocytes drive human autoimmune disease? // Immunology. — 1999. — V. 97. — Р 188-196.
4. Edwards J.C., Szczepanski L., Szechinski J. Efficacy of B-Cell-Targeted Therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis // N. Engl. J. Med. — 2004. — V. 350. — FI 2572-2581.
5. Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — V. 61. — Р. 883-888.
6. Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge G. et al. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. — 2002. — V. 46. — Р. 2673-2677.
7. Oligino T.J., Dalrymple S.A. Targeting B cells for the treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. — 2003. — V. 5 (Suppl. 4). — S7-S11.
8. Gause A., Berek C. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: potential implications for treatment // BioDrugs. — 2001. — V. 15. — Р. 73-79.
9. Zhang Z., Bridges S.L. Jr. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of B lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 2001. — V. 27. — Р. 335-353.
10. Daming Shan, Jeffrey A. Ledbetter, and Oliver W. Press Apoptosis of Malignant Human B Cells by Ligation of CD20 With Monoclonal Antibodies // Blood. — V. 91. — F 1644-1652.
11. McLaughlin P, Grillo-Lopez A.J., Link B.K. et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program // J. Clin. Oncol. — 1998. — V. 16. — F 2825-2833.
12. Panayi G.S. B cell-directed therapy in rheumatoid arthritis — clinical experience // J. Rheumatol. Suppl. — 2005. — V. 73. — F 19-24.
13. Plosker G.L., Figgitt D.P Rituximab: a review of its use in non-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia // Drugs. — 2003. — V. 63. — F. 803-843.
14. Hainsworth John D. Safety of rituximab in the treatment of B cell malignancies: implications for rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. — 2003. — V. 5 (Suppl. 4). — S12-S16.
15. Anolik J.H., Campbell D., Felgar R.E. et al. The relationship of FcgammaRIIIa genotype to degree of B cell depletion by rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. — 2003. — V. 48. — F. 455-459.
16. Bhat N.M., Lee L.M., van Vollenhoven R.F. et al. VH4-34 encoded antibody in systemic lupus erythematosus: effect of isotype // J. Rheumatol. — 2002. — V. 29. — F 2114-2121.
17. Pugh-Bernard A.E., Silverman G.J., Cappione A.J. et al. Regulation of inherently autoreactive VH4-34 B cells in the maintenance of
human B cell tolerance // J. Clin. Invest. — 2001. — V. 108. — P. 1061-1070.
18. Leandro M.J., Ehrenstein M.R., Edwards J.C., et al. Treatment of refractory lupus nephritis with B lymphocyte depletion // Arthritis. Rheum. — 2003. — V. 48. — S378.
19. Patel K., Berman J., Ferber A. et al. Refractory autoimmune thrombocytopenic purpura treatment with rituximab // Am J. Hematol. — 2001. — V. 67. — P. 59-60.
20. Stasi R., Pagano A., Stipa E. et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Blood. — 2001. — V. 98. — P 952-957.
21. Berentsen S., Tjonnfjord G.E., Brudevold R. et al. Favourable response to therapy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in primary chronic cold agglutinin disease // Br. J. Haematol. — 2001. — V. 115. — P. 79-83.
22. Quartier P, Brethon B., Philippet P et al. Treatment of childhood autoimmune haemolytic anaemia with rituximab // Lancet. — 2001. — V. 358. — P. 1511-1513.
23. Zecca M., Nobili B., Ramenghi U. et al. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children // Blood. — 2003. — V. 101. — P 3857-3861.
24. Ruggenenti P, Chiurchiu C., Brusegan V. et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: a one-year prospective study // J. Am. Soc. Nephrol. — 2003. — V. 14. — P. 1851-1857.
25. Levine T.D. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study // Arthritis Rheum. — 2005. — V. 52, № 2. — P. 601-607.
26. Xiao X., Heeringa P, Hu P et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice // J. Clin. Invest. — 2002. — V. 110. — P 955-963.
27. Eriksson P Short term outcome and safety in 5 patients with ANCA-positive vasculitis treated with rituximab: 11th International Vasculitis and ANCA Workshop 2003 // Kidney Blood Pressure Res. — 2003. — V. 26. — P. 294.
28. Jayne D., Burns S., Smith K. A prospective, open label trial of B-cell depletion with rituximab in refractory systemic vasculitis. 11th International Vasculitis and ANCA Workshop 2003 // Kidney Blood Pressure Res. — 2003. — V. 26. — P. 294.
29. Edwards J.C., Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes // Rheumatology. — 2001. — V. 40. — P. 205-211.
30. Looney R.J., Anolik J., Sanz I. B cells as therapeutic targets for rheumatic diseases // Current Opinion Rheumatology. — 2004. — V. 16. — P. 180-185.
31. Stahl H.D., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Rituximab in RA: efficacy and safety from a randomized controlled trial // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — V. 62. — S65.
32. Emery P, Szczepanski L., Szechinski J. et al. Sustained efficacy at 48 weeks after a single treatment course of rituximab in patients with RA // Arthritis Rheum. — 2003. — V. 48. — S439.
8
0
0
2
Р
ТРА
И
3
Е
Е
Р
00
О
С
Ы
С
О
Р
П
О
00
-e
-e-
29
