Рицин как возможная модель для создания лекарственных средств нового поколения Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

1482 -------------------

Резюме

В статье рассмотрена возможность использования рицина как модели для создания лекарственных препаратов нового поколения — цитостатиков для терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также противовирусных вакцин.

Сокурова А.М. Рицин как возможная модель для создания лекарственных средств нового поколения // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, № 1. — С. 1482-1483.

© А.М. СОКУРОВА; 2007

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ; акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044, Россия

РИЦИН КАК ВОЗМОЖНАЯ МОДЕЛЬ

ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ

Изучение рицина (Н 60) проводилось в течение многих лет, начиная с конца XIX века. Во время первой мировой войны 1914—1918 гг. рицин привлекает внимание специалистов в области химического оружия из-за высокой токсичности и доступности. В годы второй мировой войны 1939—1945 гг. его рассматривали как уникальное отравляющее вещество, поскольку рицин обладает скрытым периодом токсического действия [1—3].

Молекула рицина с молекулярной массой 62 056 Да состоит из двух субъединиц: А (RTA) — каталитической (молекулярная масса 30 625 Да) и В(RTB) — лектиновой (молекулярная масса 31 431 Да), связанных дисульфидной связью. НТА — высокоспецифичная эндонуклеаза, модифицирующая 28 Б РНК 60 Б субъединицы рибосомы, влечет необратимую остановку синтеза белка и гибель клетки. НТВ — лектин, имеющий два центра связывания галактозы, связывается с рецепторами на поверхности клетки-мишени и обеспечивает эндоци-тоз токсина внутрь клетки [2, 4].

Показано, что каждая из субъединиц рицина, взятая в отдельности, может в условиях эксперимента образовать химическую связь с субъединицами молекул других токсинов или даже с искусственно полученными полипептидами, образуя гибридные молекулы токсинов, не встречающиеся в природе. Некоторые авторы публикаций полагают, что путем создания гибридных, или так называемых «химерных» молекул, открывается возможность конструирования токсиноподобных веществ с неограниченно широким спектром токсического действия [2, 5].

Особый интерес к рицину вызван возможностью создания на его основе цитостатиков для терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также противовирусных вакцин нового поколения. Глубокое понимание особенностей взаимодействия рицина с клеткой-мишенью позволяет повысить качество фармакологических препаратов на его основе и расширить область его применения [4].

Иммунотоксины — химерные белковые молекулы, состоящие из молекул, способных связываться с клеточной поверхностью (моноклональные антитела, факторы роста и др.), и субъединиц бактериальных или растительных токсинов. Внутрь клетки растительные токсины попадают путем клатринзависимого и клатриннезависимого

Психофармакология и биологическая наркология / том 7 / выпуск 1 / 2007

ISSN 16Q6—8181

эндоцитоза. Целый токсин не обладает достаточной избирательностью действия. При замене В-субъе-диницы рицина на молекулу, обладающую способностью связываться с поверхностью клетки и отличающуюся по своему внутриклеточному пути транспорта, есть возможность повысить специфичность токсического действия на клетку [5].

Исследователями в качестве вектора был выбран трансферрин. Его выбор обусловлен особенностями внутриклеточного транспорта комплекса рецептор— трансферрин—железо. К тому же на опухолевых клетках лимфоидной и нелимфоидной природы присутствует гораздо больше рецепторов к трансферрину, чем на нормальных, так как они отличаются активным злокачественным ростом.

Изучалось цитотоксическое действие коньюгатов трансферрин—каталитическая субъединица рицина на клетки перевиваемой глиобластомы крыс, индуцированной этилнитрозомочевиной, в культуре клеток Jarkat и Daudi и на рост опухоли в модели in vivo. В среднем продолжительность жизни крыс, которым была перевита глиома, обработанная иммунотоксином, была на 22 % больше, чем у крыс контрольной группы. Процент погибших клеток в опухоли составил приблизительно 95 %. Однако для эффективного лечения этого не достаточно. Так как улучшить доставку токсического агента к клеткам не представляется возможным, то для уничтожения 100 % клеток необходимо повысить активность иммунотоксина за счет совместного введения с потенцирующими веществами, такими как хлорид аммония, ионофор моненсин, брефелдин А [5].

Имеются данные, что в медицинском центре Техасского Университета (США) разрабатывается лекарство против смертельно ядовитого вещества рицина. Попытки создания противоядия путем удаления активного компонента токсина были успешны. Из

трех генетически модифицированных А-цепочек две при испытании на мышах дали положительный эффект. Подопытные животные выжили после введения им 1Q LD.

Благодаря особенностям строения и токсическим свойствам рицин является удобным объектом для изучения механизмов эндоцитоза, везикулярного транспорта, сортинга и трансмембранного переноса белков, а также моделью для создания цитостатиков для терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний и противовирусных вакцин нового поколения [2, 4, 5].

ЛИТЕРАТУРА

1. Александров В.Н., Емельянов В.И. Отравляющие вещества. — 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Воениз-дат, 1990. — 271 с.

2. Антонов Н.С. Химическое оружие на рубеже двух столетий. — М.: Прогресс, 1994. — 173 с.

3. Кунцевич А.Д., Назаркин Ю.К. Химическое оружие под полный запрет. Серия публикаций «Международный мир и разоружение». — М.: Главная редакция изданий для зарубежных стран изд-ва «Наука», 1987. — 104 с.

4. Попова Е.Н. Взаимодействие рицина с клетками гибридом, секретирующих антитела против его каталитической субъединицы: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. — М., 2004. — 24 с.

5. Тоневицкий А.Г., Демина И.А., Гапов И.И. и др. Цитотоксическая активность конъюгатов человеческого трансферрина и А-субъединиц растительных токсинов in vitro и in vivo // ДАН. — 2000. — Т. 374, № 4. — С. 557-560.

Sokurova A.M. Ricin as a possible model to create drugs of new generation // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2007 — Vol. 7, N 1. — P. 1482-1483.

Military Medical Academy, Department of Pharmacology; 6 Lebedev acad. str., Saint-Petersburg, 194044, Russia.

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)

Психофармакология и биологическая наркология I том 7 I выпуск 1 I 2QQ7

ISSN 16Q6—8181