CC BY
27
Ж. Мутайхан, Т. А. Колпакова, В. А. Краснов
РИСК РАЗВИТИЯ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С ХРОНИЧЕСКИМИ СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИ РАЗНЫХ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ
Новосибирский государственный медицинский университет, ФГУ Новосибирский НИИ туберкулеза
В современных условиях туберкулез часто развивается на фоне целого ряда хронических заболеваний [2, 6, 7]. Широкое распространение туберкулеза, а также хронического вирусного гепатита (ХВГ) делает актуальной проблему лечения больных туберкулезом в сочетании с этим заболеванием [2, 3, 8]. Установлено, что ХВГ с морфологическими признаками минимальной или слабовыраженной активности нередко сочетается с поражением желудка и 12-перстной кишки, дисфункцией желчного пузыря и протоков, протекающих бессимптомно [4]. Взаимно отягощающее воздействие заболеваний, необходимость длительного использования противотуберкулезных препаратов, каждый из которых и их метаболиты могут привести к изменениям в системе детокси-кации и метаболизма, создают условия для развития лекарственных осложнений [2].
Целью исследования явилось определение частоты развития и особенностей проявлений побочных реакций на противотуберкулезные препараты при разных способах введения у больных туберкулезом легких с сопутствующими латентно протекающими хроническими заболеваниями.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на базе терапевтических клиник и лабораторных подразделений Новосибирского НИИ туберкулеза. Под наблюдением находились 178 больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Из них 75 пациентам (I группа) лечение проводилось по методике, разработанной под руководством И. Г Урсова [1]. В интермиттирующем режиме 2 раза в нед., внутривенно капельно вводили растворы изониазида и рифампицина, пирази-намид и этамбутол больные принимали внутрь. Традиционная терапия с ежедневным приемом внутрь перечисленных препаратов осуществлялась у 103 пациентов (II группа).
В обеих группах преобладали мужчины -62,6% и 67,0% (соответственно группам). Средний возраст пациентов по группам составил 31,5± 1,0 и 32,3±1,5 г. По наличию и характеру сопутствующих заболеваний или их отсутствию больные I и II групп были распределены на 3 подгруппы - А, В, С.
Подгруппы А обеих групп (IA - 27 (36%) и IIA - 36 (35%) составили больные туберкулезом с хроническим вирусным гепатитом (Хвг) В и/или С. Верификация диагноза гепатита проводилась определением в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа. Функциональное состояние печени при поступлении, планово ежемесячно, а также в период развития реакции на препараты и ее регрессии оценивали по результатам активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинамино-трансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), Y-глутаминтранспептидазы (ГГТП), а также по содержанию в сыворотке крови общего и конъ-югированного билирубина. При госпитализации у больных клинико-лабораторные проявления хронического гепатита отсутствовали.
В подгруппы В (IB - 33 (44,0%) и IIB - 47 (45,6%)) вошли пациенты, в анамнезе которых отмечался ряд хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): гастрит, язвенная болезнь; желчевыделительной системы: холецистит, холангит; паразитарные заболевания: описторхоз, лямблиоз, ХОБЛ. На момент поступления клинических проявлений перечисленных заболеваний не отмечалось, фаза ремиссии была подтверждена эндоскопическими и УЗИ методами диагностики.
Подгруппы сравнения С (IC - 15 (20,0%) и IIC - 20 (19,4%) составили больные туберкулезом без сопутствующих заболеваний.
Обработку результатов осуществляли с использованием непараметрических критериев статистической значимости различий (точный метод Фишера и метод углового преобразования ф) [5].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Из 75 больных I группы побочные реакции (ПР) были зарегистрированы у 62 (82,6%), из 103 пациентов II группы, принимавших препараты ежедневно, у 96 (93,2%) (р<0,02) (табл. 1, 2).
У всех больных туберкулезом с хроническим гепатитом (!А) и с латентно протекающими хроническими заболеваниями (!В) в процессе
Таблица 1.
Характер лекарственных осложнений у больных I группы
Подгруппа Всего больных Побочные реакции Без побочных реакции
Токсические (токс) аллергические (ал) токсико-аллергиические (т-а)
абс. % абс. % абс. % абс. %
¡А 27 21 77,8 3 11,1 3 11,1 - -
Ш 33 20 60,6 13 39,4 - - -
IC 15 - - 2 13,3 - - 13 86,7
Итого 75 41 54,7 18 24,0 3 4,0 13 17,3
р!А (токс - ал); (токс. - т-а)<0,05; рш (токс - ал); (токс. - т-а)<0,05; рал (IA - IB)<0,012; рал (IB - IC)<0,001
лечения были зарегистрированы побочные реакции, преимущественно токсического характера разного проявления и степени выраженности. Значительно реже диагностировались аллергические и токсико-аллергические реакции. Аллергические реакции чаще возникали у больных IB подгруппы, чем в подгруппах IA и IC, в виде эозинофилии и кожно-аллергического синдрома. У 1 больного с отягощенным аллергологическим анамнезом отмечена анафилактоидная реакция. У 3 больных IA подгруппы аллергические реакции проявлялись эозинофилией до 10%, токсико-аллергические реакции - клинико-лабораторны-ми вариантами лекарственного поражения печени и эозинофилией до 6 %. Среди больных без сопутствующей патологии (IC) были отмечены аллергические реакции у 2 человек в виде невысокой, легко устранимой эозинофилии (6-7%), у 13 побочные реакции отсутствовали.
У всех больных IIA и IIB подгрупп (табл. 2) в процессе лечения развились лекарственные осложнения, при этом токсические реакции развивались чаще, чем у больных IIC, у больных с хроническими гепатитами (IIA) чаще, чем у пациентов IIB. У больных подгруппы IIB наряду с токсическими отмечалась высокая частота аллергических реакций. Реже всего токсические реакции наблюдались у больных без сопутствующих заболеваний (IIC), однако у них был высок процент аллергических ПР, проявляющихся кожно-аллер-ги-ческим синдромом в виде эритематозной сыпи, зуда и эозинофилии периферической крови до 610%. Токсико-аллергические ПР наблюдались у больных в подгруппах IIA и IIB, их развитие чаще регистрировалось на 1-2 мес. приема ПТП. Аллергический компонент проявлялся эозинофилией до 6-10%, токсический - гепатотоксическими реакциями и характеризовался повышением активности АЛТ и АСТ в 3-5 раз, а также выраженным
Характер лекарственных
диспепсическим и болевым синдромом. Нейроток-сические реакции у 5 больных (11В) в виде головной боли, повышения артериального давления предшествовали гепатотоксическим.
Анализ частоты возникновения и характера ПР у больных I и II групп в подгруппах А и В свидетельствует об одинаковой частоте развития ПР, независимо от интермиттирующего или ежедневного приема ПТП, и наиболее частом развитии у этих больных токсических реакций. Однако при интермиттирующем приеме препаратов у больных 1С подгруппы осложнения антибактериальной терапии развивались значительно реже (р<0,05), их проявления были аллергическими, тогда как при ежедневном приеме (11С) наряду с аллергическими у 1/3 больных диагностированы токсические ПР. Следует отметить, что у больных подгрупп В обеих групп аллергические реакции диагностировались с одинаковой частотой и составили значительный процент. Хронические сопутствующие туберкулезу заболевания, в том числе описторхоз и лямблиоз, оказывают сенсибилизирующее воздействие на организм человека и могут провоцировать развитие аллергических реакций на принимаемые препараты [2]. Обращает на себя внимание сходство проявлений токсико-аллергических реакций у больных 1А и 11А подгруппы - токсический компонент представлен поражением печени (табл. 3, 4).
У больных I группы (табл. 3) преимущественно развивались гепатотоксические реакции, при этом у пациентов !А подгруппы чаще, чем у больных Ш. С одинаковой частотой у больных подгрупп А и В развивался диспепсический синдром. Нейротоксические реакции были зарегистрированы лишь у больных Ш подгруппы, во всех случаях причиной был стрептомицин.
У больных II группы с хроническим гепатитом и заболеваниями желудочно-кишечного трак-
Таблица 2.
ений у больных II группы
Подгруппа Всего больных Побочные реакции Без побочных реакций
токсические (токс) аллергические (ал) токсико-аллергические (т-а)
абс. % абс. % абс. % абс. %
ПА 36 29 80,6 4 11,1 3 8,3 - -
IIB 47 29 61,7 16 34,0 2 4,6 - -
IIC 20 5 25,0 10 50,0 - 5 25,0
Итого 103 63 61,3 30 29,1 5 4,8 5 4,8
Ртокс (IIA - IIB)<0,03; (IIA - IIC)<0,001; (IIB - IIC)<0,012; рПв (токс - ал)<0,04 Характеристика токсических реакций у больных I группы
Таблица 3.
Подгруппа Количество больных Реакции
гепатотоксические (геп) диспепсия нейротоксические
абс. % абс. % абс. %
m 21 18 85,7 3 14,3 - -
IB 20 12 60,0 3 15,0 5 25,0
IC - - - - - - -
Bсего 41 30 73,2 6 14,6 5 12,2
р геп ¡А - IB>0,04
Медицина и экология, 2007, 2
Таблица 4.
Характеристика токсических реакций у больных II группы
Подгруппа Количество больных с токсическими реакциями Реакции
гепатотоксические (геп) диспепсия (дисп)
абс. % абс. %
II A 29 23 79,3 6 20,7
II B 29 19 65,5 10 34,5
II С 5 2 40,0 3 60,0
Bсего 63 44 69,8 19 30,2
р геп IIA - IIB, дисп IIA - IIB>0,05
та и желчевыделительной системы (под-группы IIA и IIB) токсические реакции на препараты в основном и с одинаковой частотой (р>0,05) регистрировались как лекарственные поражения печени. Не отмечено разницы между этими подгруппами и в частоте возникновения диспепсического синдрома. У больных без сопутствующих заболеваний (IIC) токсические реакции регистрировались реже, чем в подгруппах IIA и IIB, но это были также гепатоксические реакции и диспепсия.
Анализ частоты развития токсических реакций у больных IA и IIA подгрупп показал, что независимо от режима введения ПТП у этих пациентов развивались преимущественно гепатотокси-ческие реакции, при этом с одинаковой частотой (табл. 3, 4). Однако у больных IA подгруппы лекарственное поражение печени было менее выражено. У 85,7% пациентов оно проявлялось лишь повышением активности трансаминаз (превышение нормы не более чем в 3 раза), у остальных больных, кроме повышения активности трансами-наз, наблюдались малые клинические проявления
- слабость, тошнота, дискомфорт, реже боль в правом подреберье. Клинико-лабораторные проявления развивались на 2 мес. от начала приема препаратов. Кратковременная, до 1-2 нед., отмена ПТП и назначение гепатопротекторов приводили к полной нормализации состояния пациентов и лабораторных показателей. B последующем дозы препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, снижались до минимальных терапевтических и возобновлялось лечение.
У больных IIA подгруппы проявления гепа-тотоксических реакций были более выраженными
- у 2/3 регистрировался клинико-лаборатор-ный вариант с яркими клиническими симптомами интоксикации и диспепсии, показатели АЛТ и АСТ превышали норму более чем в 5 раз. Лекарственное поражение печени развивалось на 2-3 нед. от начала приема ПТП, при этом требовалось проведение комплексной детоксикационной терапии с использованием плазмафереза, энтеросорбентов, а также отмена препаратов на 1 и более мес. с последующей их заменой и переводом больных на интермиттирующий прием лекарств.
У больных туберкулезом подгрупп IB и IIB гепатотоксические реакции, как и в подгруппах IA и IIA, были ведущими, регистрировались одинаково часто (60,0% - IB и 65,5% - IIB), но их течение и проявление у больных с ежедневным
приемом ПТП (IIB) было также более тяжелым и характеризовалось коротким продромальным периодом с нарастанием интоксикации, тошнотой, рвотой, локальной симптоматикой. У 62,9% больных IIB группы показатели активности AЛТ и ACT превышали норму в 4,6 раза. Тактика устранения ПР у этих больных была такой же, как и у больных IIA группы. У пациентов IB группы лекарственное поражение печени проявлялось только увеличением активности трансаминаз в 2,2 раза, снижением доз ПТП, обладающих гепатотоксическим действием. Проведение энтеро-сорбентной терапии коротким курсом приводило к устранению реакций.
Переносимость ПТП больными без сопутствующих заболеваний в подгруппах IC и IIC существенно различалась и была хорошей при интермиттирующей терапии (86,7%), тогда как только у 25% больных при ежедневном приеме препаратов (IIC подгруппа) не наблюдалось побочных реакций.
Наиболее часто гепатотоксические реакции развивались на пиразинамид или на его сочетание с изониазидом и рифампицином (I группа - 63,4%, II - 85,2% (р . II<0,01), особенно в подгруппе A у больных с ежедневным приемом (IA - 76,2% и IIA - 93,1% (р I - ii<0,05).
ВЫВОДЫ
1. Больные туберкулезом с сопутствующим латентно протекающим вирусным гепатитом, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, желчевыделительной системы, описторхозом, лямблиозом являются группой повышенного риска по развитию побочных реакций.
2. Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов наиболее часто проявляются в виде гепатотоксических реакций.
3. Гепатотоксические реакции, развивающиеся при ежедневном приеме препаратов, как у больных с хроническим гепатитом, так и с рядом хронических заболеваний проявляются в ранние сроки, протекают тяжело, требуют длительной отмены препаратов и проведения комплексной интенсивной детоксикационной терапии. Гепато-токсические реакции чаще развиваются на прием пиразинамида и при его сочетании с изониази-дом и рифампицином.
4. У больных туберкулезом с сопутствующим хроническим гепатитом и латентно протекающими хроническими заболеваниями при еже-
дневном приеме препаратов наряду с токсическими развиваются токсико-аллергические реакции, токсический компонент которых характеризуется поражением печени.
5. Больные туберкулезом с сопутствующими хроническими латентно протекающими заболеваниями требуют индивидуального подхода к подбору противотуберкулезных препаратов, их доз, к проведению антибактериальной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Амбулаторная терапия больных туберкулезом легких. Бактерицидный метод //И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. А. Боровинская и др. - Новосибирск, изд-во ин-та теплофизики Сибирского отделения РАН, 2001. - 123 с.
2. Колпакова Т. А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями: Автореф. ...дис д-ра мед наук. - Новосибирск, 2002. - 288 с.
3. Клинико-биохимический статус больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С /Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова и др. //Проблема
туберкулеза болезней легких - 2006. - №3 -С. 42 - 45.
4. Оценки состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей у больных хроническим гепатитом С /Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, Д. А. Гусев, М. В. Яременко // Терапевт. арх. - 2005. - №2. - С. 66 - 69.
5. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1978. - 296 с.
6. Rajnjveanu R. M. Pulmonary tuberculosis in people with gastroduodenal diseases: a retrospective analysis of 100 cases. /R. M. Rajnjveanu, C. M. Pop, M. A. Man et al. /Europ. Resp. J. - 2005. -V. 26, № 40. - P. 2692
7. Ince K. The effect of alcohol use on course of tuberculosis disease /K. Ince, Z. Yumuk, G. Ozturk / Europ. Resp. Journ. - 2003 - V. 22, №45. - Р. 22.
8. Wada M. Effectivenes and problems of PZA-containing 6-month regimes for the treatmeht of new pulmonary tuberculosis patients //Kekkaku. -2001. - V. 76, №1. - P. 33 - 43.
Поступила 16.04.07
Zn. Mutaikhan, T. A. Kolpakova, V. A. Krasnov
RISK OF SIDE-EFFECTS ON VARIOUS ROUTS OF ANTITUBERCULOSIS DRUGS ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULSIS AND CONCOMITANT DISEASES
Patients with pulmonary tuberculsis and with latent concomitant diseases of liver and of alimentary tract are risk group of adverse-effects of antituberculosis drugs, of hepato toxic reactions, in particular. Drug liver injury by everyday drug administration is more serious than by intermittent therapy and makes necessity to abolish antituberculosis drugs acceptance and to perform the desintoxication. The treatment of pulmonary tuberculsis patients with latent concomitant diseases requires the personal approach to antituberculosis drug therapy.
Ж. Мутайхан, Т. А. Колпакова, В. А. Краснов
0КПЕ ТУБЕРКУЛЕЗ1МЕН Б1РГЕ КОСАЛКЫ СОЗЫЛМАЛЫ АУРУЫМЕН АУЫРАТЫН НАУКАСТАРРА Д6Р1Н1Ц ТУРЛ1 Т6С1ЛМЕН ЕНГ1З1ЛУ1 КЕЗ1НДЕ Д6Р1ДЕ ПАЙДА БОЛАТЫН ЖАНАМА КАУ1П
бкпе Ty6ep^e3iMeH 6ipre жасырын косалкы созылмалы бауыр жэне асказан жолынын ауруы бар наукастар туберкулезге карсы дэр^е токсикалык жанама эсер онын шнде жаFымсыз гепатотоксикалык эсер бере™ каут-катер тобына жатады. Бауырдын дэрщен закымдалуы кYн сайынFы жаFдайда интермитт еммен салыстарFанда ауырлау втедi жэне дэр^ токтатуды, комплекстi детоксикалык ем жYргiзyiн кажет етедi. бкпе тyберкyлезiмен бiрге жасырын косалкы созылмалы аурыумен ауыратын наyкастарFа антибактериальды ем жYргiзyдi арнайы, жекелеп карауды талап етедк
С. К. Карабалин, Г. С. Бексултанова
СИНДРОМ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСТОНИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЯМИ ФОСФОРА В ПОСТКОНТАКТНЫЙ ПЕРИОД
Карагандинская государственная медицинская академия
Изучение отдаленных последствий травм и заболеваний, связанных с профессиональной деятельностью, является одной из важных проблем, которую Европейское региональное бюро ВОЗ, Международное Агентство по изучению рака (МАИР) рассматривают как первоочередную задачу профессиональной медицины и онкологии.
К настоящему времени в научной литера-
туре имеется достаточно работ, посвященных патогенезу, клинике, диагностике и лечению профессиональных заболеваний в период работы в контакте с неблагоприятными производственными факторами, в том числе хронической интоксикацией соединениями фосфора (ХИСФ). Установлено, что одним из главных звеньев в клинической картине ХИСФ является токсическое поражение нервной системы по типу астеновеге-тативного синдрома. Астеновегетативный синдром включает в себя астеноневротические нарушения и синдром вегетативной дистонии (СВД) [1, 2, 3 ].
Между тем, мало внимания уделяется изучению характера течения собственно профессиональных заболеваний у лиц, прекративших контакт с вредными производственными факторами. Не изучены неврологические проявления у боль-
Медицина и экология, 2007, 2
