CC BY
28
Ж. Мутайхан, Т. А. Колпакова, В. А. Вавилин, Л. А. Кожанова
РИСК РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЛАТЕНТНО ПРОТЕКАЮЩИМИ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Карагандинская государственная медицинская академия, Новосибирский государственный медицинский университет, НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, ООО «Институт хроматографии «Эконова»
В современных условиях туберкулез нередко развивается на фоне целого ряда хронических заболеваний, из числа которых следует выделить по частоте встречаемости заболевания пищеварительного тракта и хронические вирусные гепатиты [2, 6, 7]. В то же время известно, что хронические вирусные гепатиты минимальной или слабовыраженной активности сопровождаются поражением желудка и 12-перстной кишки, дисфункцией желчного пузыря и протоков, протекающих бессимптомно [3]. При этом остаются недостаточно изученными частота развития, особенности проявлений осложнений антибактериальной терапии у больных туберкулезом с латентно протекающими хроническими вирусными гепатитами, заболеваниями пищеварительного тракта при ежедневном и интермиттирую-щем приеме препаратов.
Цель работы - определение риска развития лекарственных осложнений у больных туберкулезом легких с сопутствующими латентно протекающими хроническими вирусными гепатитами и заболеваниями пищеварительного тракта при ежедневном и интермиттирующем приеме противотуберкулезных препаратов на основе изучения их индивидуальных фармакокинетических и фар-макогенетических характеристик.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на кафедре туберкулеза ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета, в клинико-лабораторных подразделениях ФГУ ННИИТ Ро-смедтехнологий и лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН.
Под наблюдением находились 178 больных с впервые выявленным туберкулезом легких. В зависимости от кратности приема противотуберкулезных препаратов в неделю больные были распределены на 2 группы. I группу составили 75 больных с интермиттирующим приемом противотуберкулезных препаратов 2 раза в нед., II - 103 обследованных с ежедневным приемов препаратов.
В зависимости от сопутствующей патологии или ее отсутствия в группах больные были распределены на подгруппы: IA - 27 и IIA - 36
пациентов с бессимптомно протекающим хроническим вирусным гепатитом В и С; В+С. IB - 33 и IIB - 47 больных с наличием в анамнезе хронических заболеваний пищеварительного тракта -гастрита, дуоденита и желчевыделительной системы, в том числе хронического описторхоза и лямблиоза; IC - 15 и IIC - 20 больных туберкулезом без сопутствующих заболеваний. Все пациенты были обследованы на наличие маркеров (HBsAg, aHBcIgG, a HBcIgM, aHCV IgG, aHCVIgM) вирусных гепатитов В и С методом иммунофер-ментного анализа. На момент поступления больных в стационар клинико-лабораторные проявления перечисленных хронических заболеваний отсутствовали. Оценка функционального состояния печени включала в себя определение общего белка, его фракций, общего билирубина, ферментов сыворотки: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТП), щелочной фос-фатазы (ЩФ).
Для разделения изониазид и ацетилизони-азид, пиразинамида и пиразиноевой кислоты был применен метод градиентной ион-парной обра-щенно-фазовой хроматографии. Использовали автоматизированный хроматографический комплекс Милихром 2А («Эконова», Новосибирск). Управление комплексом и обработка хроматогра-фических данных осуществлялись компьютерной программой GME 712.
Оценка полиморфизма NAT2. Выделение ДНК из образцов цельной крови проводили по методу Кункеля. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) проводилась по методу [4] в амплификато-ре Терцик (ДНК-технологии, Москва). Из известных мутаций в гене NAT2были определены замены С481Т, G590A и G857A, поскольку они ассоциированы с фенотипом медленного ацетилирова-ния и широко распространены в популяции. Замену С481Т выявляли при помощи эндонуклеазы KpnI, либо Bst2U, предложенной для этой цели [1], замену G590A выявляли при помощи эндо-нуклеазы TaqI, а мутацию G857A - путем ферментативного гидролиза продукта ПЦР эндо-нуклеазой рестрикции BamHI.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0. Отношения шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (95% ДИ) рассчитывали в программе Epilnfo 6, достоверность различий определялась по критерию с2 с коррекцией Йейтса и точному двустороннему критерию Фишера. В этих расчетах группой «случай» являлись больные, имеющие клиническую особенность, а группой «контроль» - больные без таковой.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ частоты развития побочных реакций у пациентов I и II групп показал, что у больных с ежедневным приемом препаратов лекарственные осложнения регистрируются в целом чаще - 82,6% и 95,1% соответственно группам (р<0,02).
Однако исследования показали, что в процессе щадящего интермиттирующего лечения у всех наблюдаемых больных IA и IB подгрупп развились побочные реакции на принимаемые препараты, чаще токсического характера, преимущественно гепатотоксические, разной степени выраженности. Лекарственное поражение печени чаще диагностировалось у пациентов подгруппы IA по сравнению с пациентами подгруппы IB (р<0,04).
При этом клинико-лабораторные проявления гепатотоксических реакций у больных подгруппы IB были менее выражены, чем у больных подгруппы IA. Результаты свидетельствуют о том, что присутствие вирусной инфекции, даже при отсутствии лабораторных или клинических признаков функционального поражения печени, является сильным фактором риска развития гепатотоксических реакций. У больных II группы, принимавших препараты ежедневно, гепатотоксические реакции одинаково часто диагностировались как в подгруппе IA с латентно протекающими хроническими вирусными гепатитами (IIA), так и в подгруппе IIB с заболеваниями пищеварительного тракта и желчевыделительной системы, что, по видимому, объясняется массивной лекарственной нагрузкой. Разницы в частоте развития лекарственного поражения печени у больных этих подгрупп получено не было. Однако отношения шансов гепатотоксических реакций в подгруппе IA и IIA в сравнении с больными без сопутствующих заболеваний составили 30,0 (95% ДИ 3,301370,77; р=0,0001) и 15,92 (95% ДИ 2,91-154,74; р=0,0003). Отношение шансов для подгруппы Ш в сравнении с больными без сопутствующих заболеваний составило 8,57 (р=0,009) и 6,11 (р=0,02) для подгруппы ПВ. Заболевания пищеварительного тракта и желчевыделительной системы также усиливают риск гепатотоксических реакций, хотя и в меньшей степени, чем латентно протекающий вирусный гепатит. ОШ составило 8,57 (95% ДИ 1,02-390,36; р=0,009) в группе I и 6,11 (95% ДИ 1,2-59,03; р=0,02) в группе II.
Сравнение шансов развития гепатотоксических реакции в подгруппах А и В I и II групп показало, что при любом приеме (независимо от кратности) лечения риск гепатотоксических реакций выше в подгруппе А; ОШ = 3,51 (р=0,038) и ОШ=2,61 (р=0,057). Сравнение частоты развития гепатотоксических реакций у больных в подгруппах С обнаруживает меньший риск в подгруппе IC Появление случаев гепатотоксических реакций у больных IIC объясняется более интенсивным лекарственным воздействием в случае ежедневного приема ПТП.
Еще одним доказательством большего риска гепатотоксических реакций при ежедневном введении противотуберкулезных препаратов является более часто, чем в группе I, развитие гепатотоксические реакций в течение первого месяца лечения (ОШ=4,38; р=0,01). Однако ге-патотоксические реакции проявлялись у больных
в виде клинико-лабораторного варианта разной степени выраженности и в виде лабораторного, при котором отмечалось повышение активности трансаминаз так же разной степени выраженности. Щелочная фосфатаза, гаммаглутамил-транс-пептидаза у наблюдаемых больных менялись в динамике лечения в меньшей степени, чем АЛТ и АСТ, статистически достоверные различия не наблюдались. Исследования показали, что при ежедневном приеме препаратов активность аЛт в момент развития гепатотоксических реакций существенно выше, чем при интермиттирующем (рис. 1).
5
ч
900
700
500
300
£ 100
-100
I
Группы
-Median value; Щ- 25-75%; - Min-Max; *** - p < 0,001
Рис. 1. Активность АЛТ у больных I и II групп на
момент развития гепатотоксической реакции * уровень значимости различий между группами
Из комплекса принимаемых препаратов у больных обеих групп в целом лекарственные осложнения чаще развивались на пиразинамид и его сочетания с изониазидом и рифампицином (I группа - 64,5%, II - 65,3%), то есть одинаково часто при разной кратности приема препаратов в неделю.
Однако у больных с приемом препаратов 2 раза в нед. с латентно протекающими хроническими вирусными гепатитами (IA) гепатотоксиче-ские реакции на пиразинамид и его сочетания развивались чаще, чем в подгруппах больных с заболеваниями пищеварительной системы (IB) -(83,3% и 58,3% соответственно; р<0,05); тогда как при ежедневном приеме препаратов различий в частоте гепатотоксических реакций на те же препараты у больных IIA и IIB не выявлено (IIA - 91,3% и IIB - 78,5%; р>0,05 ), что по-видимому, связано с возрастанием лекарственной нагрузки.
Поскольку большое значение в развитии побочных реакций на лекарства имеет этап их биотрансформации, проведена оценка фармако-кинетики изониазида и пиразинамида у больных. Распределение величин фармакокинетических показателей элиминации изониазида соответствовало бимодальному типу, поэтому было воз-
Медицина и экология, 2008, 1
можно разграничение больных на быстрых и медленных ацетиляторов.
Фармакокинетические параметры элиминации изониазида у быстрых и медленных ацетиляторов (табл. 1), имели достоверные различия, что делало возможным поиск ассоциаций этих фенотипов с развитием гепатотоксических реакций. Медленные и быстрые ацетиляторы имели медианное значение и/2 6,44 и 1,8 ч соответственно, что выше, чем значения 3,3 и 1,2 ч. [5], но авторы провели исследование на здоровых добровольцах, получавших изониазид в дозе 3,3 мг/кг.
Анализ связи генотипов NAT2 и фармако-кинетических показателей с развитием гепато-токсических реакций показал, что сила ассоциаций генетических и фармакокинетических показателей была высокой с лабораторными маркерами лекарственного поражения печени. Изучение лабораторных показателей гепатотоксичности у больных I группы в динамике лечения с учетом генотипов ЫАТ2 выявило достоверное увеличение активности АЛТ у медленных ацетиляторов подгруппы 1А уже через месяц от начала приема ПТП (рис. 2). У быстрых ацетиляторов статисти-
Показатели элиминации изониазида у быстрых
чески достоверных изменений показателей не наблюдалось в течение всех 4 мес. пребывания в стационаре.
Таким образом, при лекарственной нагрузке в интермиттирующем режиме терапии более чувствительными к гепатотоксическим эффектам являются больные медленные ацетиляторы. Эта чувствительность проявляется более всего в раннем повышении активности биохимических маркеров гепатотоксичности, прежде всего АЛТ.
ВЫВОДЫ
1. Латентно протекающие хронические вирусные гепатиты и заболевания пищеварительного тракта, желчевыделительной системы у больных туберкулезом легких являются сильными факторами риска развития гепатотоксических реакций в процессе лечения, как при интермиттирующем (ОШ=30,0; р=0,0001 и ОШ=15,92; р=0,0003), так и при ежедневном приеме противотуберкулезных препаратов. (ОШ=8,57; р=0,009 и ОШ=6,11; р=0,02) соответственно.
2. Установлено соответствие между генотипами NAT2 и фенотипами быстрой и медленной элиминации изониазида. Медленные ацети-
Таблица 1.
(БА) и медленных ацетиляторов (МА) I группы
Фенотип Ф/кин показатели Ме Мт Мах 25% квартиль 75% квартиль Р (М-У)
МА Ке1 0,108 0,074 0,173 0,101 0,117 <0,001
а/2 6,440 4,010 9,270 5,920 6,90 <0,001
С1 1,940 1,130 3,460 1,860 2,660 <0,001
БА Ке1 0,389 0,232 0,944 0,297 0,413 -
и/2 1,830 0,932 7,350 1,690 2,490 -
С1 5,580 3,770 8,220 4,270 6,840 -
Р(М-У) - уровень значимости различий по критерию Манна-Уитни
□ Ч^ап value; □- 25-75%; I- Мт-Мах;
р<0,05** - р<0,01
Рис. 2. Активность АЛТ в динамике лечения у больных группы 1А, быстрых и медленных ацетиляторов * уровни значимости различий с величинами при поступлении
*
ляторы более подвержены развитию гепатоток-сических реакций в сравнении с быстрым ацети-ляторами, особенно при ежедневном приеме препаратов, что проявляется более ранним и более выраженным увеличением активности трансаминаз в сравнении с интермиттирующим приемом.
3. Гепатотоксические реакции чаще развиваются на прием пиразинамида и на его сочетание с изониазидом и рифампицином независимо от кратности приема - ежедневно или 2 раза в нед.
ЛИТЕРАТУРА
1. Использование эндонуклеаз рестрикции Bst2U I и Асс65 I для определения Крп I - полиморфизма гена NAT2 /М. В. Никишина, А. Г Аки-шев, С. Н. Макарова и др. //Биомед. химия. -2004. - Т. 50, №3. - С. 269 - 272.
2. Клинико-биохимический статус больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С /Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова и др. //Проблема туберкулеза болезней легких - 2006. - №3 - С. 42 - 45.
3. Фукциональные нарушения билиарного тракта и качество жизни больных хроническими вирусными гепатитами /Н. Б. Волошина, А. И. Пальцева, М. Ф. Осипенко, В. И. Симаненков // Клинич. перспективы гастроэнтерологии и гепа-тологии. - 2003. - №4. - С. 13 - 18.
4. Hickman D. N-acetyltransferase polymorphism: romparison of phenotype and genotype in human //D. Hickman, E. Sim //Biochem. Pharmacol.
- 1991. - V. 42. - P. 1007 - 1014.
5. Peloquin C. A. Population pharmacokinetic modeling of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide / C. A. Peloquin. G. S. Jaresko, C. L. Yong // Antimicrob. Agents Chemotherapy. - 1997. - V. 41.
- №12. - P. 2670 - 2679.
6. Pulmonary tuberculosis in people with gastro-duodenal diseases: a retrospective analysis of 100 cases /R. M. Rajnjveanu, C. M. Pop, M. A. Man et al. /Europ. Resp. J. - 2005. - V. 26. - P. 2692
7. Wada M. Effectivenes and problems of PZA-containing 6- month regimeh for the treatmeht of new pulmonary tuberculosis patients //Kekkaku. -2001. - V. 76, №1. - P. 33 - 43.
Поступила 14.02.08
Zn. Mutaikhan, T. A.Kolpakova, V. A. Vavilin, L. A. Kojanova
RISK OF SIDE-EFFECTS ON VARIOUS ROUTS OF ANTITUBERCULOSIS DRUGS ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULSIS AND CONCOMITANT DISEASES
Patients with pulmonary tuberculsis and with latent concomitant diseases of liver and of alimentary tract are risk group of adverse-effects of antituberculosis drugs, of hepato toxic reactions, in particular. Drug liver injury by everyday drug administration is more serious than by intermittent therapy and makes necessity to abolish antituberculosis drugs acceptance and to perform the desintoxication. The treatment of pulmonary tuberculsis patients with latent concomitant diseases requires the personal approach to antituberculosis drug therapy.
Ж. Мутайхан, Т. А. Колпакова, В. А. Вавилин, Л. А. Кожанова
9КПЕ ТУБЕРКУЛЕЗ1МЕН ЖАНАСЦАН ЖАСЫРЫН 9ТЕТ1Н СОЗЫЛМАЛЫ АУРУЛАРЫ БАР НАУЦАСГАРДА ДЭР1Л1К АСЦЫНУЛАРДЫЦ ДАМУ КАУП1
бкпе туберкулезiмен бiрге жасырын косалкы созылмалы бауыр жэне ас-казан жолыныч ауруы табылран наукастар, туберкулезге карсы дэр^е токсикалык жанама эсер оныч шнде гепатотоксикалык эсер турызатын каут-катер тобына жатады. Осы зерттеудщ непзп максаты емдеудщ бастапкы кезшде баяу ацетиляторлардан жасалран каут турызатын топты жинактау аркылы гепототоксикалык жанама эсердi алдын алу мYмкiндiгi бар екендiгiн негiздейдi.
Т. О. Оспанов, О. Н. Ержанов, М. К. Панова, В. А. Феоктистов, Ж. Д. Хасенов
ХИРУРГИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ВАРИКОЗНОЙ БОЛЕЗНИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ КОМБИНИРОВАННЫМИ СПОСОБАМИ ВЕНЭКТОМИИ В СОЧЕТАНИИ С ОПЕРАЦИЕЙ ВЕДЕНСКОГО-ЛИНТОНА-ЗЕЛЕНИНА
Кафедра хирургических болезней №1 Карагандинской государственной медицинской академию, Городская больница №1, Областной медицинский Центр (Караганда)
Актуальность проблемы варикозной болезни (ВБ) обусловлена увеличением ее частоты,
стабильно высоким уровнем рецидивов и большим количеством осложненных форм заболевания [1, 2, 4, 9, 10, 11]. После 35 лет ВБ встречается у 32-86% лиц женского пола и у 26-74,5% мужского. Как установлено, факторами риска развития ВБ являются преклонный возраст, повышение индекса массы тела (риск возрастает в 1,3-1,5 раза), длительные ортостатические нагрузки, связанные с условиями работы (в 1,32,4 раза) [3, 4, 5, 8, 9, 11, 12].
Среди всех женщин с ВБ у 40,5% лиц болезнь развивается во время беременности, у 38,2% - в менопаузе. Вместе с тем в вопросах этиологии и патогенеза ВБ до сих пор много неясных моментов. Бесспорным является тот факт, что в основе развития болезни лежит возникновение недостаточности венозных клапанов, фор-
Медицина и экология, 2008, 1
