CC BY
35
Риск развития гиперплазии и рака предстательной железы при акромегалии
К.м.н., с.н.с. Р.В. РОЖИВАНОВ1, кл. орд. А.А. ФАБРИЧНОВА, к.м.н. А.Е. ЛЕПЕТУХИН, к.м.н. С.А. ДУБСКИЙ, д.м.н., проф. Д.Г. КУРБАТОВ
The risk of development of prostatic hyperplasia and prostate cancer in patients presenting with acromegalia
R.V. ROZHIVANOV, A.A. FABRICHNOVA, A.E. LEPETUKHIN, S.A. DUBSKY, D.G. KURBATOV
Эндокринологический научный центр, Москва
В обзорной статье представлен анализ данных исследований, посвященных изучению риска гиперплазии и рака предстательной железы (ПЖ) у больных акромегалией. В исследованиях было выявлено значительное увеличение частоты заболеваний ПЖ у пациентов с акромегалией по сравнению с общей популяцией. Гиперплазия ПЖ при акромегалии происходит у пациентов всех возрастов, а терапия акромегалии приводит к уменьшению объема предстательной железы у ряда пациентов. При этом в исследованиях не было выявлено случаев развития рака ПЖ.
Ключевые слова: акромегалия, гиперплазия, предстательная железа.
The objective of the present review was to consider the available data on the risk of development of prostatic hyperplasia and prostate cancer in patients presenting with acromegalia. It is shown that the incidence of prostatic diseases in acromegalic patients is significantly higher than in the general population. Prostatic hyperplasia occurs in patients of all age groups presenting with acromegalia while its treatment reduces the volume of the prostate gland. The reviewed publications do not report cases of prostate cancer.
Key words: acromegalia, prostatic hyperplasia, prostate gland.
Акромегалия (akros — крайний, megas — большой) — тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропного гормона, СТГ). Чаще всего заболевают люди в возрасте 20—40 лет, но возможно развитие заболевания и у лиц старше 50 лет. Распространенность акромегалии составляет 50 — 70 случаев на 1 млн населения, ежегодно фиксируются 3—4 новых случая. Точную распространенность данного заболевания указать трудно, в связи с тем, что период от появления первых признаков акромегалии до установления диагноза колеблется от 5 до 15 лет [1].
Благодаря гиперпродукции СТГ при акромегалии происходит рост всех органов и тканей, что обусловливает появление главных клинических симптомов заболевания: постепенного изменения внешности, деформации скелета и суставов с возникновением остеоартритов, появления неврологических нарушений, миопатии, артериальной гипертензии, поражения сердечно-сосудистой системы вследствие кардиомегалии, нарушения углеводного, липидного и минерального обмена и др. Продуцируемый в избытке СТГ индуцирует повышенную секрецию факторов роста, в основном инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который в большом количестве вырабатывается в
печени, а также местную продукцию других факторов роста и белков, связывающих ИФР-1 (БСИФР) и др. Гиперфункция оси СТГ—ИФР-1 приводит к диспропорциональному периостальному росту костей, пролиферации хрящевой ткани, гипертрофии и гиперплазии мягких тканей, паренхимы и стромы всех внутренних органов, в том числе предстательной железы (ПЖ) [1, 2]. Кроме того, вследствие гиперпродукции факторов роста отмечается повышение риска возникновения доброкачественных и злокачественных новообразований. Частота развития доброкачественных и злокачественных опухолей различной локализации у больных акромегалией превышает таковую в общей популяции [1—6].
В нескольких клинических исследованиях было выявлено значительное увеличение частоты заболеваний ПЖ у пациентов с акромегалией по сравнению с общей популяцией [7—10]. Заболевания ПЖ при акромегалии изучаются около 10 лет. Так, по данным клинических исследований [7, 8], у 78,3% пациентов с акромегалией встречается гиперплазия ПЖ при повышении уровня ИФР-1 до 531±34 нг/мл и у 90% пациентов — при его повышении до 682,4±67,4 нг/мл (норма 50—250 нг/мл).
Как уже было отмечено, при акромегалии происходит гиперпродукция факторов роста, что ведет к андрогеннезависимой гиперплазии ПЖ [9, 10].
© Коллектив авторов, 2010
'E-mail: [email protected]
В норме развитие и рост ПЖ в первую очередь зависят от уровня тестостерона, фермента 5а-редуктазы и более активного метаболита тестостерона — ди-гидротестостерона, которые также могут провоцировать пролиферацию клеток [11]. Увеличение ПЖ при акромегалии происходит у пациентов всех возрастов и не зависит от уровня тестостерона. Кроме того, у пациентов с акромегалией чаще, чем в контрольной популяции, выявляются кальцификаты (50 и 20% соответственно) [8].
Доказано, что ИФР-1, ИФР-2 и БСИРФ играют важную роль в процессах, происходящих в ПЖ, однако детали продолжают активно изучаться [7, 9, 12]. Установлено, что ИФР-1 и ИФР-2 играют ведущую роль в пролиферации нормального, а также опухолевого эпителия ПЖ. Предполагается их участие в развитии рака ПЖ [8, 10, 11]. Получены данные о повышении содержания ИФР-1, БСИФР-2 в плазме крови у больных раком ПЖ [13—15]. Существует обратная корреляция между содержанием БСИФР-3 и риском развития рака ПЖ, а уровень ИФР-1 у больных раком ПЖ повышен на 7—10% по сравнению с таковым в группе контроля [16, 17]. Тем самым ИФР-1 характеризуется как независимый прогностический фактор риска развития рака ПЖ [13]. БСИФР-2 и БСИФР-3, являющиеся резервом ИФР-1 в крови, видимо, играют противоположную роль в процессах, связанных с ростом ПЖ [14, 18—20]. Таким образом, хроническая гиперпродукция СТГ с активацией оси СТГ—ИФР-1 может привести к нарушению баланса факторов роста в ПЖ и служить основной причиной развития ее гиперплазии при акромегалии.
Так, по данным исследования, проведенным А. Со1ао и соавт. [7], у пациентов с акромегалией (активной или в ремиссии) отмечается достоверно значимое увеличение ПЖ по сравнению с таковым в группе контроля. В исследование были включены 46 пациентов в возрасте 26—74 лет с акромегалией (30 из них в активной фазе заболевания, 10 — после лечения акромегалии и 6 с недостаточностью гормона роста). Контрольная группа состояла из здоровых 30-летних мужчин. Уровень СТГ у больных акромегалией составлял 18,1±2,5 нг/мл (норма 3,8±0,25 нг/мл), уровень ИФР-1 — 531±34 нг/мл; у пациентов после лечения при пробе с нагрузкой глюкозой уровень СТГ был менее 2,5 нг/мл, ИФР-1 — в пределах нормы для данной возрастной группы. У 28 (60,8%) из 46 пациентов с акромегалией отмечался гипогонадизм. При УЗИ ПЖ, у пациентов с акромегалией выявлено увеличение переднезаднего, поперечного диаметров железы, а также объема переходной зоны по сравнению с таковыми в контрольной группе. Объем ПЖ у больных в активной фазе акромегалии был значительно больше, чем в контрольной группе (41,7±3,2 и 21,9±1,4 мл; р<0,0001), а также у пациентов, прошедших лечение (23,6±1,6 мл; р<0,0001), и пациен-
тов с недостаточностью СТГ (17,5±1,1 мл; р<0,0001). Объем ПЖ коррелировал с длительностью заболевания (/=0,606; р<0,0001) и возрастом пациентов (/=0,496; р<0,0001), в то время как в контрольной группе — только возрастом (/=0,476; р<0,01) и уровнем ИФР-1 (/=—0,448; р<0,05). Гиперплазия ПЖ (объем более 30 мл) была диагностирована у 58% больных акромегалией и 26,6% — в контрольной группе. Морфологические изменения ПЖ, включая узлы, кальцификацию, кисты и воспаление семенных пузырьков, также встречались значительно чаще у больных акромегалией, чем в группе контроля (78,2 и 23,3 соответственно; р<0,05). Однако рак во всех исследуемых группах выявлен не был. В результате авторы пришли к выводу о том, что хроническая гиперпродукция СТГ и ИФР-1 является причиной гиперплазии, но не рака ПЖ.
Поскольку основной причиной гиперплазии ПЖ при акромегалии служит повышенное содержание факторов роста в плазме крови, в исследовании А. Со1ао и соавт. [21] оценивалось, ведет ли снижение уровней СТГ и ИФР-1 у пациентов с акромегалией на фоне хирургической или медикаментозной терапии к регрессу гиперплазии ПЖ. Авторы проанализировали объем ПЖ и случаи заболевания органа у 23 пациентов с активной фазой акромегалии (уровень СТГ 117,9±17,7 мЕ/л; ИФР-1 — 920,1±60,8 нг/мл), у лиц в возрасте 29—70 лет (50,0±2,8 года). В начале исследования гиперплазия ПЖ была выявлена у 11 пациентов. Гиперплазия, как и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), диагностировалась при объеме более 30 мл. Уровень простатоспецифического антигена (ПСА) у обследуемых пациентов был в норме.
После 2 лет лечения уровни ИФР-1 и СТГ снизились: СТГ — с 111,3±22,2 до 4,5±1,2 мЕд/л (р=0,002), ИРФ-1 — с 884,8±63,4 до 223,1±41,1 нг/мл в подгруппе, получавшей хирургическое лечение и с 911,3±113,8 до 236,0±28,2 нг/мл в подгруппе, лечившийся хирургически и/или препаратом сомато-статина ланреотидом (р<0,05). В то же время уровни ПСА не изменились. Объем ПЖ уменьшился у всех 16 пациентов, достигших компенсации заболевания (р=0,03). Не было достоверного различия между пациентами, лечившимися хирургически (объем ПЖ уменьшился с 38,3±5,2 до 32±3,7 мл), и получавшими консервативную терапию ланреотидом (с 25,8±3,4 до 21,6±2 мл). У 6 из 16 пациентов, достигших компенсации акромегалии, диагноз гиперплазии ПЖ был поставлен в начале исследования, из них у 4 объем железы к концу 2-го года терапии нормализовался. В то же время ни у одного из 5 пациентов с диагностированной гиперплазией ПЖ в начале исследования, не достигших компенсации акромегалии, нормализации объема ПЖ не наблюдалось (до лечения 28,5±3,9 мл, после 2 лет терапии — 35,7±5,6 мл). Когда пациентов разделили на
группы в зависимости от возраста, обнаружилось, что у 8 лиц старше 50 лет, достигших компенсации заболевания через 2 года терапии, объем ПЖ не изменился, несмотря на одинаковое снижение уровней СТГ и ИФР-1 в обеих группах (объем ПЖ 71,3±8,8 мл до лечения и 67,6±11,9 мл после лечения). За все время исследования не было клинически, эхо-графически и цитологически доказанных случаев развития рака ПЖ. Полученные данные свидетельствуют о том, что гиперплазия ПЖ, но не рак, часто встречается при акромегалии, а также о том, что ось СТГ—ИФР и возраст независимо ассоциированы с развитием данного процесса.
Так, в исследовании [5], основанном на анализе данных 1239 больных акромегалией, показано, что, несмотря на повышение смертности от онкологических заболеваний у этих больных, частота развития
рака ПЖ не превышала таковую в общей популяции. Аналогичная картина наблюдается как у пациентов с повышенным уровнем СТГ и ИФР-1, так и у компенсированных больных, и не зависит от давности установления диагноза. Сходные данные получены и в группах больных акромегалией с разной степенью активности заболевания [7, 8, 11]. В других исследованиях данных о наличии риска развития рака ПЖ у пациентов с акромегалией также не получено [3, 4, 6, 15].
Таким образом, в настоящее время доказано увеличение частоты гиперплазии ПЖ у больных акромегалией. При этом увеличения частоты развития рака ПЖ у больных акромегалией не наблюдается, однако требуются проведение дальнейших исследований с более длительным периодом наблюдения за пациентами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Молитвословова Н.А. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. М 2003;38.
2. Kronenberg H.M. Shlomo Melmed. Willams textbook of endocrinology. 2006; 3985.
3. Hankinson S.E., Willett W.C., Colditz G.A. et al. Circulating concentrations of Insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 1998;351:1393-1396.
4. Kurimoto M, Fukuda I., Hizuka N, Takano K. The prevalence of benign and malignant tumors in patients with acromegaly at a single institute. Rev Endocr Metab Dis 2008;9:1: 1-58.
5. Orme S.M., McNally R.J.Q., Cartwright R.A., Belcheta P.E. for the United Kingdom Acromegaly Study Group. Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2730-2734.
6. Webb S.M., Casanueva F., Wass J.A.H. Oncological Complications of Excess GH in Acromegaly. Pituitary 2002;5:1:21—25.
7. Colao A., Marzullo P. Effect of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I on Prostate Diseases: An Ultrasonographic and Endocrine Study in Acromegaly, GH Deficiency, and Healthy Subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998;84:6:1986— 1991.
8. Colao А., Marzullo P., Ferone D. Prostatic Hyperplasia: An Unknown Feature of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:7:2606—2607.
9. Cuhna G.R., Donjacour A.A., Cooke P.S. et al. The endocrinology and developmental biology of the prostate. Endocrin Rev 1987;8:338—362.
10. Wilson J.D. The pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Am J Med 1980;68:745-756.
11. Daughaday W.H. The possible autocrine/paracrine and endocrine roles of insulin-like growth factors of human tumors. Endocrinology 1990;127:1:1—4.
12. Monti S., Di Silverio F., Lanzara S. et al. Insulin-like growth factor-I and -II in human benign prostatic hyperplasia: relationship with binding proteins 2 and 3 and androgens. Steroids 1998;63:362— 366.
13. Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. Plasma insulinlike growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study. Science 1998;279:563—566.
14. Ho P.G., Baxter R. Insulin-like growth factor binding protein-2 in patients with prostate carcinoma and benign prostatic hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:333—342.
15. Mantzoros C.S., Tzonou A., Signorello L.B. et al. Insulin-like growth factor-I in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Br J Cancer 1997;77:1115—1118.
16. Grimberg A., Cohen P. Growth hormone and prostate cancer: guilty by association. J Endocrinol Inv 1999;22:5:Suppl:64—73.
17. Shim M., Cohen P. IGFs and human cancer: implications regarding the risk of growth hormone therapy. Horm Res 1999;51:Suppl 3:42—51.
18. Cohen P., Peehl D.M., Stamey T.A. et al. Elevated levels of insulinlike growth factor-binding protein-2 in the serum of prostate cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1031—1035.
19. Kanety H., Madjar Y., Dagan Y. et al. Serum insulin-like growth factor-binding protein-2 (IGFBP-2) is increased and IGFBP-3 is decreased in patients with prostate cancer: correlation with serum prostate-specific antigen. J Clin Endocrinol Metab 1998;77:229— 233.
20. Rajaram S., Baylink D.J., Moan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other bilogiocal fluids: regulation and function. Endocrin Rev 1997;18:801—831.
21. Colao A., Marzullo P., Spiezia S. Effect of Two Years of Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Suppression on Prostate Diseases in Acromegalic Patients.
