CC BY
46
Обзоры
© О. И. Филиппова, А. В. Колосков, Е. В. Чернова, 2017 УДК 615.273.53:616-005.1-08:[612.115:612.115]
О. И. Филиппова, А. В. Колосков, Е. В. Чернова
РИСК РАЗВИТИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ
Кафедра трансфузиологии (зав. — д-р мед. наук доцент А. В. Колосков), ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ключевые слова: варфарин, гипокоагуляция, кровотечение O. I. Filippova, A. V. Koloskov, E. V. Chernova
Risk of development of hemorrhagic complications due to warfarin therapy
Department of transfusiology, I. I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg Key words: warfarin, hypocoagulation, haemorrhage
Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов варфарин остаётся наиболее часто назначаемым лекарственным средством для лечения и профилактики тром-боэмболических осложнений. Хотя препарат в последние десятилетия используется широко, подбор его клинически эффективной и безопасной дозы ещё остаётся на сегодняшний день актуальнейшей задачей для врача-клинициста. Геморрагические осложнения, связанные с неблагоприятным воздействием варфарина, описаны во многих исследованиях. Частота случаев кровотечений, ассоциированных с приёмом препарата, составляет от 7,6 до 16,5 % в год, из них опасные для жизни кровотечения происходят с частотой от 1,3 до 2,7 % [29]. Известно, что для обеспечения эффективности профилактики антагонистами витамина К и минимизации риска кровотечения, как правило, необходим уровень МНО 2-3 [36]. Риск кровотечения у людей, принимающих варфарин, при уровне МНО 2,5 составляет 5 %, а при повышении показателя МНО до 4 риск возрастает до 50 % [1, 20]. Достижение и поддержание узкого терапевтического окна МНО требует большого внимания со стороны врача.
Чрезмерная гипокоагуляция возникает в основном на ранних стадиях лечения, когда устанавливают оптимальную дозу препарата. Риск кровотечения во время 1-го месяца лечения в 10 раз выше риска на 12-месячном сроке лечения. Наиболее распространены кровотечения в желудочно-кишечном тракте, мягких тканях и мочевыводящих путях. На внутричерепные кровоизлияния приходится 15-20 % от крупных варфарин-ассоциированных кровотечений, в 90 % случаев они являются причиной смертельных кровотечений, а также инвалидности среди выживших [13].
Для прогноза риска серьезного кровотечения в ходе лечения варфарином многие исследователи изучали роль полиморфизмов генов, участвующих в метаболизме витамина К и варфарина. Обнаружено более 30 генов, которые
кодируют белки, оказывающие влияние на действие варфарина, и множество однонуклеотидных полиморфных маркёров этих генов. Выявлено, что из изученных генетических полиморфизмов наибольший вклад в вариабельность действия варфарина даёт полиморфизм гена витамин К-эпоксидредуктазы субъединицы 1 (УКОЯС1) и гена цитохрома Р 45011С9 (СУР2С9) [39]. Геном УКОЯС1, расположенный на 16-й хромосоме в полосе Р11.2, кодирует активность фермента витамин К-эпоксидредуктазы (УКОЯ). Фермент витамин К-эпоксидредуктаза перерабатывает витамин К-эпоксид в витамин К-гидрохинон (УЖН2), который необходим для у-глутамилкарбоксилазы в качестве источника протонов для завершения карбоксилирования факторов свёртывания крови II, VII, IX, и Х, чтобы последние стали функционально активными. Варфарин является мощным ингибитором фермента витамин К-эпоксидредуктазы.
В настоящее время известно около 10 полиморфизмов гена УКОЯС1 - 1639 С>А, 381 Т>С, 1877Л>0, 4451С>А, 2659С>С, 497С>С, 1173 С>Т, 37300>Л, 6853 С>С, 7566 С>Т [4, 9-11]. Перед началом варфаринотерапии из указанных полиморфизмов наиболее часто исследуют ге9923231 (1639 С>А) и ге9934438 (1173 С>Т). При полиморфизме ге 9923231 в промотерной зоне в положении 1639 происходит замена гуанина на аденин. Этот полиморфизм гена УКОЯС1 изменяет сайт связывания с транскрипционным фактором, и гаплотип А характеризуется меньшим содержанием мРНК в печени людей. Это изменение в экспрессии гена приводит к уменьшению содержания тканевой витамин К-эпоксидредуктазы, в связи с чем пациентам, имеющим 1639 А аллель, доза варфарина необходима меньше, чем больным, имеющим аллель 16390. У пациентов с аллелем 1639 А, наблюдается риск чрезмерной гипокоагуляции [42]. Взаимосвязь между генотипом 1639 А и риском повышенной
гипокоагуляции обнаружен только в первые месяцы лечения варфарином.
Популяционные исследования показали, что тип аллеля VKORC1-1639A, связанный с повышенной чувствительностью к варфарину, преобладает у людей азиатского происхождения, аллель VKORC1-1639G, связанный с низкой чувствительностью к варфарину, преобладает у выходцев из Африки [29]. Частота встречаемости полиморфизмов гена VKORC1 у китайцев, принимающих варфарин, значительно отличается от таковой у людей белой расы. Генотипы АА, AG и GG у китайцев наблюдались с частотой 80, 18 и 2,7 % соответственно, а у пациентов белой расы — 14, 47 и 39 % соответственно, что согласуется с клиническими наблюдениями — китайцам требуются меньшие дозы варфарина, чем европейцам для достижения той же степени антикоагуляции [20]. Второй по значимости полиморфизм в интронной области гена VKORC1 rs9934438 (1173 C>T) также ассоциирован с существенным снижением активности фактора VII и соответствующим изменением МНО в ходе лечения варфарином [8].
S-варфарин конвертируется преимущественно в печени в 7-гидрокси^-варфарин с помощью цитохрома CYP2C9. 7 гидрокси^-варфарин элиминируется из организма. Цито-хром P450 2С9 (CYP2C9) кодируется геном CYP2C9, который расположен на 10-й хромосоме в полосе q23.33. Клинически важные нуклеотидные последовательности CYP2C9 находятся в положениях 430, 818 и 1075. В настоящее время известны 6 полиморфных вариантов генов, кодирующих CYP2C9. Наиболее распространённым в популяции является так называемый дикий тип, первый аллельный вариант — CYP2C9*1, при котором скорость метаболизма варфарина стандартна. Обладателей подобного генотипа принято называть «распространёнными» метаболизаторами. В отличие от них, носители других вариантов полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 являются «медленными» метаболизаторами, обладающими примерно 12 % и 5 % ферментативной активности «дикого» типа [11,17]. Изменение цитозина на тимидин в положении 430 (430 C>T, rs1799853), известное как аллель CYP2C9*2, кодирует белок с цистеином вместо аргинина в остатке 144 с уменьшенной активностью фермента (Arg-144Cys). Изменение аденина на цитозин в позиции 1075 (1075 A> C, rs1057910), известный как аллель CYP2C9*3, кодирует белок с лейцином вместо изолейцина в остатке 359 с минимальной ферментативной активностью (Ile359Leu). Отсутствие аденина в положении 818 (818 delA, rs9332131), известное как аллель *6, приводит к образованию фермента с минимальной активностью. &ижение активности цитохрома, при гомозиготных вариантах до 90 %, приводит к замедлению элиминации варфарина из организма, повышению его концентрации в плазме крови, увеличивая МНО выше целевого терапевтического уровня и вероятность кровотечений. Пациенты с вариантными аллелями могут быть подвержены чрезмерной гипокоагуляции при интеркуррент-ных заболеваниях или при замене лекарственных препаратов, особенно, если другой препарат конкурентно метаболизиру-ется системой цитохрома P-450 [38].
По данным ряда авторов [22, 27], частота серьезных кровотечений у пациентов с вариантами генотипов СУР2С9 примерно в 3 раза больше, по сравнению с генотипом «дикого» типа, особенно в начале курса лечения [28]. По данным J. Yang и соавт. [42], CYP2C9*3 является основным генетическим фактором риска развития геморрагических осложнений
при применении варфарина. На ассоциацию между полиморфизмами CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и повышенным риском чрезмерной коагуляции и кровотечений у пациентов, получающих варфарин, указывают М.Higashi и соавт. [18]. Риск избыточной гипокоагуляции увеличивается при одновременном полиморфизме в гене СУР2С9 и VKORC1, по сравнению с пациентами, не имеющими ни одного полиморфного маркёра или с только одним полиморфизмом [33].
Популяционные исследования [20, 38] показали, что вариант CYP2C9*2 отсутствует у китайцев и эскимосов, но имеется у коренных канадцев, индейцев и европейцев с частотой 0,03, 0,08 и 0,15 % соответственно. В Японии вариант CYP2C9*2 отсутствует, а частота варианта CYP2C9*3 низкая, по сравнению с израильскими евреями. Хотя частоты аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у индийцев похожи на те, что у европейцев, аллель CYP2C9*2 встречается очень редко или отсутствует у азиатского населения, включая Китай, Малайзию, Японию и Корею. CYP2C9*5 найден только у афро-американцев, среди которых около 3 % имеют данный аллельный вариант, однако при этом активность фермента CYP2C9 составляет 8-18 % от активности его «дикого» типа, и поэтому не объясняет необходимость больших доз варфарина у афро-американцев. При наличии аллеля CYP2C9*3 пациенты нуждаются в меньших дозах варфарина.
Открытие гена CYP2C9, кодирующего цитохром P450 2С9, произошло в конце 1990-х годов, гена VKORC1 — в 2004 г. С этого времени для эффективного дозирования варфарина разработаны несколько алгоритмов, основанных на генетических особенностях пациента. Результаты клинических испытаний эффективности генетических алгоритмов в улучшении результатов контроля антикоагулянтной терапии варфарином противоречивы [2-4, 9, 10, 39]. Последние исследования выявили их недостатки и поставили под сомнение значимость таких алгоритмов [5]. Кроме того, некоторые исследования [30, 31] поставили под сомнение экономическую эффективность такой стратегии. Чаще стали обсуждать влияние клинических факторов. S. Kimmel и соавт. [21] провели сравнительное изучение эффективности генотип-ориентированного алгоритма и алгоритма с учетом клинических данных пациентов. Авторы продемонстрировали, что дозирование варфарина, основанное на генотипировании, не улучшает контроль антикоагулянтной терапии варфрином в течение первых 4 нед.
К факторам риска развития геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии варфарином относят пожилой возраст, лекарственные взаимодействия препаратов, наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений и сопутствующие заболевания, такие как цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, заболевания печени и алкоголизм [41]. Доказано, что злоупотребление алкоголем увеличивает риск больших кровотечений в 2,7 раза [26]. Похожие результаты получили D. Schauer и соавт. [34]: у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и принимающих наркотики, риск внутричерепных кровотечений был в 2,5 раза выше. По данным Y. Roth и соавт. [32], сочетание исследования на генетические полиморфизмы и опроса пациента о приеме алкогольных напитков позволяет лучше контролировать лечение варфарином.
У пожилых пациентов наличие нескольких хронических заболеваний и связанная с этим полипрагмазия осложняет проведение антикоагулянтной терапии. Большое количество лекарств усугубляет риск побочных эффектов при лечении
варфарином и лекарственных взаимодействий [19]. Пожилые пациенты более чувствительны к вафарину, что связано в том числе с уменьшением печени с возрастом и снижением её способности к выработке белков свёртывания крови и выведению из организма варфарина [40]. Проводили сравнительное изучение влияния возраста на риск кровотечений (до 65 лет, до 75 лет, до 80 лет и старше). По данным одних авторов [15], риск кровотечения увеличивается с возрастом, другие исследователи [37] не находили статистически достоверных различий. По результатам исследования М. Fang и соавт. [15], среди пациентов с фибрилляцией предсердий каждое следующее десятилетие в возрасте связано с относительным увеличением частоты кровотечений в 1,3 раза. В частности, частота внутричерепных кровоизлияний, связанных с антикоагулянтной терапией, существенно выше у людей старше 80 лет. Особенно высок риск травматических внутричерепных кровотечений у пожилых людей, принимающих антикоагулянты, при падениях.
Одновременная терапия аспирином увеличивает риск кровотечений более чем в 2 раза [7]. Рандомизированных контролируемых исследований по выявлению взаимосвязи между приёмом других лекарственных препаратов на фоне лечения варфарином со значимыми геморрагическими осложнениями нами не встретилось. Известно, что фарма-кодинамика варфарина может изменяться под действием лекарств, влияющих на витамин K или факторы свёртывания крови. К ним относятся и диуретики, приём которых при выраженном гиповолемическом действии может привести к повышению концентрации факторов свёртывания крови. На концентрацию варфарина в плазме влияют множество препаратов: холестирамин (снижает желудочно-кишечное всасывание варфарина), амиодарон, флуконазол, флуваста-тин, флувоксамин, изониазид, ловастатин, фенилбутазон, сертралин, циметидин, хлорамфеникол (ингибируют печёночные микросомальные ферменты CYP2C9), рифампицин и секобарбитал (являются индукторами CYP2C9, и эффект варфарина может снижаться). Хинолоны ингибируют микросомальные ферменты CYP1A2, а макролиды — CYP3A4. Азолы (метронидазол, флуконазол, триметоприм сульфа-метоксазол, миконазол и вориконазол) также считаются ингибиторами CYP1A2 или CYP3A4 и повышают концентрацию варфарина. При одновременном применении варфарина и других лекарств, влияющих на свёртывание крови (в том числе клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол), большинство нестероидных противовоспалительных препаратов (за исключением низких доз ингибиторов ЦОГ-2), пенициллинов в высоких дозах повышается риск кровотечений.
Влияние пола на риск серьезного кровотечения у людей при лечении варфарином изучалось в нескольких крупных исследованиях. Однако полученные данные противоречивы. Исследователи из Швеции обнаружили, что у мужчин в 2,8 раза выше частота тяжёлых кровотечений [24], а в США выявили небольшое, но статистически значимое увеличение риска больших кровотечений у женщин [35]. Большинство авторов не обнаружили существенной связи между полом и риском серьезного кровотечения [7, 16, 23, 34, 37].
Сопутствующие заболевания могут как усилить действие препарата, так и снизить его. Гепатоцеллюлярные повреждения приводят к увеличению чувствительности к варфарину вследствие снижения синтеза факторов свёртывания и снижения метаболизма варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен, а при хронической почеч-
ной недостаточности (ХПН) или нефротическом синдроме повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, и эффект варфарина усиливается. Выявлено, что риск серьезных кровотечений у пациентов с ХПН повышается в 2,6 раза [27]. Гиперметаболические состояния (гипертиреоз или гипертермия) повышают темп распада витамин K-зависимых факторов свёртывания и увеличивают чувствительность к варфарину. Для прогноза кровотечения рекомендуют учитывать наличие анемии, артериальной гипертензии и инсульта в анамнезе [14], мерцательной аритмии, сахарного диабета [41]. Причина ассоциации серьезных кровотечений на фоне варфаринотерапии с некоторыми указанными заболеваниями неизвестна, но, возможно, связана с изменчивостью метаболизма варфарина или использованием пациентом нескольких препаратов одновременно.
Для прогнозирования риска антикоагулянт-ассо-циированных кровотечений разработаны несколько схем балльной оценки, такие как OBRI, HAS-BLED, ATRIA [6, 12, 25] и др. Индекс риска кровотечения в схеме OBRI зависит от возраста (65 лет старше), наличия желудочно-кишечных кровотечений, инсульта в анамнезе, одного и более специфических коморбидных состояний (тяжёлой анемии, инфаркта миокарда, почечной недостаточности, сахарного диабета). Схема HAS-BLED учитывает наличие у пациента артериальой гипертензии, нарушений функций почек, печени, инсульта, кровотечения в анамнезе или предрасположенности к нему, лабильное МНО, возраст старше 65 лет, приём наркотиков и (или) алкоголя одновременно. Каждая позиция оценена как 1 балл. Пациенты, имеющие 3 балла и более, относятся к высокому риску. Схема ATRIA включает такие факторы, как анемия (3 балла), тяжёлые заболевания почек (3 балла), возраст старше 75 лет (2 балла), предыдущие кровотечения (1 балл), артериальная гипертен-зия (1 балл). 5 баллов и выше указывают на высокий риск геморрагических осложнений.
Из проведённого обзора литературы видно, что для стратификации риска кровотечений при лечении варфарином много внимания уделяется генетической предрасположенности, сопутствующим заболеваниям, факту кровотечений в анамнезе. Однако нет данных о роли врожденных коагу-лопатий в возникновении антикоагулянт-ассоциированных кровотечений. Исследование пациентов на выявление частоты врожденных коагулопатий при геморрагических осложнениях, возможно, внесут свой вклад в повышение безопасности антикоагулянтной терапии.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCE]
1. Задионченко В. С., Шехян Г. Г., Щикота А. М., Ялымов А. А. Место Варфарина в лечении и профилактике тромбоэмбо-лий // Российский медицинский журнал. 2011. № 26. С. 1648— 1651 [Zadionchenko V. S., Shekhyan G. G., Shchikota A. M., Yalymov A.A. Mesto Varfarina v lechenii i profilaktike trombo-embolii // Rossiiskii meditsinskii zhurnal. 2011. № 26. P. 16481651].
2. Румянцев Н. А., Сычёв Д. А., Кукес В. Г. Перспективы индивидуализации применения и дозирования пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов в рутинной клинической практике // Клин. фармакол. и терапия. 2015. Т. 96, № 6. С. 1065-1068 [Rumyantsev N.A., Sychev D.A., Kukes V. G. Perspektivy individualizatsii primeneniya i dozirovaniya peroral'nykh antikoagulyantov i statinov u patsientov v rutinnoi klinicheskoi prak-tike // Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2015. Vol. 96, № 6. P. 1065-1068].
3. Шевела А. И., Лифшиц Г. И., Новикова Я. В., Севостьяно-ва К. С. Фармакогенетические основы применения варфари-на // Флебология. 2008. № 3. С. 35-37 [Shevela A. I., Lifshits G. I., Novikova Ya.V., Sevost'yanova K. S. Farmakogeneticheskie osnovy primeneniya varfarina // Flebologiya. 2008. № 3. P. 35-37].
4. Anderson J. L., Horne B. D., Stevens S. M. et al. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 25632570.
5. Baker W. L., Johnson S.l. G Pharmacogenetics and oral antithrombotic drugs // Current Opinion in Pharmacology. 2016. Vol. 27. P. 38-42.
6. Beyth R. J., Quinn L. M., Landefeld C. S. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin // Amer. J. Med. 1998. Vol. 105, № 2. P. 91-99.
7. Bloomfield H. E., Taylor B. C., Krause A. et al. Safe and effective anticoagulation in the outpatient setting : a systematic review of the evidence. VA Evidence-based Synthesis Program (ESP) Medical CenterWashington (DC) : Department of Veterans Affairs (US). Washington, 2011.P. 20
8. Bodin L., Verstuyft C., Tregouet D.A. et al. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity // Blood. 2005. Vol. 106, № 1. P. 135-140.
9. Burmester J. K., Berg R. L., Yale S. H. et al. A randomized controlled trial of genotype-based Coumadin initiation // Genet Med. 2011. Vol. 13. P. 509-518.
10. Caraco Y, Blotnick S., Muszkat M. CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the еfficacy and safety of anticoagulation: a prospective randomized controlled study // Clin. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 83. P. 460-470.
11. Crespi C., Miller V. The R144C change in the CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochromeP450 with NADPH: cyto-chrome P450 oxidoreductase // Pharmacogenetics. 1997. Vol. 7. P. 203-210.
12. Donze' J., Clair C., Hug B. et al. Risk of falls and major bleeds in patients on oral anticoagulation therapy // Amer. J. Med. 2012. Vol. 125, № 8. P. 773-778.
13. Fang M. C., Go A. S., Chang Y et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages // Amer. J. Med. 2007. Vol. 120, № 8. P. 700-705.
14. Fang M. C., Go A. S., Chang Y et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) study // J. Am. Coll Cardiol. 2011. Vol. 58. P. 395-401.
15. Fang M. C., Go A. S., Hylek E. M. et al. Age and the risk of warfarin-associated hemorrhage: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation study // J. Am. Geriatr. Soc. 2006. Vol. 54. P. 1231-1236.
16. Gomberg-Maitland M., Wenger N. K., Feyzi J. et al. Anticoagulation in women with non-valvular atrial fibrillation in the stroke prevention using an oral thrombin inhibitor (SPORTIF) trials // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27, № 16. P. 1947-1953.
17. Haining R., Hunter A., Veronese M. et al. Allelic variants of human cytochrome P4502C9 : baculovirus-mediated expression purification,structural characterisation, substrate streoselectivity and prochiral selectivity of the wild-type and I359L mutant forms // Arch. Biochem. Biophys. 1996. Vol. 333, № 2. P. 447-458.
18. Higashi M. K., Veenstra D. L., Kondo L. M. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy // J. A. M. A. 2002. Vol. 287, № 13. P. 1690-1698.
19. Holbrook A. M., Pereira J.A., Labiris R. et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions // Arch. Intern. Med.
2005. Vol. 165, № 10. P. 1095-1106.
20. Kamali F., Pirmohamed M. The future prospects of pharmacogenetics in oral anticoagulation therapy // Brit. J. Clin. Pharmacol.
2006. Vol. 61, № 6. P. 746-751.
21. Kimmel S. E., French B., Kasner S. E. et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, № 24. P. 2283-2293.
22. Limdi N.A., McGwin G., Goldstein J.A. et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 1173C/T genotype on the risk of hemorrhagic complications in African-American and European-American patients on warfarin // Clin. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 83, № 2. P. 312321.
23. Lind M., Boman K., Johansson L. et al. Thrombomodulin as a marker for bleeding complications during warfarin treatment // Arch. Intern. Med. 2009. Vol. 169, № 13. P. 1210-1215.
24. Lindh J. D., Holm L., Dahl M. L. et al. Incidence and predictors of severe bleeding during warfarin treatment // J. Thromb. Thrombolysis. 2008. Vol. 5, № 2. P. 151-159.
25. Lip G. Y., Frison L., Halperin J. L. et al. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation : the HAS-BLED (hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly, drugs/alcohol concomitantly) score // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 57, № 2. P. 173-180.
26. McMahan D. A., Smith D. M., Carey M. A. et al. Risk of major hemorrhage for outpatients treated with warfarin // J. Gen. Intern. Med. 1998. Vol. 13. P. 311-316.
27. Meckley L. M., Wittkowsky A. K., Rieder M. J. et al. An analysis of the relative effects of VKORC1 and CYP2C9 variants on anticoagulation related outcomes in warfarin-treated patients // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 100, № 2. P. 229-239.
28. Mohamed H.A., Johnson S. J., Johnson A. Clopidogrel and warfarin pharmacogenetic tests: what is the evidence for use in clinical practice? // Curr. Opin. Cardiol. 2013. Vol. 28, № 3. P. 305-314.
29. Moyer T. P., O'Kane D. J., Linnea M. et al. Warfarin sensitivity genotyping : a review of the literature and summary of patient experience // Mayo Clin. Proc. 2009. Vol. 84, № 12. P. 1079-1094.
30. Patrick A. R., Avorn J., Choudhry N. K. Cost-effectiveness of genotype-guided warfarin dosing for patients with atrial fibrillation // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2009. Vol. 2. P. 429-436.
31. Pink J., Pirmohamed M., Lane S. et al. Cost-effectiveness of pharmacogenetics-guided warfarin therapy vs. alternative anticoagulation in atrial fibrillation // Clin. Pharmacol. Ther. 2014. Vol. 95. P. 199-207.
32. Roth J. A., Bradley K., Thummel K. E. et al. Alcohol misuse, genetics, and major bleeding among warfarin therapy patients in a community setting // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. 2015. Vol. 24, № 6. P. 619-627.
33. Schalekamp T., Brassé B. P., Roijers J. F. et al. VKORC1 and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation status: interaction between both genotypes affects overanticoagulation // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 80. P. 13-22
34. Schauer D. P., Moomaw C. J., Wess M. et al. Psychosocial risk factors for adverse outcomes in patients with nonvalvular atrial fibrillation receiving warfarin // J. Gen. Intern. Med. 2005. Vol. 20, № 12. P. 1114-1119.
35. Shireman T. I., Mahnken J. D., Howard P. A. et al. Development of a contemporary bleeding risk model for elderly warfarin recipients // Chest. 2006. Vol. 130, № 5. P. 1390-1396.
36. Singer D. E., Chang Y., Fang M. C. et al. Should patient characteristics influence target anticoagulation intensity for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation? The ATRIA study// Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2009. Vol. 2, № 4. P. 297-304.
37. Suzuki S., Yamashita T., Kato T. et al. Incidence of major bleeding complication of warfarin therapy in Japanese patients with atrial fibrillation // Circ. J. 2007. Vol. 71. P. 761-765.
38. Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment // Blood. 2000. Vol. 96, № 5. P. 1816-1819.
39. Wang M., Lang X., Cui S. et al. Clinical application of pharmaco-genetic-based warfarin-dosing algorithm in patients of Han nationality after rheumatic valve replacement: a randomized and controlled trial // Int. J. Med. Sci. 2012. Vol. 9. P. 472-479.
40. Wynne H. et al. The influence of age, liver size and enantiomer concentrations on warfarin requirements // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 40. P. 203-207.
41. Wysowski D. K., Nourjah P., Swartz L. Bleeding complications with warfarin use: a prevalent adverse effect resulting in regulatory action // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 1414-1419.
42. Yang J., Chen Y, Li X. et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the risk of hemorrhagic complications in warfarin-treated patients: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 4234-4243.
Поступила в редакцию 04.02.2017 г.
Сведения об авторах:
Филиппова Ольга Ильинична (e-mail: milidoctor@mail.ru), канд. мед. наук, доцент кафедры; Колосков Андрей Викторович (e-mail: Andrei.Koloskov@szgmu.ru), д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой; Чернова Екатерина Владимировна (e-mail: katerynachernova@mail.ru), старший лаборант кафедры; кафедра трансфузиологии;
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.
