0Оригинальная статья УДК 615:59.084:591.2
https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-03-03
Риск-ориентированный подход к мониторингу здоровья лабораторных грызунов
Е.Д. Бондарева*1, М.Н. Макарова1, Е.А. Литвинова2, А.В. Пастухова1, Д.Ю. Акимов1, Н.Д. Жигалова1, Е.Ю. Клинаева1
1 АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», Ленинградская обл., Россия
2 ООО «Белки-Биотехнологии», г. Новосибирск, Россия * E-mail: Bondareva.ed@doclinika.ru
Резюме. Мониторинг здоровья лабораторных грызунов необходим для обеспечения здоровья и благополучия животных, а также для стандартизации биомедицинских исследований. За последнее время прогресс в области содержания, программ санитарно-гигиенических мероприятий привел к значительному улучшению микробиологического статуса лабораторных животных. В то же время традиционные методы мониторинга здоровья и обнаружение патогенов по-прежнему служат мощными инструментами для диагностики распространенных заболеваний животных. Постоянный мониторинг и строгое барьерное разведение и содержание лабораторных грызунов привели к появлению колоний свободных от ранее распространенных патогенов и даже от большинства условно-патогенных микроорганизмов, то есть к ограниченному разнообразию микробиома животных. При этом использование международного перечня патогенов к мониторингу животных, выращенных в другом регионе, по эпизоотологическим признакам представляется нецелесообразным. В связи с этим подходы к мониторингу приходится пересматривать и реформировать с целью повышения достоверности и актуальности всех получаемых данных. В настоящей статье рассмотрен метод подбора актуальных и показательных микроорганизмов (риск-ориентированный подход) для проведения мониторинга здоровья лабораторных грызунов на территории России. По результатам оценки определили актуальный список для изолированных колоний лабораторных мышей, крыс, морских свинок, песчанок и хомяков. Полученный перечень патогенов отличается от международных рекомендаций и более применим для животных, используемых в испытательных центрах России.
Ключевые слова: мыши, крысы, морские свинки, хомячки, песчанки Благодарности. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Бондарева Е.Д., Макарова М.Н., Литвинова Е.А., Пастухова А.В., Акимов Д.Ю., Жигалова Н.Д., Клинаева Е.Ю. Риск-ориентированный подход к мониторингу здоровья лабораторных грызунов. Лабораторные животные для научных исследований. 2024; 3. 26-50. https://doi.org/ 10.57034/2618723X-2024-03-03.
Original article
Risk-based approach to the health monitoring of rabbits
E.D. Bondareva*1, M.N. Makarova1, E.A. Litvinova2, A.V. Pastuhova1, D.Yu. Akimov1, N.D. Zhigalova1, E.Yu. Klinaeva1
1 Research and manufacturing company "Home of Pharmacy", Leningrad oblast, Russia
2 OOO Belki-Biotekhnologii, Novosibirsk, Russia
*E-mail: Bondareva.ed@doclinika.ru
Abstract. Health monitoring of laboratory rodents is essential to ensure the health and welfare of the animals and to standardize biomedical research. Recently, progress in the field of housing and hygiene programs has led to significant improvements in the microbiological quality of laboratory animals. At the same time, traditional methods of health monitoring and pathogen detection continue to serve as powerful tools for diagnosing common animal diseases. Constant monitoring and strict barrier breeding and husbandry of laboratory rodents have resulted in colonies that are free of previously common pathogens and even most opportunistic microorganism with means limited diversity in the animal microbiome. Moreover, the application of the well-known international list of pathogens to the monitoring of animals raised in a completely different territory based
© Бондарева Е.Д., Макарова М.Н., Литвинова Е.А., Пастухова А.В., Акимов Д.Ю., Жигалова Н.Д., Клинаева Е.Ю, 2024
on epidemiological characteristics seems inappropriate. In this regard, approaches to health monitoring have to be reviewed and reformed in order to increase the reliability and relevance of all data obtained. This article discusses a method for selecting relevant and indicative microorganisms (risk-based approach) for monitoring the health of laboratory rodents in Russia. Based on the results of the assessment, a current list was identified for isolated colonies of laboratory mice, rats, guinea pigs, gerbils and hamsters. The resulting list of pathogens differs from international recommendations and is more applicable to animals used in Russian testing centers.
Keywords: mice, rats, guinea pigs, hamsters, gerbils
Acknowledgements. The study was performed without external funding.
For citation: Bondareva E.D., Makarova M.N., Litvinova E.A., Pastuhova A.V., Akimov D.Yu., Zhigalova N.D., Klinaeva E.Yu. Risk-based approach to the health monitoring of rabbits. Laboratory Animals for Science. 2024; 3. 26-50. https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-03-03.
Введение
Мелкие лабораторные грызуны — одни из самых популярных видов лабораторных животных для изучения безопасности применения самых разнообразных лекарственных средств. Каждый вид лабораторных грызунов имеет свои особенности, делающие их незаменимыми при проведении различного рода доклинических исследований [1-4].
Лабораторные грызуны достаточно изучены, а к таким видам, как мыши, крысы, морские свинки, применяется наибольшее количество требований как к биомоделям, чем к другим животным, от параметров микроклимата до определения микробиологического статуса и проведения мониторинга здоровья.
Прежде всего исследователям необходимо убедиться, что животные здоровы и патогенные микроорганизмы не изменят картину эксперимента, для чего в исследовательских центрах обязательной процедурой является проведение мониторинга здоровья животных.
Ключевой проблемой в проведении мониторинга лабораторных животных, выращенных и использующихся на территории России, является выбор перечня нежелательных агентов, которые могут поставить под угрозу здоровье животных, представляют опасность для персонала или мешают проведению исследований.
Существующие международные рекомендации к перечню микроорганизмов для контроля у лабораторных животных составлены на основании получаемых данных животных Европы, Северной Америки, Австралии и не учитывают региональные эпизоотические особенности России [5, 6].
В следствие чего для животных, используемых в России, следует разработать более актуальные отечественные рекомендации по контролю микробиологического статуса лабораторных животных.
Для обоснования перечня контролируемых патогенов, на наш взгляд, хорошо подходит система оценки рисков. Например, метод FMEA/FMECA (Failure Mode Effect Analysis/Failure Mode Effect Criticality Analysis) — анализ видов и последствий потенциальных несоответствий. Метод позволяет оценить риски на самых ран-
них стадиях планирования мониторинга здоровья животных.
Цель исследования — определение актуального риск-ориентированного перечня патогенов для контроля микробиологического статуса лабораторных грызунов, выращиваемых и используемых в доклинических исследованиях на территории России.
Материал и методы
Риск-ориентированный подход к определению патогенных микроорганизмов при проведении оценки здоровья лабораторных грызунов выполнен в АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» на основе данных, предоставленных независимыми аккредитованными лабораториями ООО «Белки-Биотехнологии», ГБУ ЛО «Станция по борьбе с болезнями животных Волховского и Кириш-ского районов», а также полученных в лаборатории микробиологии АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» и публичных источниках литературы.
Для анализа риска был составлен список потенциальных болезней лабораторных грызунов на территории России, для каждого микроорганизма определяли путь передачи, клиническую картину заболевания, длительность инкубационного периода, эпидемиологическую значимость и распространенность на территории РФ.
Риск оценивали по произведению трех составляющих — Я (тяжесть вреда последствий), О (вероятность возникновения опасности), й (вероятность выявления опасности). Результат произведения — приоритетное число риска (ПЧР=ЯхОхО), по которому оценивается его категория.
Тяжесть вреда последствий (Я) рассматривалась как эпидемиологическая значимость, поскольку для колонии животных и организации, владеющей этими животными, в случае эпидемиологической вспышки, последствия могут быть от незначительных (лечение отдельных животных) до катастрофических (приостановка деятельности, уничтожение или гибель всего поголовья).
Вероятность возникновения опасности (О) рассматривалась в данном контексте как совокупность распространенности (встречаемости) на территории РФ на основании источников литературы и данных, полученных от лабора-
торий, с учетом пути (механизма) передачи возбудителя, что влияет на скорость передачи и объем распространения.
Вероятность выявления опасности определялась по клинической картине заболевания (при ярких и специфических клинических признаках выявить заболевание можно сразу), а также по длительности инкубационного периода (чем дольше инкубационный период, тем меньше вероятность выявления болезни).
Каждой составляющей присваивался 1 из 5 вариантов значимости и соответствующий балл (от 1 до 5) (табл. 1). Если значимость определялась двумя показателями, то каждому присваивались баллы, поделенные на 2 (табл. 2 и 3).
Например, при определении вероятности возникновения опасности значимость состояла из показателей «распространенность» и «механизм передачи». Если заболевание регистрировалось в России, присваивалось 2,5 балла, наличие респираторного механизма передачи заболевания также оценивалось в 2,5 балла, сумма баллов по составляющей риска (О), равная 5, означала, что значимость «катастрофическая».
Показатель вероятности возникновения опасности (О) складывается из суммы баллов по распространенности заболевания и пути передачи (см. табл. 2). В случае нескольких вариантов пути передачи балл присваивается исходя из наиболее контагиозного.
Таблица 1. Тяжесть вреда (тяжесть последствий опасности — S)
Значимость Эпидемиологическая значимость Баллы
Катастрофическая Нарушение эпидемиологической обстановки в районе, приводящее к наложению карантина, летальность поголовья 100% 5
Критическая Высокий риск выноса заболевания за территорию организации, не приводящий к наложению карантина, летальность поголовья 50-70% 4
Серьезная Риск выноса заболевания за территорию организации невысок. Может поражать и человека (антропозооноз), летальность поголовья до 50% 3
Низкая (несерьезная) Нет риска выноса заболевания за территорию организации. К заболеванию предрасположены другие особи данного вида (зооноз) 2
Очень низкая (незначительная) Нет риска выноса заболевания за территорию организации. Заболевание практически не передается от особи к особи 1
Таблица 2.
Вероятность возникновения опасности (O)
Вероятность возникновения Распространенность Баллы Механизм передачи Баллы
Очень часто
Регистрировалось в России
2,5
Респираторный
Практически невозможно
Не встречается на континентальной и островной части Евразии
0,5
Трансплацентарный, половой и иные пути передачи
2,5
Часто Встречается повсеместно 2 Контактный, укус, царапина 2
Время от времени Встречается в странах, граничащих с Россией, в том числе в странах СНГ 1,5 Алиментарный 1,5
Редко Встречается на территории Евразии 1 Трансмиссивный 1
0,5
Таблица 3.
Вероятность выявления опасности (D)
Вероятность обнаружения Клиническая картина Баллы Инкубационный период Баллы
Высокая Яркая 0,5 До 21 дня 0,5
Выражены основные . _ _ . _ -
Удовлетворительная 1 21-45 дней 1
и дополнительные симптомы
Средняя
Низкая Очень низкая
Выражены только основные клинические симптомы
Смазанная
Бессимптомное течение
1,5 2
2,5
1,5-6 мес
6-12 мес Более 1 года
1,5 2
2,5
Показатель вероятности выявления опасности (D) включает сумму баллов, определенную по клинической картине и инкубационному периоду (см. табл. 3).
Приоритетное число риска (ПЧР) оценивали по табл. 4.
Результаты и обсуждение
Мониторинг здоровья лабораторных грызунов в настоящее время является надежным инструментом поддержания здоровья и благополучия животных, современные методы диагностики позволяют точно и своевременно диагностировать наличие инфекционных агентов. Однако бывают случаи неизбежного возникновения очагов болезней, вызванных патогенными вирусами, бактериями, паразитами, это связано с тем, что многие из них могут циркулировать в организме хозяина и не манифестировать. Фактически большинство грызунов подвержены субклиническим формам инфекции, то есть они становятся переносчиками патогенов без развития клинических симптомов.
Наибольшую опасность возникновения серьезных инфекционных заболеваний представляют лабораторные грызуны, перемещенные из одной точки мира в другую, животные с ослабленным иммунитетом, большую роль оказывает стресс при наличии условно-патогенной флоры в организме, случайное внедрение патогена при нарушении барьеров при транспортировке также может стать пусковым механизмом возникновения эпидемиологической вспышки [5].
Для колоний лабораторных мышей наибольшую угрозу представляют такие вирусные агенты, как вирус Сендай, лимфоцитарного хориоме-нингита (LCMV), гепатита мышей (MHV), эктро-мелии (ECTV). Последние два вируса поражают колонии мышей, а Сендай и вирус лимфоцитарного хориоменингита вызывают заболевания у большинства лабораторных грызунов [3, 5, 7, 8].
Из бактериальных инфекций заражение Clostridium piliforme может привести к внезапной гибели молодняка лабораторных крыс и мышей, особенно на этапе отъема от матери. Cl. piliforme также может заражать значительную часть других видов лабораторных грызунов. Болезнь Тиз-зера (Bacillus piliformis) тяжело проходит у лабораторных песчанок, вызывая серьезные клинические симптомы. Наиболее распространенной бактериальной угрозой для песчанок является Helicobacter spp. [9, 10].
Большинство вирусных инфекций у хомяков клинически не проявляется, за исключением Hamsterpolyomavirus и парвовирусов [11].
Для морских свинок большую угрозу представляет Bordetella bronchiseptica, вызывающая бактериальную пневмонию, которая часто приводит к гибели животных. В качестве сопровождающих инфекций могут быть выделены Pasteurella multocida или Streptococcus pneumoniae [7, 9].
Таблица 4. Категории рисков
Приоритетное число риска, баллы Категория риска
Ниже 10 Несущественный
11-40 Приемлемый
41-70 Значительный
71 и выше Неприемлемый
Из-за строгих санитарно-гигиенических мероприятий распространенность большинства инфекционных агентов в последнее время снижена. Риск возникновения очага инфекции в основном обусловлен несоблюдением требований биологической безопасности при транспортировке животных, которые могут контактировать с зараженными поверхностями [5].
Поскольку распространение вирусных инфекций в закрытых питомниках сведено к минимуму, в настоящее время большую значимость имеет условно-патогенная флора. Среди них классические представители семейства Pasteurellaceae, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp., которые способны передаваться от животного к человеку, и наоборот, а также многие другие (Helicobacter spp., Mycoplasma pulmonis, Campylobacter spp.) [6, 8].
Сегодня общемировая практика — это обеспечение качества биологических моделей (лабораторных животных) путем скрининга на наличие различных патогенов, который может проводиться, например, в соответствии с рекомендациями Федерации европейских ассоциаций лабораторных животных (FELASA). Однако многие из агентов, представленных в FELASA, редко обнаруживаются у грызунов с барьерной защитой, особенно в последнее время и на территории России [5, 9].
Наиболее важной частью риск-ориентированного подхода к определению перечня патогенов для мониторинга здоровья животных является выбор агентов, который должен в первую очередь определяться их эпидемиологическим потенциалом, патогенностью, распространенностью и возможным влиянием на экспериментальные результаты. Вышеупомянутые рекомендации служат ценным инструментом, и авторы рекомендаций FELASA отмечают, что перечень контролируемых агентов должен быть критически адаптирован к каждой эпизоотологической ситуации и территориальному субъекту.
В табл. 5 представлены международные рекомендации FELASA по перечню контролируемых патогенов у лабораторных грызунов и данные о зарегистрированных заболеваниях грызунов на территории России за последнее время. Данные по заболеваемости на территории России были составлены на основе сведений, предоставленных аккредитованными независимыми лабораториями c 2015 по 2023 г., проводив-
Таблица 5.
Рекомендации по проведению лабораторных исследований на грызунах FELASA и также сведения о заболеваемости на территории России
Рекомендации FELASA Сведения о заболеваниях на территории РФ [выявлен (+), не выявлен (-), наименование агента — выявлен на территории РФ, но не представлен в FELASA]
МЫШИ
Вирусы
Mouse hepatitis virus (MHV) +
Mouse rotavirus +
Murine norovirus +
Minute virus of mice +
Mouse parvovirus +
Theiler's murine encephalomyelitis virus +
Lymphocytic choriomeningitis virus +
Mouse adenovirus type 1 (FL) -
Mouse adenovirus type 2 (K87) +
Mousepox (ectromelia) virus +
Pneumonia virus of mice +
Reovirus type 3 +
Sendai virus -
Бактерии
Helicobacter spp. +
Pasteurella pneumotropica +
Streptococci b-haemolytic (not group D) +
Streptococcus pneumoniae +
Citrobacter rodentium +
Clostridium piliforme +
Corynebacterium kutscheri -
Mycoplasma pulmonis +
Salmonella spp. +
Streptobacillus moniliformis +
- Streptoccocus spp.
- Proteus mirabilis
- Bordetella bronchiseptica
Паразиты
Endo- and ectoparasites +
Рекомендации FELASA Сведения о заболеваниях на территории РФ [выявлен (+), не выявлен (-), наименование агента — выявлен на территории РФ, но не представлен в FELASA]
Дополнительные агенты
Hantaviruses +
Herpesviruses Нет данных
Lactate-dehydrogenase elevating virus +
Polyomaviruses (mouse Polyomavirus, K virus) +
Cilia-associated respiratory bacillus +
Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae +
Pneumocystis murina +
Pasteurella spp. +
Pseudomonas aeruginosa -
Staphylococcus aureus +
КРЫСЫ
Вирусы
Kilham rat virus +
Rat minute virus +
Rat parvovirus +
Toolan's H-1 virus +
Pneumonia virus of mice +
Rat coronavirus/ Sialodacryoadenitis virus +
Rat theilovirus (TMEV) +
Hantaviruses -
Mouse adenovirus type 1 (FL) -
Mouse adenovirus type 2 (K87) -
Reovirus type 3 -
Sendai virus -
Бактерии
Clostridium piliforme +
Helicobacter spp. +
Mycoplasma pulmonis +
Pasteurella pneumotropica +
Streptococci b-haemolytic (not group D) +
Streptococcus pneumoniae
Продолжение таблицы 5.
Окончание таблицы 5.
Рекомендации FELASA Сведения о заболеваниях на территории РФ [выявлен (+), не выявлен (-), наименование агента — выявлен на территории РФ, но не представлен в FELASA]
Cilia-associated respiratory bacillus +
Pneumocystis spp. +
Salmonella spp. —
Streptobacillus moniliformis +
- Streptoccocus spp.
- Pneumocystis carinii
Паразиты
Endo- and ectoparasites +
Дополнительные агенты
Bordetella bronchiseptica +
Corynebacterium kutscheri +
Encephalitozoon cuniculi +
Klebsiella oxytoca,
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa —
Рекомендации FELASA Сведения о заболеваниях на территории РФ [выявлен (+), не выявлен (-), наименование агента — выявлен на территории РФ, но не представлен в FELASA]
Дополнительные агенты
Chlamydophila caviae Нет данных
Cilia-associated respiratory bacillus То же
Dermatophytes »
Pasteurellaceae »
Pseudomonas aeruginosa »
Staphylococcus aureus +
Yersinia pseudotuberculosis Нет данных
ХОМЯКИ
Вирусы
Lymphocytic choriomeningitis virus —
Sendai virus —
— Toolan's H-1 virus
Бактерии
Pasteurella pneumotropica —
Staphylococcus aureus —
Pasteurella spp. +
МОРСКИЕ СВИНКИ
Вирусы
Guinea pig adenovirus +
Guinea pig parainfluenza virus 3/ Caviid parainfluenza virus 3 —
Sendai virus —
Guinea pig cytomegalovirus +
Бактерии
Bordetella bronchiseptica —
Corynebacterium kutscheri —
Streptococci b-haemolytic (not group D) —
Streptococcus pneumoniae +
Clostridium piliforme Нет данных
Encephalitozoon cuniculi То же
Salmonella spp. »
Streptobacillus moniliformis »
Паразиты
Endo- and ectoparasites +
Clostridium piliforme Нет данных
Corynebacterium kutscheri То же
Helicobacter spp. +
Salmonella spp. —
Паразиты
Endo- and ectoparasites Недостаточно данных
Дополнительные агенты
Hamster polyomavirus —
Pneumonia virus of mice —
Encephalitozoon cuniculi Нет данных
Lawsonia intracellularis То же
Pasteurellaceae »
ПЕСЧАНКИ
Вирусы
Отсутствуют Недостаточно данных
Бактерии
Отсутствуют Недостаточно данных
Паразиты
Отсутствуют Недостаточно данных
шими исследования материала от лабораторных мышей, крыс, морских свинок и хомячков.
Как видно из табл. 5, рекомендуемые показатели FELASA имеют некоторые расхождения с данными, выявленными на территории России.
Подтвердилось мнение, что многие специфические патогены длительное время не встречаются в колониях лабораторных грызунов. Это наблюдается у лабораторных мышей, за последние 8 лет не обнаруживался вирус Сендай,
а также некоторые бактерии из списка, способные вызывать серьезные очаги заболеваний. У лабораторных крыс похожая ситуация, не были обнаружены вирус Сендай, хантавирусы. Также с бактериальными агентами. У морских свинок отсутствует вирус Сендай и специфический вирус парагриппа, очень редко встречаются бактериальные агенты. Вирус Сендай также был исключен у лабораторных хомячков, у которых не был обнаружен и другой рекомен-
Таблица 6.
Потенциально опасные патогены для мышей [7, 12-21]
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Вирусы
Mouse hepatitis virus (MHV) Высокая летальность молодого и ранее не встречавшегося с вирусом поголовья. Болезнь может длительное время протекать субклинически (2) 3-4 дня (0,5) 2,5
Mouse rotavirus Клиническая картина часто у подсосного молодняка, но неспецифическая — диарея с иктеричным калом. У взрослых часто протекает бессимптомно (2,5) 3-14 дней (0,5) 3
Клиническая картина смазана— диарея, которая почти никогда
.. . . не заканчивается летально, у взрослых протекает бессимптомно 2 дня
Murine norovirus ' ' ' „Т_,
или со слабовыраженными клиническими признаками (0,5)
(2,5)
3
Minute virus of mice Новорожденные, зараженные от матери, часто гибнут, несмотря на отсутствие выраженной клинической картины (2) Так как нет клинических признаков, нет и инкубационного периода (0,5) 2,5
Mouse parvovirus Протекает бессимптомно (2,5) » (0,5) 3
Theiler's murine encephalomyelitis virus Протекает бессимптомно, очень редко возникают параличи тазовых конечностей (у 0,1-0,01% инфицированных) (2,5) Отсутствует (0,5) 3
Lymphocytic choriomeningitis virus
Клинические признаки неспецифические — прогрессирующее исхудание, взъерошенная шерсть, сгорбленная поза, протеинурия и асцит (2)
9-12 мес (2)
Mouse adenovirus type 1 (FL) При естественном заражении клинической картины не наблюдается (2,5) Отсутствует (0,5) 3
Mouse adenovirus type 2 (K87) То же (2,5) » (0,5) 3
Mousepox (ectromelia) virus Клиническая картина от латентной до специфически выраженной с яркими клиническими признаками — некрозы конечностей и хвоста, кожа воспаляется, шелушится и покрывается корками (2,5) 6-14 дней (0,5) 3
Pneumonia virus of mice Неспецифическая картина — одышка, вялость, истощение (1,5) Естественное носительство (2,5) 4
Reovirus type 3 Смазанные симптомы — диарея, отставание в росте у потомства или алопеции с желтухой у взрослых (2) До 2 нед (0,5) 2,5
4
Sendai virus Часто бессимптомное течение. При первой вспышке в поголовье могут возникать неспецифичные симптомы — одышка, стук зубами, рождение слабого потомства (2,5) 2-7 дней (0,5) 3
Hantaviruses Смазанная (2) До 2 нед (0,5) 2,5
Herpesviruses Субклиническая инфекция (2) До 28 дней (1) 3
Lactate-dehydrogenase elevating virus Бессимптомная, онкогенный вирус (2,5) Недостаточно данных (1,5) 4
Polyomaviruses Способствует росту опухолей, онкогенный До 14 дней
(mouse Polyomavirus, K virus) (2) (0,5)
дуемый для них агент — вирус лимфоцитарного хориоменингита, но выявлен вирус из списка для крыс Toolan's H-1. К сожалению, данные по лабораторным песчанкам скудные вследствие небольшого количества их использования и проведенных лабораторных анализов. Из проверенных показателей ни один из заявленных агентов не был обнаружен за последние 8 лет, а именно: Pasteurella pneumotropica, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Clostridium spp.
Никаких естественных вирусных заболеваний у песчанок опубликовано не было [10].
По паразитарным агентам рекомендуется в случае обнаружения определять до вида все найденные агенты.
В оценку рисков включали все потенциальные патогены по рекомендациям FELASA, в том числе не найденные на территории России, и в обязательном порядке патогены, зарегистрированные на территории России (табл. 6-10).
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Встречается в России (2,5) Алиментарный, аэрогенный (2,5) 5 Низкая (2)
То же (2,5) Алиментарный (1,5) 4 » (2)
» (2,5) » (1,5) 4 » (2)
» (2,5) » (1,5) 4 » (2)
» (2,5) Алиментарный, аэрогенный, контактный (2,5) 5 » (2)
» (2,5) Алиментарный, трансплацентарный (1,5) 4 » (2)
» (2,5) Контактный, трансплацентарный (2) 4,5 Серьезная (3)
» (2,5) Контактный, алиментарный (2) 4,5 Низкая (2)
» (2,5) » (2) 4,5 » (2)
» (2,5) Контактный (2) 4,5 Критическая (4)
» (2,5) Респираторный, контактный (2,5) 5 Низкая (2)
Повсеместно (2) То же (2,5) 4,5 » (2)
Не встречается в России (1) Респираторный (2,5) 3,5 » (2)
То же (1) » (2,5) 3,5 Серьезная (3)
Нет данных (1,5) Контактный, алиментарный (2) 3,5 Низкая (2)
Повсеместно (2) Трансмиссивный (1) 3,5 » (2)
Встречается в России (2,5)
Респираторный _ Серьезная
(2,5) 5 (2)
25 24
24
20
30 24
54
27
27
54
40 22,5
21
26,25 21
28 37,5
2
2
2
2
2
2
3
4
2
2
2
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Бактерии
Helicobacter spp. Мыши переносят бессимптомно, у мышей с пониженным иммунитетом могут появиться выпадение прямой кишки и диарея (2,5) До 4 мес (1,5) 4
Pasteurella pneumotropica Считается условно-патогенным. При снижении иммунитета вызывает тяжелую пневмонию, гнойные абсцессы (2) Естественное носительство (2,5) 4,5
Streptococci b-haemolytic (not group D) Бессимптомное носительство, заболевание в виде септицемии проявляется у иммуносупрессивных мышей (2,5) Недостаточно данных (1,5) 4
Streptococcus pneumoniae Условно-патогенная. Проявленные клинические признаки неспецифичны и могут включать одышку, потерю массы тела, сгорбленную позу (2) » (1,5) 3,5
Citrobacter rodentium Симптомы смазаны —диарея, выпадение прямой кишки, отставание в росте, тусклая взъерошенная шерсть (2) 10-16 дней (0,5) 2,5
Clostridium piliforme Бессимптомное течение. При низком иммунитете появляется диарея. Среди заболевших высокая смертность (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Corynebacterium kutscheri Часто протекает бессимптомно. При иммуносупрессии вызывает гиперкератотический дерматит, характеризующийся шелушением кожи, алопецией, затрудненное дыхание. Тяжелая инфекция может привести к смерти (2,5) Естественное носительство в ротовой полости (2,5) 5
Бессимптомное носительство. Естественное
Mycoplasma pulmonis Редко пневмония, гнойный ринит, отит, артрит носительство 5
(2,5) (2,5)
Внезапная смерть в начале заражения. Позже у переживших первую
ся ди плод
(2)
с , ,, вспышку может появиться диарея, сгорбленная поза, Несколько дней 25
ьаипопеиа мумификация плодов или аборты (0,5) 2,5
Острое течение — тусклый, влажный волосяной покров, истощение.
При хронической инфекции могут возникнуть изъязвления кожи, 6-10 дней (0,5)
Streptobacillus moniliformis артрит и гангренозная ампутация, то есть от смазанной до выраженной
клинической картины (2)
2,5
Streptoccocus spp. Условно-патогенные. Длительное бессимптомное носительство (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Proteus mirabilis Условно-патогенная. Редко вызывает заболевание. Симптомы смазанные (2) Недостаточно данных (1,5) 3,5
Bordetella bronchiseptica Бессимптомное носительство. Заболевание вызывает крайне редко, симптомы смазанные — одышка, пневмония (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Mycoplasma spp. Бессимптомное носительство. Редко пневмония, гнойный ринит, отит, артрит (2,5) » (2,5) 5
Cilia-associated respiratory bacillus Смазанная. Симптомы респираторных заболеваний (2) До нескольких недель (1) 3
Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Pneumocystis murina » (2,5) До нескольких недель (1) 3,5
Pasteurella spp. Смазанная (2) Длительный (1,5) 3,5
Pseudomonas aeruginosa Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Staphylococcus aureus » (2,5) » (2,5) 5
Паразиты
Endo- and ectoparasites Бессимптомная (2,5) Возможно носительство (2,5) 5
Примечание. Здесь и в табл. 7-10: » — знак повтора.
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Встречается в России (2,5) Контактный, алиментарный (2) 4,5 Низкая (2) 2 36
То же (2,5) Контактный (2) 4,5 » (2) 2 40,5
Повсеместно (2) » (2) 4 » (2) 2 32
» (2) Респираторный (2,5) 4,5 » (2) 2 31,5
» (2) Контактный, алиментарный (2) 4 » (2) 2 15
» (2) Алиментарный (1,5) 3,5 » (2) 2 35
Не выявлен в России (1) Контактный, алиментарный (2) 3 » (2) 2 30
Повсеместно (2) Контактный, трансплацентарный (2) 4 » (2) 2 40
Встречается в России (2,5) Алиментарный (1,5) 4 Критичная (4) 4 40
То же (2,5) Респираторный, контактный, алиментарный (2,5) 5 Серьезная (3) 3 37,5
» (2,5) Контактный, респираторный (2,5) 5 » (3) 3 75
» (2,5) Контактный (2) 4,5 Низкая (2) 2 31,5
» (2,5) Респираторный, контактный (2,5) 5 » (2) 2 50
» (2,5) Контактный, трансплацентарный (2) 4,5 » (2) 2 45
Повсеместно (2) Контактный (2) 4 » (2) 2 24
» (2) Алиментарный (1,5) 3,5 » (2) 2 35
» (2) Респираторный (2,5) 4,5 » (2) 2 31,5
Не выявлен в России (1,0) Контактный (2) 3 Серьезная (3) 3 31,5
То же (1,0) » (2) 3 Низкая (2) 2 30
Повсеместно (2) » (2) 4 » (2) 2 40
Встречаются в России (2,5) Контактный, алиментарный (2) 4,5 Серьезная (3) 3 67,5
Таблица 7.
Потенциально опасные патогены для лабораторных крыс [7, 22-34]
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Вирусы
Kilham rat virus Клинические признаки инфекции наблюдаются редко (2,5) 3-4 мес (1,5) 4
Rat parvovirus То же (2,5) 3-4 мес (1,5) 4
Rat minute virus » (2,5) 3-4 мес (1,5) 4
Toolan's H-1 virus » (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Pneumonia virus of mice Симптомы респираторной инфекции (2) То же (2,5) 4,5
Rat coronavirus/ Sialodacryoadenitis virus Смазанная (2) До 2 нед (0,5) 2,5
Rat theilovirus » (2) До 2 нед (0,5) 2,5
Hantaviruses » (2) До 2 нед (0,5) 2,5
Mouse adenovirus type 1 (FL) » (2) До 2 лет (2,5) 4,5
Mouse adenovirus type 2 (K87) Бессимптомная (2,5) До 6 мес (1,5) 4
Reovirus type 3 Бессимптомная, смазанная (2,5) До 2 нед (0,5) 3
Sendai virus Бессимптомная (2,5) До 2 нед (0,5) 3
Theiler's murine encephalomyelitis virus (TMEV) Смазанная (2) До 2 мес (1) 3
Бактерии
Helicobacter spp. Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Mycoplasma pulmonis » (2,5) Длительный (1,5) 4
Pasteurella pneumotropica Смазанная (2) » (1,5) 3,5
Streptobacillus moniliformis Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Streptoccocus spp. Смазанная (2) Недостаточно данных (1,5) 3,5
Pneumocystis carinii Бессимптомная (2,5) До нескольких недель (1) 3,5
Clostridium piliforme Смазанная (2) До 21 дня (0,5) 2,5
Streptococci b-haemolytic (not group D) » (2) Недостаточно данных (1,5) 3,5
Streptococcus pneumoniae » (2) То же (1,5) 3,5
Cilia-associated respiratory bacillus Смазанная. Симптомы респираторных заболеваний (2) До нескольких недель (1) 3
Pneumocystis spp. Бессимптомная (2,5) То же (1) 3,5
Salmonella spp. Смазанная (2) До нескольких дней (0,5) 2,5
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Встречается в России (2,5) Контактный (2) 4,5 Зооноз. Может повлиять на исследования (3) 3 54
» (2,5) » (2) 4,5 То же (3) 3 54
Не зарегистрирован в России (1,0) » (2) 3 » (3) 3 36
Встречается в России (2,5) » (2) 4,5 Очень низкая (1) 1 22,5
То же (2,5) Респираторный, контактный (2,5) 5 Низкая (2) 2 45
» (2,5) » (2,5) 5 » (2) 2 25
Нет данных (1,5) Контактный (2) 2,5 » (2) 2 12,5
Не зарегистрирован в России (1,0) Респираторный (2,5) 3,5 Серьезная (3) 3 26,25
(1»0) Контактный (2) 3 Низкая (2) 2 27
(1»0) » (2) 3 » (2) 2 24
(1»0) Респираторный, контактный (2,5) 3,5 » (2) 2 21
(1»0) Респираторный (2,5) 3,5 Серьезная (3) 3 31,5
Встречается в России (2,5) Алиментарный (1,5) 4 Низкая (2) 2 24
Встречается в России (2,5) Алиментарный (1,5) 4 Низкая (2) 2 40
То же (2,5) Респираторный (2,5) 5 Серьезная (3) 3 60
» (2,5) Контактный (2) 4,5 Низкая (2) 2 31,5
» (2,5) » (2) 4,5 Серьезная (3) 3 67,5
» (2,5) » (2) 4,5 » (3) 3 47,25
(1»0) Респираторный (2,5) 3,5 Низкая (2) 2 24,5
Не зарегистрирован в России (1,0) Контактный (2) 3 Серьезная (3) 3 22,5
То же (1,0) » (2) 3 » (3) 3 31,5
(1»0) Респираторный (2,5) 3,5 » (3) 3 36,75
(1»0) Контактный (2) 3 Низкая (2) 2 18
(1»0) Респираторный (2,5) 3,5 » (2) 2 24,5
Недостаточно данных (1,5) Контактный (2) 3,5 Серьезная (3) 3 26,25
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Bordetella bronchiseptica Смазанная (2) Условно-патогенный (1,5) 3,5
Corynebacterium kutscheri Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae » (2,5) То же (2,5) 5
Pseudomonas aeruginosa » (2,5) » (2,5) 5
Staphylococcus aureus » (2,5) » (2,5) 5
Pasteurella spp. Смазанная (2) Длительный (1,5) 3,5
Паразиты
Encephalitozoon cuniculi Бессимптомная (2,5) Возможно носительство (2,5) 5
Endo- and ectoparasites » (2,5) То же (2,5) 5
Таблица 8. Потенциально опасные патогены для морских свинок [35-42]
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Вирусы
Guinea pig adenovirus/ AfleH0BMp03 (GPAdV) Субклиническая инфекция. Редко вызывает заболевание, но заболевшие часто погибают. Симптомы смазанные — трахеобронхит и одышка (2,5) 5-10 дней (0,5) 3
Guinea pig parainfluenza virus 3/ Caviid parainfluenza virus 3 Условно-патогенная инфекция, которая вызывает серологический ответ, не вызывает клинических и практически никаких гистологических изменений у животных (1,5) 14 дней (0,5) 2
Sendai virus Бессимптомное носительство, редко вызывает заболевание (2,5) Недостаточно данных (1) 3,5
Guinea pig cytomegalovirus Часто протекает бессимптомно, но иммунодефицит или беременность провоцируют аборты, мертворождение, гибель животного (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Бактерии
Bordetella bronchiseptica Бессимптомное носительство, но при стрессе может вызывать тяжелую пневмонию и гибель животного (2,5) 5-7 дней (0,5) 3
Corynebacterium kutscheri Условно-патогенные. В редких случаях вызывает одышку, отит, угнетение (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Streptococci b-haemolytic (not group D) Условно-патогенный. При попадании в раны может вызывать абсцессы, лимфадениты и, как следствие, — отиты (1) То же (2,5) 3,5
Streptococcus pneumoniae Бессимптомное носительство в верхних дыхательных путях, но при сильном стрессе вызывает ринит, конъюнктивит, отит, одышку (2,5) » (2,5) 5
Clostridium piliforme Водянистая диарея, кахексия, угнетение, обезвоживание, гибель через 24-48 ч (2) » (2,5) 4,5
Encephalitozoon cuniculi (MUKp0Cn0pU,D,M03) Бессимптомное течение (2,5) Недостаточно данных (1) 3
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Повсеместно (2) Алиментарный (1,5) 3,5 Низкая (2) 2 24,5
» (2) Контактный (2) 4 » (2) 2 40
» (2) Алиментарный (1,5) 3,5 » (2) 2 35
Не выявлен в России (1,0) Контактный (2) 3 » (2) 2 30
То же (1,0) » (2) 3 » (2) 2 30
Повсеместно (2) » (2) 4 Серьезная (3) 3 42
Повсеместно (2) Контактный (2) 4 Низкая (2) 2 40
Встречается в России (2,5) Контактный, алиментарный (2) 4,5 Серьезная (3) 3 67,5
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Встречается в России (2,5) Контактный (2) 4,5 Низкая (2) 2 27
Не выявлен в России (1) Респираторный, контактный (2,5) 3,5 Очень низкая (1) 1 7
То же (1) То же (2,5) 3,5 Низкая (2) 2 24,5
Встречается в России (2,5) Контактный, трансплацентарный (2) 4,5 » (2) 2 45
Не выявлен в России (1) Респираторный, контактный (2,5) 3,5 Низкая (2) 2 21
То же (1) Контактный (2) 3 » (2) 2 30
» (1) » (2) 3 Серьезная (3) 3 31,5
Встречается в России (2,5) Респираторный, контактный (2,5) 5 » (3) 3 75
Встречается повсеместно (2) Алиментарный (1,5) 3,5 Низкая (2) 2 31,5
Недостаточно данных (1) Респираторный, алиментарный, трансплацентарный (2,5) 3,5 Серьезная (3) 3 31,5
labanimalsjournal.ru Лабораторные животные для научных исследований Том 7, №3 (2024) • Laboratory animals for science 39
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Salmonella spp. Часто протекает в острой форме, особенно при стрессе. Обычно отмечаются угнетение, анорексия, потеря массы тела (2) 5-7 дней (0,5) 2,5
Streptobacillus moniliformis Длительное бессимптомное носительство. Может вызывать образование абсцессов (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Chlamydophila caviae Часто бессимптомное течение, при понижении иммунитета у молодняка появляются конъюнктивиты, могут возникать риниты, а при травмах образование абсцессов (2,5) То же (2,5) 5
Cilia-associated respiratory bacillus Условно-патогенная (1) Нет данных (1,5) 2,5
Dermatophytes Характерные клинические признаки при поражении — очаги поражения возникают на голове, на носу, а затем могут распространиться по телу (0,5) Естественное носительство (2,5) 3
Pasteurellaceae У морских свинок условно-патогенная микрофлора. Клиническая картина возникает согласно месту воспаления — пневмония при вторичном поражении легких, мастит (1) То же (2,5) 3,5
Pseudomonas aeruginosa Условно-патогенный. При низком иммунитете может вызывать геморрагическую пневмонию (1) » (2,5) 3,5
Staphylococcus aureus Условно-патогенный. При ожирении и малоподвижном образе жизни развивается пододерматит и воспаление с алопециями на животе. Клинические признаки характерны для заболевания (0,5) » (2,5) 3
Yersinia pseudotuberculosis При острой форме гибель без клинических признаков через 24-48 ч. При хронической — истощение, диарея, тусклая шерсть (2) 15-21 день (0,5) 2,5
Паразиты
Endo- and ectoparasites Бессимптомная (2,5) Возможно носительство (2,5) 5
Таблица 9. Потенциально опасные патогены для лабораторных хомячков [7, 43-49]
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Вирусы
Lymphocytic choriomeningitis virus Бессимптомная (2,5) Могут быть носителями (2,5) 5
Sendai virus » (2,5) До 2 нед (0,5) 3
Toolan's H-1 virus Смазанная (2) Недостаточно данных (1,5) 3,5
Hamster Polyomavirus Способствует росту опухолей, онкогенный (2) До 14 дней (0,5) 2,5
Pneumonia virus of mice Признаки пневмонии (1,5) Недостаточно данных (1) 2,5
Бактерии
Pasteurella pneumotropica Смазанная (2) Длительный (1,5) 3,5
Salmonella spp. » (2) До нескольких дней (0,5) 2,5
Clostridium piliforme » (2) До 21 дня (0,5) 2,5
Corynebacterium kutscheri Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Недостаточно данных (1)
Алиментарный, контактный (2)
Очень серьезная (4)
30
3
4
Не выявлен в России (1) Контактный (2) 3 Серьезная (3) 3 45
То же (1) » (2) 3 Низкая (2) 2 30
Нет данных (1,5) » (2) 3,5 » (2) 2 17,5
Встречается в России (2,5) » (2) 4,5 » (2) 2 27
Нет данных (1) Респираторный, алиментарный, контактный (2,5) 3,5 Серьезная (3) 3 36,75
Встречается в России (2,5) Контактный (2) 4,5 Низкая (2) 2 31,5
То же (2,5) Респираторный, контактный (2,5) 5 » (2) 2 30
.. „ Респираторный, контактный,
Не выявлено в России ' '
алиментарный 3,5 (2) 2 17,5
Шеи I iii'icn I cipn di v\ •jy^j fy\
(2,5) (2)
Встречаются в России Контактный, алиментарный 45 Серьезная
(2,5) (2) -- (3)
4,5 з 67,5
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Не зарегистрирован в России (1,0) Контактный (2) 3 Серьезная (3) 3 45
(1»0) Респираторный (2,5) 3,5 » (3) 3 31,5
Встречается в России (2,5) Контактный (2) 4,5 Очень низкая (1) 1 15,75
Не зарегистрирован в России (1,0) Респираторный (2,5) 3,5 Серьезная (3) 3 26,25
То же (1,0) Респираторный, контактный (2,5) 3,5 Низкая (2) 2 17,5
Не зарегистрирован в России (1,0) Контактный (2) 3 Низкая (2) 2 21
То же (1,0) » (2) 3 Серьезная (3) 3 22,5
Нет данных (1,5) » (2) 3,5 Низкая (2) 2 17,5
» (1,5) » (2) 3,5 » (2) 2 35
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Helicobacter spp. Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Encephalitozoon cuniculi » (2,5) Недостаточно данных (1) 3
Lawsonia intracellularis Диарея, замедление роста, смертность (2) До 21 дня (0,5) 2,5
Pasteurellaceae Смазанная (2) Естественное носительство (2,5) 4,5
Паразиты
г , I . .. Бессимптомная Возможно носительство _
Endo- and ectoparasites (2 5) (2 5) 5
Таблица 10.
Потенциально опасные патогены для лабораторных песчанок [10]
Патоген/заболевание Клиническая картина (баллы) Инкубационный период (баллы) D
Бактерии
Pasteurella pneumotropica
Смазанная (2)
Недостаточно данных (1,5)
3,5
Staphylococcus aureus » (2) То же (1,5) 3,5
Salmonella spp. » (2) » (1,5) 3,5
Clostridium piliforme » (2) » (1,5) 3,5
Streptoccocus spp. » (2) » (1,5) 3,5
Bordetella bronchiseptica » (2) » (1,5) 3,5
Helicobacter spp. Бессимптомная (2,5) Естественное носительство (2,5) 5
Паразиты
Endo- and ectoparasites Бессимптомная (2,5) Возможно носительство (2,5) 5
Патогенов со значительным риском (более 41 балла) оказалось немного, большинство патогенов имеет риск в категории «приемлемый».
По полученным данным составили сводную таблицу по категориям риска и провели дополнительный итоговый анализ (рис. 1-5).
Для категории риска «неприемлемый» и «значительный» требуется обязательное включение показателей в программу мониторинга здоровья животных (МЗЖ). Эти показатели встречаются на территории России и имеют высокое значение ПЧР. Периодичность исследований может варьировать от 1 раза в квартал до 1 раза в год в зависимости от итогового числа риска, имеющихся доступных средств
диагностики, трудностей сбора материала и др. Для риска «приемлемый» допустимо включение в программу МЗЖ не реже 1 раза в 6-12 месяцев в случае их встречаемости на территории России, в ином случае включение в программу МЗЖ нецелесообразно.
Проведя итоговый анализ рисков, выявили несколько патогенов, рекомендуемых к включению в план мониторинга здоровья лабораторных грызунов. Все полученные показатели с высоким и средним риском, рекомендуемые к включению в план МЗЖ, присутствуют в списках FELASA, но также многие показатели из списка FELASA были исключены из естественного обитания в колониях животных в России и в план МЗЖ не включались.
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Встречается в России (2,5) Алиментарный (1,5) 4 Низкая (2) 2 40
Недостаточно данных (1) Респираторный, алиментарный, трансплацентарный (2,5) 3,5 Серьезная (3) 3 31,5
То же (1) Алиментарный (1,5) 2,5 Низкая (2) 2 12,5
Нет данных (1) Респираторный, алиментарный, контактный (2,5) 3,5 Серьезная (3) 3 47,25
Встречаются в России (2,5) Контактный, алиментарный (2) 4,5 Серьезная (3) 3 67,5
Распространенность (баллы) Способ передачи (баллы) О Эпидемическая значимость S ПЧР
Нет данных (1,5) Контактный (2) 3,5 Низкая (2) 2 24,5
То же (1,5) » (2) 3,5 » (2) 2 24,5
» (1,5) » (2) 3,5 Серьезная (3) 3 36,75
» (1,5) » (2) 3,5 Низкая (2) 2 24,5
» (1,5) » (2) 3,5 Серьезная (3) 3 36,75
» (1,5) Алиментарный (1,5) 3 Низкая (2) 2 21
» (1,5) » (1,5) 3 » (2) 2 30
Нет данных (1,5) Контактный, алиментарный (2) 3,5 Серьезная (3) 3 52,5
Перечень патогенов и периодичность контроля представлены в табл. 11-15.
В ходе оценки рисков составлены актуальные перечни микроорганизмов для контроля статуса лабораторных крыс, мышей, морских свинок, хомячков и песчанок. Списки микроорганизмов составлены для животных, выращиваемых и используемых на территории России. Предлагаемый перечень не является исчерпывающим и может быть расширен на усмотрение ветеринарных врачей испытательных центров. Перечень может быть расширен на основании эпизоотологических показаний при наличии каких-либо клинических проявлений, а также рекомендаций ветеринарных служб с учетом благополучия
территории по инфекционным болезням сельскохозяйственных животных.
Заключение
Микробиологический статус лабораторных животных постоянно улучшался на протяжении нескольких десятков лет, что логично при непрерывном развитии технологий, методов диагностики, лечения и профилактики, условий содержания животных и др.
Уже ставшие классическими рекомендации FELASA помогают определить конкретный микробиологический статус лабораторных животных, но эти рекомендации не следует толковать дословно, выполнение лабораторных исследо-
Streptoccocus spp.
Endo- and ectoparasites 67,5
Mousepox (ectromelia) virus 54
Lymphocytic choriomeningitis virus 54 - 2
Bordetella bronchiseptica 50
Mycoplasma spp. 45
Pasteurella pneumotropica 40,5
Staphylococcus aureus 40
Salmonella spp. 40
Mycoplasma pulmonis 40
Pneumonia virus of mice 40
Streptobacillus moniliformis 37,5
Polyomaviruses (mouse polyomavirus, K virus) 37,5
Helicobacter spp. 36
Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae 35
Clostridium piliforme 35
Streptococci b-haemolytic (not group D) 32
Pasteurella spp. 31,5
Pneumocystis murina 31,5
Proteus mirabilis 31,5
Streptococcus pneumoniae 31,5
Pseudomonas aeruginosa 30
Corynebacterium kutscheri 30 3
Mouse parvovirus 30
Lactate-dehydrogenase elevating virus 28
Mouse adenovirus type 2 (K87) 27
Mouse adenovirus type 1 (FL) 27
Hantaviruses 26,25
Mouse hepatitis virus (MHV) 25
Cilia-associated respiratory bacillus 24
Theiler's murine encephalomyelitis virus 24
Murine norovirus 24
Mouse rotavirus 24
Reovirus type 3 22,5
Herpesviruses 21
Sendai virus 21
Minute virus of mice 20
Citrobacter rodentium 15
Рис. 1. Список патогенов для мышей по убыванию значения ПЧР: 1 — «неприемлемый риск», 2 — «значительный риск», 3 — «приемлемый риск»
Endo- and ectoparasites 67,5
Streptobacillus moniliformis 67,5
Mycoplasma pulmonis 60
Rat parvovirus 54 - 1
Kilham rat virus 54
Streptoccocus spp. 47,25
Pneumonia virus of mice 45
Pasteurella spp. 42
Encephalitozoon cuniculi 40
Corynebacterium kutscheri 40
Helicobacter spp. 40
Streptococcus pneumoniae 36,75
Rat minute virus 36
Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae 35
Streptococci b-haemolytic (not group D) 31,5
Pasteurella pneumotropica 31,5
Sendai virus 31,5
Staphylococcus aureus 30
Pseudomonas aeruginosa 30
Mouse adenovirus type 1 (FL) 27
Salmonella spp. 26,25 2
Hantaviruses 26,25
Rat coronavirus/ Sialodacryoadenitis virus 25
Bordetella bronchiseptica 24,5
Pneumocystis spp. 24,5
Pneumocystis carinii 24,5
Theiler's murine encephalomyelitis virus (TMEV) 24
Mouse adenovirus type 2 (K87) 24
Clostridium piliforme 22,5
Toolan's H-1 virus 22,5
Reovirus type 3 21
Cilia-associated respiratory bacillus ■ 18
Rat theilovirus 12,5
Рис. 2. Список патогенов для крыс по убыванию значения ПЧР: 1 — «значительный риск», 2 — «приемлемый риск»
Streptococcus pneumoniae 75
Endo- and ectoparasites 67,5 1
Streptobacillus moniliformis 45
Guinea pig cytomegalovirus 45
Pasteurellaceae 36,75
Pseudomonas aeruginosa 31,5
Encephalitozoon cuniculi (MuKpocnopuAM03) 31,5
Clostridium piliforme 31,5
Streptococcib-haemolytic (not group D) 31,5
Staphylococcus aureus 30
Chlamydophila caviae 30
Salmonella spp. 30 - 2
Corynebacterium kutscheri 30
Dermatophytes 27
Guinea pig adenovirus/AgeH0Bup03 (GPAdV) 27
Sendai virus 24,5
Bordetella bronchiseptica 21
Yersinia pseudotuberculosis 17,5
Cilia-associated respiratory bacillus 17,5
Guinea pig parainfluenza virus 3/Caviid parainfluenza virus 3 7 - 3
Рис. 3. Список патогенов для морских свинок по убыванию значения ПЧР: 1 — «значительный риск», 2 — 3 — «незначительный риск» «приемлемый риск»,
Endo- and ectoparasites 67,5
Pasteurellaceae 47,25 - 1
Lymphocytic choriomeningitis virus 45
Helicobacter spp. 40
Corynebacterium kutscheri 35
Encephalitozoon cuniculi 31,5
Sendai virus 31,5
Hamster polyomavirus 26,25
Salmonella spp. 22,5 - 2
Pasteurella pneumotropica 21
Clostridium piliforme 17,5
Pneumonia virus of mice 17,5
Toolan's H-1 virus 15,75
Lawsonia intracellularis 12,5
Рис. 4. Список патогенов для хомячков по убыванию значения ПЧР: 1 — «значительный риск», 2 — «приемлемый риск»
Endo- and ectoparasites Streptoccocus spp. Salmonella spp. Helicobacter spp. Clostridium piliforme Staphylococcus aureus Pasteurella pneumotropica Bordetella bronchiseptica
52,5
36,75
36,75
30
24,5
24,5
24,5
21
Рис. 5. Список патогенов для песчанок по убыванию значения ПЧР: 1 — «значительный риск», 2 — «приемлемый риск»
1
2
Таблица 11. Рекомендации по проведению мониторинга здоровья лабораторных мышей на территории России на основании оценки рисков
Патоген Периодичность
Каждый квартал/6 мес Каждые 6 мес/ежегодно
Вирусы
Lymphocytic choriomeningitis virus - V
Mousepox (ectromelia) virus - V
Mouse adenovirus type 1 (FL) - V
Mouse adenovirus type 2 (K87) - V
Pneumonia virus of mice - V
Polyomaviruses (mouse polyomavirus, K virus) - V
Бактерии
Streptoccocus spp. V -
Mycoplasma spp. V -
Helicobacter spp. V -
Pasteurella pneumotropica V -
Salmonella spp. - V
Streptobacillus moniliformis - V
Bordetella bronchiseptica - V
Паразиты*
Эндо-и эктопаразиты V -
Иные исследования рекомендуется проводить по эпизоотологическим показаниям или клиническим проявлениям
Примечание. Здесь и в табл. 13-16: * — при обнаружении диагностика по возможности до вида; V — необходимо проводить мониторинг.
Таблица 12. Рекомендации по проведению мониторинга здоровья лабораторных крыс на территории России на основании оценки рисков
Патоген Периодичность
Каждый квартал/6 мес Каждые 6 мес/ежегодно
Вирусы
Kilham rat virus V -
Rat parvovirus V -
Pneumonia virus of mice - V
Mouse adenovirus type 1 (FL) - V*
Mouse adenovirus type 2 (K87) - V*
Бактерии
Helicobacter spp. - V
Mycoplasma pulmonis V -
Streptobacillus moniliformis V -
Streptoccocus spp. V -
Pasteurella spp. V -
Паразиты*
Эндо-и эктопаразиты V -
Иные исследования рекомендуется проводить по эпизоотологическим показаниям или клиническим проявлениям
Примечание. — проводить мониторинг при близком содержании крыс и мышей. . , Лабораторные животные для научных исследований
46 Том 7, №3 (2024) • Laboratory animals for science labanimalsjournal.ru
Таблица 13. Рекомендации по проведению мониторинга здоровья лабораторных морских свинок на территории России на основании оценки рисков
Патоген Периодичность
Каждый квартал/6 мес Каждые 6 мес/ежегодно
Вирусы
Guinea pig cytomegalovirus V -
Бактерии
Streptococcus pneumoniae V -
Streptobacillus moniliformis V -
Staphylococcus aureus - V
Pasteurellaceae V -
Паразиты*
Эндо-и эктопаразиты V -
Иные исследования рекомендуется проводить по эпизоотологическим показаниям или клиническим проявлениям
Таблица 14. Рекомендации по проведению мониторинга здоровья лабораторных хомячков на территории РФ на основании оценки рисков
Патоген Периодичность
Каждый квартал/6 мес Каждые 6 мес/ежегодно
Вирусы
Lymphocytic choriomeningitis virus - V
Бактерии
Helicobacter spp. - V
Salmonella spp. - V
Corynebacterium kutscheri - V
Паразиты*
Эндо-и эктопаразиты V -
Иные исследования рекомендуется проводить по эпизоотологическим показаниям или клиническим проявлениям
Таблица 15. Рекомендации по проведению мониторинга здоровья лабораторных песчанок на территории РФ на основании оценки рисков
Патоген Периодичность
Каждый квартал/6 мес Каждые 6 мес/ежегодно
Бактерии
Helicobacter spp. - V
Salmonella spp. - V
Streptoccocus spp. - V
Паразиты*
Эндо- и эктопаразиты V -
Иные исследования рекомендуется проводить по эпизоотологическим показаниям или клиническим проявлениям
ваний по полному перечню FELASA является дорогостоящим мероприятием и, как выявлено, нецелесообразным. Анализ на некоторые показатели не имеет смысла ввиду отсутствия их в России в принципе.
Перечень патогенов FELASA служит хорошей основой для создания индивидуально скорректированного, то есть более актуального и показательного перечня патогенов, основанного на степени риска каждого показателя.
Проведенная оценка рисков позволила составить перечень микроорганизмов для лабораторных грызунов испытательных центров России и может быть использована для практической реализации мониторинга здоровья животных. Предложенная система оценки рисков может быть применена для определения перечня патогенов для других видов и/или категорий лабораторных животных на разных территориях России, а также для лабораторных животных, пребывающих из-за рубежа.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Рекомендации по проведению некропсии лабораторных животных: монография / Под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой. Санкт-Петербург: НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», 2023. С. 92 [Rekomendatsii po prove-deniyu nekropsii laboratornykh zhivotnykh: monogra-fiya / Pod red. V.G. Makarova, M.N. Makarovoi. Sankt-Pe-terburg: NPO "DOM FARMATsII", 2023. P. 92 (In Russ.)].
2. Hutchinson E., Avery A., VandeWoude S. Environmental enrichment for laboratory rodents // ILAR journal. 2005. Vol. 46 N. 2. P. 148-161.
3. Smith A.L., Corrow D.J. Modifications to husbandry and housing conditions of laboratory rodents for improved well-being // ILAR journal. 2005. Vol. 46. N. 2. P. 140-147.
4. Benga L., Benten WPM., Engelhardt E. et al. Survival of bacteria of laboratory animal origin on cage bedding and inactivation by hydrogen peroxide vapour // Laboratory Animals. 2017. Vol. 51. N. 4. P. 412-421.
5. Buchheister S., Bleich A. Health monitoring of laboratory rodent colonies — talking about (R) evolution // Animals. 2021. Vol. 11. N. 5. P. 1410.
6. Easterbrook J.D., Kaplan J.B., Glass G.E. et al. A survey of rodent-borne pathogens carried by wild-caught Norway rats: a potential threat to laboratory rodent colonies // Laboratory Animals. 2008. Vol. 42. N. 1. P. 92-98.
7. Baker D.G. Natural pathogens of laboratory mice, rats, and rabbits and their effects on research // Clinical microbiology reviews. 1998. Vol. 11. N. 2. P. 231-266.
8. Pritchett-Corning K.R., Cosentino J., Clifford C.B. Contemporary prevalence of infectious agents in laboratory mice and rats // Laboratory Animals. 2009. Vol. 43. N. 2. P. 165-173.
9. Hansen A.K., Nielsen D.S., Krych L. et al. Bacterial species to be considered in quality assurance of mice and rats // Laboratory Animals. 2019. Vol. 53. N. 3. P. 281-291.
10. Batchelder M., Keller L.S., Sauer M.B. et al. Gerbils // The laboratory rabbit, guinea pig, hamster, and other rodents. Academic Press, 2012. P. 1131-1155.
11. Miedel E.L., Hankenson F.C. Biology and diseases of hamsters // Laboratory Animal Medicine. Academic Press, 2015. P. 209-245.
12. Shi F.D., Ransohoff R.M. Nature killer cells in the central nervous system // Natural Killer Cells. Academic Press, 2010. P. 373-383.
13. Fenner F. Togaviridae and flaviviridae // Veterinary virology. 1987. P. 451-472.
14. Weiss S.R., Leibowitz J.L. Coronavirus pathogenesis // Advances in virus research. 2011. Vol. 81. P. 85-164.
15. Fox J.G. Laboratory Animal Medicine. Elsevier, 2015.
16. Jones M.K., Watanabe M., Zhu S. et al. Enteric bacteria promote human and mouse norovirus infection of B cells // Science. 2014. Vol. 346. N. 6210. P. 755759.
17. Абдрашитова Э.Х., Конопленко Л.А. Эктромелия лабораторных мышей и методы её диагностики // Биомедицина. 2005. № 1. С. 118-121. [Abdrashito-va E.Kh., Konoplenko L.A. Ektromeliya laboratornykh myshei i metody ee diagnostiki // Biomeditsina. 2005. N. 1. P. 118-121. (In Russ.)].
18. Ledgerwood E.D. Reoviruses: General Features. 2019.
19. Sasaki H., Kawamoto E., Tanaka Y. et al. Comparative analysis of Pasteurella pneumotropica isolates from laboratory mice and rats // Antonie van Leeuwen-hoek. 2009. Vol. 95. P. 311-317.
20. Nicklas W., Bleich A., Mähler M. Viral infections of laboratory mice // The Laboratory Mouse. 2012. P. 427.
21. Pokorny J. Cancer development and damped electromagnetic activity // Applied Sciences. 2020. Vol. 10. N. 5. P. 1826.
22. Chang Y.H., Liao Y.C., Wang K.W. et al. PCR surveillance of four prototypic rat parvoviruses in laboratory rat colonies in Taiwan // Taiwan Veterinary Journal. 2020. Vol. 46. N. 01. P. 29-35.
23. Rosenberg H.F., Domachowske J.B. Pneumonia virus of mice: severe respiratory infection in a natural host // Immunology letters. 2008. Vol. 118. N. 1. P. 6-12.
24. Bartak M., Stonska A., Banbura M.W. et al. SDAV, the Rat Coronavirus - How Much Do We Know about It in the Light of Potential Zoonoses // Viruses. 2021. Vol. 13. N. 10. P. 1995.
25. Drake M.T., Besch-Williford C., Myles M.H. et al. In vivo tropisms and kinetics of rat theilovirus infection in immunocompetent and immunodeficient rats // Virus research. 2011. Vol. 160. N. 1-2. P. 374-380.
26. Clement J., LeDuc J. W., Lloyd G. et al. Wild rats, laboratory rats, pet rats: Global Seoul hantavirus disease revisited // Viruses. 2019. Vol. 11. N. 7. P. 652.
27. Mertz G.J., Hielle B.L., Bryan R.T. Hantavirus infection // Disease-a-Month. 1998. Vol. 44. N. 3. P. 85-138.
28. Weinberg J.B., Stempfle G.S., Wilkinson J.E. et al. Acute respiratory infection with mouse adenovirus type 1 // Virology. 2005. Vol. 340. N. 2. P. 245-254.
29. Shen Z., Fox J.G., Dewhirst F.E. et al. Helicobacter roden-tium sp. nov., a urease-negative Helicobacter species isolated from laboratory mice // International journal of systematic bacteriology. 1997. Vol. 47. N. 3. P. 627-634.
30. Elliott S.P. Rat bite fever and Streptobacillus moniliformis // Clinical microbiology reviews. 2007. Vol. 20. N. 1. P. 13-22.
31. Мешев Э.М. Выделение стрептококков от синан-тропных грызунов, обитающих в помещениях
для животных и птиц // Актуальные инновационные исследования: наука и практика. 2013. № 3. С. 2. [Meshev E.M. Vydelenie streptokokkov ot sinantropnykh gryzunov, obitayushchikh v pomeshcheniyakh dlya zhi-votnykh i ptits // Aktual'nye innovatsionnye issledova-niya: nauka i praktika. 2013. N. 3. P. 2. (In Russ.)].
32. Rochegue T. An inventory of 44 qPCR assays using hydrolysis probes operating with a unique amplification condition for the detection and quantification of antibiotic resistance genes // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2021. Vol. 100. N. 3. P. 115328.
33. Matsushita S., Joshima H. Pathology of rats intranasal^ inoculated with the cilia-associated respiratory bacillus // Laboratory animals. 1989. Vol. 23. N. 2. P. 89-95.
34. HarviU E.T., Cotter P. A., Yuk M.H. et al. Probing the function of Bordetella bronchiseptica adenylate cyclase toxin by manipulating host immunity // Infection and immunity. 1999. Vol. 67. N. 3. P. 1493-1500.
35. Simmons J.H., Purdy G.A., Franklin C.L. et al. Characterization of a novel parainfluenza virus, caviid parainfluenza virus 3, from laboratory guinea pigs (Cavia porcellus) // Comparative medicine. 2002. Vol. 52. N. 6. P. 548-554.
36. Матвеева О.В. Механизмы онколитического действия парамиксовируса Сендай // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2015. Т. 7. № 2. С. 6-17. [Matve-eva O.V. Mekhanizmy onkoliticheskogo deistviya para-miksovirusa Sendai // Acta Naturae (russkoyazychnaya versiya). 2015. Vol. 7. N. 2. P. 6-17. (In Russ.)].
37. Suckow M.A., Stevens K.A., Wilson R.P. The laboratory rabbit, guinea pig, hamster, and other rodents. Academic Press, 2012.
38. Mayer J., Donnelly T.M. Clinical veterinary advisor: birds and exotic pets. Elsevier Health Sciences, 2012.
39. Абдрашитова Э.Х. Морфологическая характеристика болезни Тиззера у лабораторных грызунов // Биомедицина. 2007. № 1. С. 158-160. [Abdrashitova E. Kh. Morfologicheskaya kharakteristika bolezni Tizzera u
laboratornykh gryzunov // Biomeditsina. 2007. N. 1. P. 158-160. (In Russ.)].
40. Boot R., Van de Berg L., Reubsaet Frans A.G. et al. Positive Streptobacillus moniliformis PCR in guinea pigs likely due to Leptotrichia spp // Veterinary microbiology. 2008. Vol. 128. N. 3-4. P. 395-399.
41. DeCubellis J. Common emergencies in rabbits, guinea pigs, and chinchillas // Veterinary Clinics: Exotic Animal Practice. 2016. Vol. 19. N. 2. P. 411-429.
42. Smith M.V. Textbook of rabbit medicine. Elsevier Health Sciences, 2013.
43. Parker J.C. Lymphocytic choriomeningitis virus infection in fetal, newborn, and young adult Syrian hamsters (Me-socricetus auratus) // Infection and Immunity. 1976. Vol. 13. N. 3. P. 967-981.
44. Skinner H.H., Knight E.H., Buckley L.S. The hamster as a secondary reservoir host of lymphocytic choriomeningitis virus // Epidemiology & Infection. 1976. Vol. 76. N. 2. P. 299-306.
45. Vilibic-Cavlek T. Lymphocytic Choriomeningitis — emerging trends of a neglected Virus: A narrative review // Tropical Medicine and Infectious Disease. 2021. Vol. 6. N. 2. P. 88.
46. Profeta M.L., Lief F.S., Plotkin S.A. Enzootic sendai infection in laboratory hamsters // American Journal of Epidemiology. 1969. Vol. 89. N. 3. P. 316-324.
47. Heggie A.D. Pathogenesis of H-1 virus infection of embryonic hamster bone in organ culture // The Journal of Experimental Medicine. 1971. Vol. 133. N. 3. P. 506519.
48. Amano H., Akimoto T., Takahashi K.W. et al. Isolation of Corynebacterium kutscheri from aged Syrian hamsters (Mesocricetus auratus) // Laboratory Animal Science. 1991. Vol. 41. N. 3. P. 265-268.
49. Vannucci F.A., Borges E.L., J.S.V. de Oliveira et al. Intestinal absorption and histomorphometry of Syrian hamsters (Mesocricetus auratus) experimentally infected with Lawsonia intracellularis // Veterinary microbiology. 2010. Vol. 145. N. 3-4. P. 286—291.
Информация об авторах
Е.Д. Бондарева1, руководитель группы биобезопасности, Bondareva.ed@doclinika.ru, https://orcid.org/0000-0002-7170-9717 М.Н. Макарова1,
доктор медицинских наук, директор,
https://orcid.org/0000-0003-3176-6386
Е.А. Литвинова2, кандидат биологических наук,
научный сотрудник,
https://orcid.org/0000-0001-6398-7154
А.В. Пастухова1, специалист по управлению рисками, https://orcid.org/0009-0003-7381-9797 Д.Ю. Акимов1, главный ветеринарный врач, https://orcid.org/0000-0003-3141-492X Н.Д. Жигалова1, ветеринарный врач, https://orcid.org/0009-0009-4441-2481 Е.Ю. Клинаева1, менеджер по научно-исследовательской работе, https://orcid.org/0009-0005-1117-0851
1 АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволжский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245.
2 ООО «Белки-Биотехнологии», 630032, Россия, г. Новосибирск, Мкр. Горский, 69, оф. 5.
Information about the authors
E.D. Bondareva1, Biosafety team leader, Bondareva.ed@doclinika.ru, https://orcid.org/0000-0002-7170-9717 M.N. Makarova1, MD, Director, https://orcid.org/0000-0003-3176-6386 E.A. Litvinova2, PhD, researcher, https://orcid.org/0000-0001-6398-7154 A.V. Pastuhova1, Risk management specialist, https://orcid.org/0009-0003-7381-9797
D.Yu. Akimov1, Chief veterinary department, https://orcid.org/0000-0003-3141-492X N.D. Zhigalova1, Veterinarian, https://orcid.org/0009-0009-4441-2481
E.Yu. Klinaeva1, Research manager, https://orcid.org/0009-0005-1117-0851
1 Research and manufacturing company "Home of Pharmacy",
188663, Russia, Leningrad oblast, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy t.s., Zavodskaya st. 3-245.
2 OOO Belki-Biotekhnologii, 630032, Russia, Novosibirsk, Gorsky microdistrict, 69, office 5.
Вклад авторов в написание статьи
Е.Д. Бондарева — дизайн, сбор и анализ данных,
оценка рисков, написание статьи.
М.Н. Макарова — идея, редактирование статьи,
утверждение окончательного варианта статьи
для публикации.
Е.А. Литвинова — редактирование статьи, сбор и подготовка данных. А.В. Пастухова — работа с источниками литературы, сбор и подготовка данных, обработка данных, оценка рисков. Д.Ю. Акимов — редактирование статьи, проверка процедуры оценки рисков. Н.Д. Жигалова — работа с источниками литературы, сбор и подготовка данных. Е.Ю. Клинаева — работа с источниками литературы, сбор и подготовка данных.
Сведения о конфликте интересов М.Н. Макарова является членом редакционной коллегии журнала «Лабораторные животные для научных исследований». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Дата поступления рукописи в редакцию: 18.05.2024
Дата рецензии статьи: 23.06.2024
Дата принятия статьи к публикации: 03.07.2024
Authors contribution
E.D. Bondareva — design, data collection and analysis, risk assessment, article writing. M.N. Makarova — the idea, editing the article, approval of the final version of the article for publication.
E.A. Litvinova — editing the article, collection and preparation of data. A.V. Pastuhova — work with literary sources, data collection and analysis, risk assessment.
D.Yu. Akimov — editing the article, checking the risk assessment procedure.
N.D. Zhigalova — work with literary sources, collection and preparation of data.
E.Yu. Klinaeva — work with literary sources, collection and preparation of data.
Conflict of interest
M.N. Makarova is a member of the editorial board of Laboratory animals for science. The other authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
Received: 18.05.2024 Reviewed: 23.06.2024 Accepted for publication: 03.07.2024
