CC BY
116
ф
00
о
РИФАКСИМИН В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ HELICOBACTER PYLORI ИНФЕКЦИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ (ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
А. А. Нижевич*, П. Л. Щербаков**, Э. Н. Ахмадеева*
* Башкирский Государственный медицинский университет, г. Уфа ** Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, г. Москва
Нижевич Александр Альбертович,
450057, г. Уфа-57, а/я 4894. Тел. 8 (347) 2522228, моб. 89173513685. E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Цель данной работы: изучение эффективности антибиотика рифаксимина в комплексном лечении H. pylori у детей в Республике Башкортостан. Под наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 12 до 17 лет (средний возраст — 14.5±1.4 лет; 27 девочек/14 мальчиков) с H. pylori инфекцией. Диагноз пилорического хеликобактериоза устанавливался гистобактериоскопически с помощью окраски по Giemsa в комбинации с уреазным тестом. Все дети получали согласно программе исследования следующее лечение: Де-Нол — 1 таблетка 3 раза в сутки (сроком на 14 дней) + Макмирор 15мг/кг 2 раза в сутки/фуразолидон — 10 мг/кг в сутки в 3-4 приема (сроком на 10 дней) + альфа-нормикс (ри-факсимин) 400 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки (сроком на 10 дней). Контроль эрадикации осуществлялся спустя 4-6 недель после завершения лечения с помощью дыхательного теста. Эрадикация H. pylori достигнута у 35 детей (85.4%). Комплайенс был равен 100%, тяжелых побочных реакций отмечено не было. «Intention-to-treat» тест и «per protocol analysis» при вероятности безошибочного прогноза 95% продемонстрировали величину 35\41 (75.4-96.4). Вывод: комбинация рифаксимина с субцитратом висмута и нитрофурановыми препаратами способна в течении 10 дней обеспечить адекватные показатели эрадикации H. pylori, предписанной Маастрихтским консенсусом III.
Ключевые слова: дети, Helicobacter pylori, рифаксимин, коллоидный висмута субцитрат, нифуратель, хронический гастрит
SUMMARY
Aim. To provide a pilot study of empiric rifaximin, bismuth subcitrate, furazolidone/nifuratel triple therapy for H. pylori gastritis in childhood.
Materials and methods. Forty one pediatric outpatients (27 females, mean age 14.5±1.4 ys) with H. pylori-associated chronic gastritis who underwent endoscopy for dyspeptic symptoms received the combination of bismuth subcitrate (8/mg/kg/day, q. d. s.) for 14 days, rifaximin (800mg/day) for 10 days and furazolidone (10 mg/kg/day, q. d. s.) or nifuratel (15 mg/kg/two times daily) for 10 days. H. pylori status was determined before the treatment by modified Giemsa staining/urease test and after the treatment (in 4-6 weeks) by ammonia breath test.
Results. H. pylori was eradicated in 35 children (85.4%; 95%CI: 75.4-96.4 ITT and PP tests). There were no serious adverse reactions and were no withdrawals due to any side effects.
Conclusion. The combination of rifaximin, bismuth subcitrate and furazolidone/nifuratel was an effective and tolerable regimen for initial H. pylori eradication.
Keywords: children, Helicobacter pylori, rifaximin, bismuth subcitrate, nifuratel, chronic gastritis
#
ф
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы во многих клинических исследованиях отмечено снижение эффективности традиционных схем эрадикационной терапии H. pylori как минимум на 20% [1,2]. Этот феномен связан со многими причинами. Среди них, рост устойчивости штаммов хеликобактерий к метронида-золу и макролидным антибиотикам, нарушение комплайенса вызванное аллергическими реакциями связанными с системным действием антибиотиков и антибиотико-ассоциированной диареей, обусловленной синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике и др. [3,4]. Сложившаяся ситуация диктует необходимость поиска новых лекарственных средств, эффективно подавляющих рост H. pylori и наряду с этим не формирующих (или медленно формирующих) лекарственную устойчивость бактерий а также обладающих высоким профилем безопасности. В связи с этим внимание гастроэнтерологов привлекла сравнительно новая группа лекарственных средств, относящихся к дериватам рифамицина [5]. Наряду с высокой эффективностью, препараты этой группы как правил не формируют лекарственной устойчивости культур H. pylori ни у детей, ни у взрослых [6]. Наибольший интерес у специалистов вызвал препарат рифакси-мин (4-деокси-4'-метилпиридо-[1'2'-1'2'] имидазо [5,4-C] рифамицин). Мишенью для воздействия препарата является ДНК-зависимая РНК полимераза бактерий, ингибирование которой супрессирует инициацию образования цепочки РНК во время синтеза. Препарат не обладает интестинальной абсорбцией после перорального приема и практически не обнаруживается в крови и моче, поскольку выводится путем фекальной экскреции [7]. По антибактериальной активности в отношении культур H. pylori in vitro рифаксимин (РМ) занимает промежуточное положение между амоксициллином и солями висмута [8]. Активность препарата практически не зависит от величины pH среды и не подавляется антисекреторными препаратами [9]. Более того, в целом ряде исследований не было обнаружено штаммов H. pylori первично резистентных к РМ, в то время как штаммы резистентные к кларитро-мицину сохраняли чувствительность к РМ in vitro [5,10]. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с использованием РМ в качестве монотерапии показатель эрадикации достигал 40%, а при комбинации с кларитромици-ном («dual-therapy») — 73% [11]. Все вышеизложенное позволяет рассматривать РМ как один из наиболее перспективных препаратов альтернативных традиционным схемам тройной терапии эффективность которых в РФ на сегодня достаточно низка [2,3]. Целью данной работы явилось изучение эффективности РМ в комплексном лечении H. pylori у детей в Республике Башкортостан. Ранние исследование
по применению РМ для лечения H. pylori инфекции в детском возрасте не проводились несмотря на наличие показаний и отсутствие ограничений к применению препарата для детей старше 12 лет. Исследование было санкционировано этическим комитетом клиники и Башкирского Государственного медицинского университета.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
Под наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 12 до 17 лет (средний возраст — 14.5±1.4 лет; 27 девочек/14 мальчиков) с ранее не леченой H. pylori инфекцией. Все дети обратились в консультативную поликлинику Республиканской детской клинической больницы г. Уфы в связи с симптомокомплексом хронических диспепсических расстройств.
Все дети подвергались стандартному клиническому исследованию: общий анализ крови и мочи, ультразвуковая сонография органов брюшной полости, анализ мочи на амилазу, копрологическое исследование, биохимический анализ крови с печеночным профилем, фиброгастроскопия. Пациенты получавшие в течении трех недель до проведения эндоскопии антациды, соли висмута, антибиотики в исследование не включались. Фиброгастроскопия выполнялась при помощи эндоскопов «Olympus GIF XP 20», «Olympus GIF XP E» и «Olympus GIF PQ 20» (Япония). Во всех случаях были взяты биопсийные образцы из антрального отдела слизистой оболочки желудка для гистологического исследования и диагностики H. pylori. Диагноз пилорического хеликобактериоза устанавливался гистобактериоскопически с помощью окраски по Giemsa с масляной иммерсией в комбинации с уреазным тестом «Хелпил-тест» (АМА, Санкт-Петербург). Все дети получали согласно программе исследования следующее лечение: Де-Нол — 1 таблетка 3 раза в сутки (сроком на 14 дней) + Макмирор 15мг/кг 2 раза в сутки/фуразо-лидон — 10 мг/кг в сутки в 3-4 приема (сроком на 10 дней) + альфа-нормикс (рифаксимин) 400 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки (сроком на 10 дней). Контроль эрадикации осуществлялся спустя 4-6 недель после завершения лечения с помощью дыхательного «Хелик-теста» (АМА, Санкт-Петербург).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.
При проведении эндоскопического исследования у 32 детей был обнаружен хронический эритема-тозный гастрит / гастродуоденит, у 8 нодулярный хронический гастрит, у одного пациента — множественные острые «неполные» эрозии антраль-
*
клиническая фармакология
clinical pharmacology
ного и пилорического отделов желудка, диаметром 1-2 мм. Эрадикация H. pylori достигнута у большинства пациентов в группе (35 детей — 85.4%). Оставшимся 6 детям проведен повторный курс лечения в режиме квадротерапии с добавлением к вышеперечисленным препаратам Рабепразола (Париет) в дозе 1 мг/кг в сутки (сроком на 14 дней). Все дети были успешно излечены. Переносимость лечения почти во всех случаях была превосходной, за исключением двух детей получавших фуразо-лидон (у ребенка отмечали умеренную слабость и снижение аппетита). Тем не менее, эти явления не помешали детям полностью завершить курс лечения. Практически у всех пациентов 100% отмечалось почернение стула за счет образования сульфида висмута. Комплайенс был таким образом равен 100%, в режиме терапии как первой так и второй линии. Расчет показателя «intention-to-treat» для пациентов получивших терапию первого ряда (при вероятности безошибочного прогноза 95%) продемонстрировал величину 35 \41 (75.4- 96.4). В связи с отсутствием детей — нарушителей протокола результаты теста «per protocol analysis» были идентичны.
Обобщая вышеизложенные данные мы можем сделать предварительное заключение о высокой эффективности схемы лечения включающие препарат рифаксимин для лечения пациентов детского возраста в режиме первой линии терапии пилорического хеликобактериоза. Препарат сохранял эффективность и у пациентов получавших повторный курс лечения.
Это первое исследование посвященное изучению РМ при пилорическом хеликобактериозе у детей. Использованная нами комбинация препаратов несомненно обладает высоким синергизмом антибактериальной активности в отношении H. pylori in vivo и характеризуется отличной переносимостью. Этот аспект особенно важен в педиатрических ис-
следованиях изначально ограничивающих подходы к лечению детей необходимостью базировать проводимое лечение в-первую очередь на его безопасности для пациента. Ранее нами [12] была показана высокая эффективность комбинации солей висмута, нитрофурановых препаратов и амоксициллина в лечении H. pylori инфекции у детей. К сожалению профиль переносимости данного варианта комбинации лекарственных препаратов был существенно хуже, нежели при замене в схеме лечения амоксициллина на РМ, продемонстрированной в данном исследовании. Схема с использованием РМ, предложенная нами в представленной работе, как мы уже указывали выше, обеспечивает высокий комплайенс прекрасно переносится и не демонстрирует ни токсических, ни аллергических реакций. На хорошую преносимость РМ — содержащих схем лечения H. pylori инфекции указывали и наши зарубежные коллеги так же не отметившие каких-либо побочных явлений связанных с применением РМ при лечении пилорического хеликобактериоза у взрослых [13].
Рекомендуемая нами продолжительность курса лечения РМ (10 дней) обусловлена рекомендациями Маастрихтского консенсуса III (2005) и «беспрецедентной безопасностью препарата» [14]. Комбинация РМ с субцитратом висмута и нитро-фурановыми препаратами способна в течении 10 дней обеспечить адекватные показатели эрадикации H. pylori, предписанной Маастрихтским консенсусом III. На десятидневной продолжительности курса лечения настаивают и наши европейские коллеги [14]. Подводя итог вышеизложенному мы считаем комбинацию рифаксимин+субцитрат висмута+нитрофурановые препараты хорошей альтернативой современным рутинным схемам лечения H. pylori инфекции в режиме терапии первого ряда, а возможно и терапии второго ряда.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Scarpignato C. Towards the ideal regimen for Helicobacter pylori eradication: the search continues / C. Scarpignato // Dig. Liver. Dis. — 2004. — Vol.36. — P. 243-247.
2. Новые подходы к диагностике и лечению инфекции H. pylori у детей/П. Л. Щербаков, А. А. Корсунский, В. А. Филин, Л. Н. Цветко-ва//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопро-ктологии. — 2001. — т.11 (приложение 13). — с. 116-118.
3. Исаков В. А. Современная антихеликобактерная терапия / В. А. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — т.11. — с. 1-8.
4. Хомерики Н. М. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции / Н. М. Хомерики, С. Г. Хомерики // Consilium medicum. — 2005 / -№ 2 (приложение). — с. 22-25.
5. The susceptibility of Helicobacter pylori to the rifamycin,
rifaximin / J. Holton, D.Vaira, M.Menegatti, L.Barbara //J. Antimicrob. Chemother. — 1995. — Vol.35. — P. 545-549.
6. In vitro activity of rifampicin against Helicobacter pylori isolated from children and adults/S. Fujimura, S. Kato, T. Kawamura, A. Watanabe/ /J. Antimicrob. Chemother. — 2002. — Vol.49. — P.541 -543.
7. Venturini A. P. Pharmacokinetics of L/105, a new rifamycin, in rats and dogs, after oral administration/A. P. Venturini//Chemotherapy.-1983. — Vol.29. — P.1-3.
8. Scarpignato C. Bismuth compounds for eradication of Helicobacter pylori: pharmacologyand safety/C. Scarpignato,I.Pelosini//Progr.Basic. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol.11. — P.87-126.
9. Scarpignato C. Antisecretory drugs for eradication of Helicobacter pylori: antibacterial activity and synergism with antimicrobial agents/C. Scarpignato, I.Pelosini//Progr. Basic. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol.11. — P.136-180.
10. Evaluation of Helicobacter pylori susceptibility to rifaximin/M. Quesada, I. Sanfeliu, F. Junqvera [et al. ]//Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol.27. — P. 393-396.
11. Effect of rifaximin, a new non-absorbed antibiotic, in the treatment of Helicobacter pylori infection/S. Pretolani, F. Bonvicini, E. Brocci [et al. ]//Acta Gastroenterol. Belg. — 1993. — Vol.56. — P.144A.
12. Helicobacter pylori eradication in childhood after failure of initial treatment: advantage of quadruple therapy with nifuratel to furazolidone/A. A. Nijevitch, P. L. Shcherbakov, V. U. Sataev [et al. ]//Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol. 22. — P.881-887.
13. Dell' Anna A. A randomized openly comparative study between rifaximin suspension versus rifaximin pills for the eradication of Helicobacter pylori/A. DellAnna, P. Azzarone, A. Ferrieri//Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 1999. — Vol. 3. — P.105-110
14. Eradication of Helicobacter pylori: are rifaximin — based regimens effective? /A. Gasbarrini,G. Gasbarrini, I. Pelosini, C. Scarpignato//Digestion. — 2006. — Vol. 73 (Suppl.1). — P. 129-135.
#
