CC BY
13
КНиРШ-СИНДРОМ: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ И ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ
Е.А. Назаренко1, клинический ординатор К.С. Дубенцов1, клинический ординатор Н.В. Кононенко1, клинический ординатор
Н.М. Лупач2, канд. мед. наук, заведующий отделением ревматологии С.Б. Нестеров1, клинический ординатор
Научный руководитель: А.А. Синенко, канд. мед. наук, доцент Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава России 2ГБУЗ Приморская краевая клиническая больница № 1 (Россия, г. Владивосток)
DOI:10.24412/2500-1000-2022-12-5-39-44
Аннотация. Рассмотрен клинический случай гНирт-синдрома у пациентки 24 лет. Описана клиническая картина, данные лабораторных и инструментальных методов обследований. КНирт-синдром является одной из форм overlap-синдрома. Оverlap-синдром характеризуется наличием у пациента диагностических критериев сразу нескольких ревматических заболеваний, встречаемость таких сочетаний крайне мала, среди них можно выделить РА и СКВ, РА и АС, ПСА и СКВ. Сочетание РА и СКВ называют гНирт-синдром, клинические проявления синдрома многообразны благодаря клиническому полиморфизму СКВ, но имеет всегда характерную черту, а именно тяжелый эрозивный артрит
Ключевые слова: идиопатические системная красная волчанка (СКВ); ревматоидный артрит (РА); антинуклеарные антитела (АНА); гНирт-синдром; overlap-синдром; ревматоидный фактор (РФ); антитела к циклическому цитруллин содержащему пептиду (АЦЦП).
Согласно современному представлению, все ревматологические заболевания, в зависимости от типа иммунитета, врождённого или приобретённого,который участвует в патогенезе заболевания, классифицируются на аутовоспалительные ревматические заболевания (РМЗ) - подагра, синдром Шницлера, аутовоспали-тельные-аутоиммунные РМЗ из которых преимущественно аутовоспалительный характер имеют спондилоартрит, ПСА, болезнь Стилла взрослых и наоборот преимущественно аутоиммунный характер имеют ревматоидный артрит (РА), АНЦА - системный васкулит ,также выделяют аутоиммунные РМЗ к которым относят СКВ ,антифосфолипидный синдром, системную склеродермию(ССД) и другие [1,2].
Оуег1ар-синдром - это сочетание нескольких нозологических форм ревматологических заболеваний. В литературе описаны случаи сочетания РА и анкилози-
рующего спондилоартрита, РА и ССД, СКВ с псориатическим артритом и других [3, 4, 5]. В 1971 году Schur P. впервые использовал термин «rhupus» для описания синдрома, при котором СКВ и ревматоидный артрит сосуществуют у одного и того же пациента [6]. РА и СКВ - хронические, аутоиммунные ревматические заболевания, характеризующиеся поражением суставов и внутренних органов. В то время как РА проявляется преимущественно поражением синовиальных суставов, что приводит к их воспалению, эрозии и разрушению, СКВ более непредсказуема и гетерогенна, с периодами рецидивов и ремиссий, характеризуется поражением различных органов и систем, суставной синдром имеет более доброкачественное течение по сравнению с РА [7, 8]. Распространенность РА составляет примерно 0,51,0% в общей популяции, в то время как СКВ имеет распространенность от 20 до 70 взрослых на 100 000 [9, 10]. Встречае-
мость сочетания РА и СКВ крайне мала, согласно данным Пекинского медицинского колледжа, наблюдение за пациентами с СКВ в период с января 2000 года по март 2013 года, среди 4301 пациента только у 54 был уставлен диагноз СКВ и РА. Анализ этих пациентов показал, что чаще такое сочетание встречается у женщин, развивается в среднем через 16,5 лет после дебюта СКВ. Намного реже развиваются гемолитическая анемия, поражение почек, имеют низкую активность СКВ и более низкую частоту поражения внутренних органов по сравнению с пациентами с СКВ без РА [11]. Больные Лирш-синдромом имеют клинико-серологический профиль, существенно отличающийся от СКВ, с более выраженными признаками РА, такими как эрозивный и деформирующий артрит.
Патогенез данного синдрома остается неизученным, так как иммунопатологический процесс СКВ считается полной противоположностью РА [12]. Аномальная активация цитокинов Т-хелперов 2-го типа играет центральную роль при СКВ, в то время как Т-хелперы 1 -го типа участвуют в РА. Высказывается предположение, что развитие данного синдрома возможно благодаря наличию ТЛР2*0201 и ТОТ-308Л в одной и той же хромосомной области, которые повышают восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям, таким как РА, СКВ и синдрому Шегрена [13]. Представляем клиническое наблюдение, демонстрирующее сочетание РА и СКВ с полным соответствием критериям обоих заболеваний.
Цель исследования. Разобрать на клиническом примере, современные методы диагностики, критерии постановки диагноза, провести разбор современной литературы.
Материалы и методы. Пациентка К. 24 года поступила в отделении ревматологии ПККБ №1 в июле 2022 года с жалобами на боли смешанного ритма, ограничение объема движений, утреннюю скованность до обеда в лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланго-вых суставах обеих кистей, локтевых, коленных, голеностопных, суставах стоп, тазобедренных суставах. Также беспокоило
повышение температуры тела к вечеру максимально до 38.0, слабость в мышцах проксимальных и дистальных отделов верхних и нижних конечностей. Из анамнеза известно, что считает себя больной с 19 лет, когда впервые появились боли в мелких суставах кистей, коленных суставах и шейном отделе позвоночника. С этого времени находилась на периодических госпитализациях, в связи обострением суставного синдрома. В условиях стационара проводилась терапия глюко-кортикостероидами (ГКС) с хорошим эффектом, к ревматологу не обращалась.
При осмотре костно-мышечной системы определялась деформация за счет экс-судативно-пролиферативных изменений в плюснефаланговых, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставах обеих кистей, лучезапястных, коленных суставах, анкилоз проксимальных межфа-ланговых суставах кистей, лучезапястных, ульнарная девиация суставов кистей .В клиническом и биохимическом анализе крови была выявлена высокая воспалительная активность - С-реактивный белок - 15 мг/мл (норма до 5 мг/мл), СОЭ 106 мм/час (норма до 15 мм/час), комплимент С3 54.05 мг/дл (норма 90-180 мг/дл), комплимент С4 11.98 мг/дл (норма 10-40 мг/дл), КФК - 2046.6 ед/л (норма 065 ед/л), КФК МВ 288.4 ед/л (норма 0-25 ед/л), АсАТ 119 ед/л (норма 0-31 ед/л), АлАТ 40.9 ед/л (норма 9-40 ед/л), белок в моче 0.35 г/л (норма 0-0.1 г/л), дополнительно были выполнены серологические тесты - антитела к двуспиральной ДНК 213.8 ед/мл (норма до 25 ед/мл), антитела к виментину (аMCV) 287.9 ед/мл(норма до 20 ед/мл), антитела к циклическому цит-руллин содержащему пептиду(АЦЦП) 55 ед/мл (норма до 17 ед/мл ), ревматоидный фактор ^М 360.6 ед/мл (норма до 17 ед/мл), наличие антител к ядерным антигенам нуклеосомам (в норме отрицательный). На рентгене кистей определяется выраженная контрактура на уровне пястно-фаланговых и межфаланговых суставов, с сохранением целостности суставные поверхности. Рентген стоп, коленных, тазобедренных, локтевых суставов и шейного отдела позвоночника без
патологий. Выявлена гепатоспленомегалия на УЗИ органов брюшной полости, край печени выступает на 80 мм из подреберья (в норме не определяется), правая доля -168 мм (норма до 55 мм), левая доля -79 мм (норма до 70 мм), площадь селезенки S - 79 см 2 (норма менее 40 см2). Проведена дифференциальная диагностика с лимфопролиферативными заболеваниями, выполнены обследования на иммуноглобулины А, М, G, МСКТ брюшной полости с контрастированием, иммунофенотипи-рование лимфоцитов. По результатам обследований консультирована гематологом. Согласно его заключению данных за онко-гематологию нет. Пациентки выставлен диагноз - Системная красная волчанка, хроническое течение, высокая степень активности (SLEDAI-12), полиартрит суставов кистей, полимиозит, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия, серопозитивность по антителам к нуклеосомам, антитела к MСV, АЦЦП, антитела к нативной ДНК, РФ, функциональный класс -3. В условиях стационара проведена терапия дексамета-зоном 24 мг раз в сутки в течении 5 дней, далее переведена на пероральный прием преднизолон 50 мг в сутки, дополнительно получала гидроксихлорохин 400 мг в сутки, НПВС. При выписке отмечалась слабоположительная динамика, на фоне проводимого лечения суставной синдром значительно регрессировал. Однако сохранялась высокая лабораторная активность СКВ - С0Э-106 (норма до 15 мм/час) С-реактивный белок - 5 мг\мл (норма до 5 мг/мл), тромбоциты 82 10Л9/л (норма 150400 10Л9/л), лейкоциты 3.09 10Л9/л (3.9-9 10Л9/л), рекомендовано продолжить прием преднизолона 50 мг в сутки.
При повторной госпитализации через месяц сохранялись боли воспалительного ритма в тех же суставах, но отмечалась положительная динамика по сравнению с первичной госпитализацией в виде снижения утренней скованности до 15 минут, объем движения в суставах незначительно увеличился, температуры тела в пределах нормы. Были выполнены инструментальные и лабораторные методы обследований для оценки динамики активности основного заболевания и эффективности проводи-
мой терапии. В клиническом анализе крови отмечалась анемия легкой степени тяжести, все остальные показатели в пределах нормы. Динамика анализов представлена в таблице 1. На 8 день госпитализации появились признаки ОРВИ, подтверждена новая коронавирусная инфекция SARS Covid-19, переведена в инфекционный госпиталь.
Клиническая активность за весь период пребывания в инфекционном госпитале и до момента повторной госпитализации через месяц без отрицательной динамики. В клиническом анализе крови определялась тромбоцитопения легкой степени тяжести, положительная динамика в виде отсутствия анемии, лейкопении и СОЭ в пределах референсных значений. Активность серологических маркеров также, как клинического и биохимического анализов крови, показали низкую активность заболевания. Было проведено лечение пульс-терапией дексаметазоном 32 мг в течении 3 дней. При выписке было рекомендовано продолжить прием преднизолона 45 мг 1 раз в день.
Результаты и обсуждения. Обсуждая данный клинический пример, можно заключить, что пациентка имела критерии сразу двух РМЗ. Диагноз РА был установлен согласно критериям диагностики ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010. К этим критериям мы можем отнести наличие у пациентки поражение мелких суставов, положительный результат на РФ, АЦЦП и MCV, длительность болезни больше 6 недель. Наличие клинических проявлений в виде артрита, лихорадки, лейкопении, тромбоцитопении, положительного теста на АНА, наличие антител к нативной ДНК, снижение белков системы комплемента С3 и С4, позволяет установить второй диагноз - СКВ, согласно критериям EULAR/ACR 2019. Течение заболевания у данной пациентки отличается от черт, описанных в литературе, а именно более высокая активность СКВ по сравнению с РА, наличие гепатоспленомегалии и синдрома цитолиза, что ограничило возможность назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).
Таблица 1
28.07.2022 10.08.2022 20.09.2022
Эритроциты 3.09 10A9/L 4.73 10A12/L 7.5 10A9/L
Гемоглобин 94 g/L 101 g/L 127 g/L
Тромбоциты 82 10A9/L 135 10A9/L 84 10A9/L
Лейкоциты 3.09 10A9/L 5.57 10A9/L 6.5 10A9/L
СОЭ 103 мм/час 64 мм/час 10 мм/час
С-реактивный белок 15.31 мг/л 1.49 мг/л 0.51 мг/л
Креатинин 26 мкмоль/л 29 мкмоль/л 39 мкмоль/л
Мочевина 4.13 ммоль/л 9.8 ммоль/л 8.8 ммоль/л
Суточная протеинурия 0.16 г/сутки 0.19 г/сутки Не определялся
С3 54.05 мг/дл 73.14 мг/дл 96.6 мг/дл
С4 11.98 мг/дл 12.43 мг/дл 16.09 мг/дл
аДНК 213.8 ед/мл 66.5 ед/мл Не определялся
КФК 2046.6 ед/л 132.6 ед/л 54.7 ед/л
АСТ 67.7 ед/л 65 ед/л 66.2 ед/л
АЛТ 62.7 ед/л 112 ед/л 168.7 ед/л
Лечение Преднизолон 50 мг Преднизолон 50 мг Преднизолон 45 мг
Лечение пациентов с Rhupus-синдромом не имеет общепризнанных рекомендаций, поэтому основывается на эмпирическом подборе терапии. Так в серии клинических наблюдений, у трех пациентов была достигнута ремиссия на фоне терапии метотрексатом (МТ) и гидрок-сихлорохином (ГХ) [14]. В серии наблюдения за 56 пациентами для достижения ремиссии или минимальной активности был использован большой спектр БПВП -МТ, лефлуномид, ГХ, сульфасалазин, а также ГК [15]. Лечение данного синдрома возможно, основываясь на рекомендациях по лечению СКВ [16] и РА [17]. Согласно которым при СКВ рекомендуется прием ГХ 400 мг в сутки всем пациентам. Для лечения суставного синдрома возможно назначение МТ, что не противоречит рекомендациям по лечению РА к препаратам первой линии которого относятся МТ и ГК. ГХ может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с МТ и ГК. Если суммировать рекомендации по лечению РА и СКВ, то первой линией терапии гЬирш-синдрома может стать ГХ в сочетании с МТ и/либо назначением ГК. В случае отсутствия эффекта от лечения БПВП и ГК, либо при невозможности назначения этих групп препаратов пациенту, рекомен-
логические препараты (ГИБП). С учетом сочетания у пациента РА и СКВ, из возможных ГИБП только РТМ является препаратом, который клинически обоснован в лечении как РА, так и СКВ, а значит может быть использован и для лечения гЬирш-синдрома. Исследование в отношение ингибиторов ФНОа ведутся. Так в ретроспективном исследовании Пекинского медицинского колледжа из 15 пациентов, получавших ингибиторы ФНОа на 3-ий месяц лечения, было показано значительное снижение активности как СКВ, так и РА у всех пациентов [18].
Обобщая сказанное, следует отметить, гЬирш-синдром представляет собой особый overlap-синдром, который объединяет в себе клинические и серологические признаки как РА, так и СКВ. Имеет характерное течение с преимущественно РА-ассоциированным поражением, а именно тяжелый эрозивный артрит и низкой активностью СКВ. Однако этот синдром встречается достаточно редко, из-за чего сбор статистических данных для оценки эффективности проводимого лечения, а также возможных клинических проявлений этого синдрома, остается сложной задачей и требует дальнейших исследований.
дуется назначать генно-инженерные биоБиблиографический список
1. Doria A., Zen M., Bettio S., Gatto M., Bassi N., Nalotto L., Ghirardello A., Iaccarino L., Punzi L. Autoinflammation and autoimmunity: Bridging the divide, Autoimmunity Reviews. -2012. - Vol. 12, Issue 1. - P. 22-30 https://doi.org/10.1016/j.autrev.2012.07.018.
2. van Kempen T.S., Wenink M.H., Leijten E.F., Radstake T.R., Boes M. Perception of self: distinguishing autoimmunity from autoinflammation // Nat Rev Rheumatol. 2015 Aug;11(8):483-92. doi: 10.1038/nrrheum.2015.60.
3. Годзенко А.А., Черемушкина Е.В., Димитрева А.Е., Урумова М.М. Сочетание анки-лозирующего спондилита и ревматоидного артрита: клинические наблюдения и обзор литературы // Современная ревматология. - 2021. - №15 (4). - С. 72-80. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2021-4-72-80.
4. Десинова О.В., Старовойтова М.Н., Гусева И.А., Новиков А.А., Александрова Е.Н., Гусева Н.Г. Особенности перекрестной формы системной склеродермии с ревматоидным артритом (ССД-РА overlap-синдром. Научно-практическая ревматология. - 2007. -№45 (4). - С. 18-23. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2007-18-23.
5. Агафонова Е.М., Клюквина Н.Г., Урумова М.М. Сочетание системной красной волчанки и псориатического артрита: данные литературы и описание случая // Современная ревматология. - 2018. - №12 (4). - С. 123-128. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2018-4-123-128.
6. Schur P. Systemic lupus erythematosus. In: Beeson P.B., Mc Dermott W., editors. Cecil-Loeb Textbook of Medicine. WB Saunders Company; Philadelphia, PA, USA: 1971. 821 p.
7. Ceccarelli F., Perricone C., Cipriano E., et al. Joint involvement in systemic lupus erythematosus: from pathogenesis to clinical assessment // Semin Arthritis Rheum. 2017; 47 (1): 5364. doi: 10.1016/j.semarthrit.2017.03.022.
8. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016; 388 (10055): 2023-2038. doi:10.1016/S0140-6736(16)30173-8.
9. Pons-Estel G.J., Alarcon G.S., Scofield L., Reinlib L., Cooper G.S. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus // Semin Arthritis Rheum. 2010; 39 (4): 257-268. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.10.007.
10. Sharif K, Sharif A, Jumah F, Oskouian R, Tubbs RS. Rheumatoid arthritis in review: clinical, anatomical, cellular and molecular points of view. Clin Anat. 2018; 31 (2): 216-223. doi: 10.1002/ca.22980.
11. Clinical Analysis of 56 Patients with Rhupus Syndrome Manifestations and Comparisons with Systemic Lupus Erythematosus A Retrospective Case-Control Study Li, Jing MD; Wu, Honghua MD; Huang, Xinxiang MD; Xu, Dong MD; Zheng, Wenjie MD; Zhao, Yan MD; Liu, Wanli PhD; Zeng, Xiaofeng M.D. - doi:10.1097/MD.0000000000000049.
12. Hayakawa S, Komine-Aizawa S, Osaka S, et al. Rembrandt's Maria Bockenolle has a butterfly rash and digital deformities: overlapping syndrome of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Med Hypotheses doi:10.1016/j.mehy.2006.09.055.
13. Fernandez A., Quintana G., Matteson E.L., Restrepo J.F., Rondon F., Sanchez A., Iglesias A. Lupus arthropathy: historical evolution from deforming arthritis to rhupus. - DOI: 10.1007/s10067-004-0951 -2.
14. Gul Devrimsel, Munevver Serdaroglu Beyazal, "Three Case Reports of Rhupus Syndrome: An Overlap Syndrome of Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus" // Case Reports in Rheumatology, 2018, vol. 3. Article ID 6194738, -https://doi .org/10.1155/2018/6194738.
15. Li, Jing MD; Wu, Honghua MD; Huang, Xinxiang MD; Xu, Dong MD; Zheng, Wenjie MD; Zhao, Yan MD; Liu, Wanli PhD; Zeng, Xiaofeng MD. Clinical Analysis of 56 Patients with Rhupus Syndrome: Manifestations and Comparisons with Systemic Lupus Erythematosus // Medicine. -2014 - Vol. 93, Iss 10. - P. 49 doi: 10.1097/MD.0000000000000049.
16. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Попкова Т.В., Лила А.М., Мазуров В.И., Насонов Е.Л. Системная красная волчанка: новые горизонты диагностики и терапии // Научно-практическая ревматология. - 2020. - №58 (1). - С. 5-14. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2020-5-14.
17. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Современные принципы ведения больных с ревматоидным артритом // Медицинский Совет. - 2017. - №17. - С. 92-100.
https://doi. org/10.21518/2079-701X-2017-17-92-100
18. Danion F, Sparsa L, Arnaud L, et al Long-term efficacy and safety of antitumour necrosis factor alpha treatment in rhupus: an open-label study of 15 patients. - DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000555.
RHUPUS SYNDROME: CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW
E.A. Nazarenko1, Clinical Intern K.S. Dubentsov1, Clinical Intern N.V. Kononenko1, Clinical Intern
N.M. Lupach2, Candidate of Medical Sciences, Head of the Department of Rheumatology S.B. Nesterov1, Clinical Intern
Supervisor: A.A. Sinenko, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor 1Pacific State Medical University of the Ministry of Health of Russia 2State Medical Institution Primorsky Regional Clinical Hospital № 1 (Russia, Vladivostok)
Abstract. A clinical case of rhupus syndrome in a 24-year-old patient is considered. The clinical picture, data of laboratory and instrumental methods of examination are described. Rhupus syndrome is a form of overlap syndrome. Overlap syndrome is characterized by the presence of diagnostic criteria for several rheumatic diseases at once, the occurrence of such combinations is extremely low, among them RA and SLE, RA and AS, PSA and SLE can be distinguished. The combination of RA and SLE is called rhupus syndrome, the clinical manifestations of the syndrome are diverse due to the clinical polymorphism of SLE, but it always has a characteristic feature, namely severe erosive arthritis.
Keywords: systemic lupus erythematosus (SLE); rheumatoid arthritis (RA); antinuclear antibodies (ANA); rhupus syndrome; overlap syndrome; rheumatoid factor (RF); antibodies to cyclic citrulline-containingpeptide (ACCP).
