CC BY
142
Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA)
Насонов ЕЛ 17, Зонова Е.В.2, Иванова О.Н.3, Князева Л.А.4, Мазуров В.И.5, Самигуллина Р.Р.5, Марусенко И.М.6, Несмеянова О.Б.7, Плаксина Т.В.8, Сизиков А.Э.9, Кречикова Д.Г.10, Петроченкова Н.А.11, Шаповалова Ю.С.12, Сорока Н.С.13, Пиманов С.И.14, Пристром А.М.15, Кундер Е.В.15, Черняева Е.В.16, Еремеева А.В.16, Иванов РА16
ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; 2ГАУЗ НСО «Городская клиническая поликлиника № 1», Новосибирск, Россия; 3БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1», Воронеж, Россия; 4БМУ «Курская областная клиническая больница», Курск, Россия; 5ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 6ГБУЗ РК «Республиканская больница им. В.А. Баранова» Минздрава Республики Карелия, Петрозаводск, Россия; 7ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», Челябинск, Россия; 8ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия; 9ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» СО РАН, Новосибирск, Россия; ,0НУЗ «Отделенческая больница на ст. Смоленск ОАО «РЖД», Смоленск, Россия; 11ФГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия; ,2НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД», Челябинск, Россия; ,3УЗ «9-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь; ,4УЗ «Витебская областная клиническая больница», Витебск, Республика Беларусь; ,5УЗ
В статье рассматриваются результаты международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности оригинального препарата моноклональных антител к CD20-антигену В-клеток — ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия®) (исследование BIORA) у пациентов с ревматоидным артритом (РА), рефрактерным к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНОа). Целью исследования было доказательство терапевтической эквивалентности препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, а также оценка их взаимозаменяемости.
Материал и методы. В исследование включены взрослые больные с диагнозом «активный серопозитивный РА». В результате рандомизации (1:1) больные распределялись на две группы: пациенты первой группы получали препарат Ацеллбия® в дозе 1000 мг внутривенно в 1-й и 15-й дни, пациенты второй группы — препарат Мабтера® по аналогичной схеме. При сохранении активности РА на 24-й неделе осуществлялась повторная рандомизация (1:1) с частичным перекрестом: пациенты первой группы рандомизировались в группу АА (препарат второго курса терапии — Ацеллбия®) или в группу АМ (второй курс терапии — Мабтера®), аналогичная методология соблюдалась и во второй группе (группы ММ и МА). В течение всего исследования пациенты получали метотрексат в стабильной дозе 7,5—25 мг/нед и фолиевую кислоту в дозе 5 мг/нед. Наблюдение проводилось в течение 48 нед.
Результаты и обсуждение. Через 24 нед после начала лечения эффект по ACR20 отмечен у 84,1% пациентов в группе препарата Ацеллбия® (95% ДИ 74,75—90,50) и 87% в группе препарата Мабтера® (95% ДИ 77,71—92,79%; р=0,773), что свидетельствует о терапевтической эквивалентности препаратов. На втором этапе эффективность терапии оставалась высокой, различия при сравнении групп АА/ММ, АА/АМ и ММ/МА отсутствовали. На обоих этапах исследования профиль безопасности препаратов был сопоставим, иммуно-генность лечения оставалась низкой. Полученные результаты свидетельствуют об эквивалентности оригинального препарата Мабтера® и его биоаналога Ацеллбия®. Переключение в терапии с оригинального препарата на биоаналог и наоборот не оказывает негативного влияния на исходы лечения. Ключевые слова: ревматоидный артрит; ритуксимаб; биоаналог.
Для ссылки: Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-519.
THE RESULTS OF A PHASE III COMPARATIVE CLINICAL TRIAL OF RITUXIMAB (ACELLBIA® AND MABTHERA®) IN RHEUMATOID ARTHRITIS (THE BIORA STUDY) Nasonov E.L.1, 17, Zonova E.V.2, Ivanova O.N.3, Knyazeva L.A.4, Mazurov V.I.5, Samigullina R.R.5, Marusenko I.M.6, Nesmeyanova O.B.7, Plaksina T.V.8, Sizikov A.E.9, Krechikova D.G.10, Petrochenkova N.A.11, Shapovalova Yu.S.12, Soroka N.S.13, Pimanov S.I.14, Pristrom A.M.15, Kunder E.V.15, Chernyaeva E.V.16, Eremeeva A.V.16, Ivanov R.A.16
The article considers the results of an international multicenter randomized clinical trial of the efficacy and safety of the brand-name drug rituximab (MabThera), a monoclonal antibody against CD20 antigen of B cells, and its biosimi-lar drug (Acellbia®) (the ВЮRA study) in patients with rheumatoid arthritis (RA) refractory to therapy with tumor necrosis factor-а inhibitors.
Objective: to provide evidence for the therapeutic equivalence of Acellbia® and MabThera® and also to assess their interchangeability.
Subjects and methods. The trial enrolled adult patients with active seropositive RA, who were randomized into two groups (1:1): 1) the patients who received Acellbia® 1000 mg intravenously on days 1 and 15; 2) those who had MabThera® in a similar way. When RA activity persisted at 24 weeks, there was re-randomization (1:1) with a partial overlap: Group 1 patients were randomized into group AA (the drug of the second therapy cycle was Acellbia®) or Group AM (that was MabThera®), the similar methodology was followed in Group 2 (Groups MM and MA). Throughout the study, the patients received methotrexate at a stable dose of 7.5—25 mg/week and folic acid at a dose of 5 mg/week. The follow-up lasted 48 weeks.
Results and discussion. 24 weeks after treatment initiation, the ACR20 response was observed in 84.1% of the patients in the Acellbia® group (95% CI, 74.75-90.50) and in 87% in the MabThera® group (95% CI, 77.71-92.79%; p = 0.773), which suggests that the drugs are therapeutically equivalent. In the second phase of the study, the efficiency of therapy remained high; there were no differences in Groups AA/MM, AA/AM and MM/MA. In both phases, the safety profile of the drugs was comparable; the immunogenicity of treatment remained low. The findings suggest that the brand-name MabThera® and its biosimilar drug Acellbia® are equivalent. Switching from the biosimilar drug to the brand-name one and vice versa has no negative impact on treatment outcomes. Key words: rheumatoid arthritis; rituximab; biosimilar drug.
«1-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь; 16ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург, Россия; 17ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра ревматологии Института профессионального образования, Москва, Россия '115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2630099, Новосибирск, ул. Сереб-ренниковская, 42; 3394066 Воронеж, Московский проспект, 151; 4305007 Курск, ул. Сумская, 45-а; 5191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; 6185019 Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, 3; 7454076 Челябинск, ул. Воровского, 70; 86031 26 Нижний Новгород, ул. Родионова, 190; 9630047 Новосибирск, ул. Залесского, 2/1; 10214025 Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15; "214019 Смоленск, ул. Крупской, 28; 12454000 Челябинск, ул. Цвиллинга, 41; 13220045 Республика Беларусь, Минск, ул. Семашко, 8; "210037 Республика Беларусь, Витебск, ул. Воинов-Интернационалистов, 37; 15220013 Республика Беларусь, Минск, пр. Независимости, 64; 6198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А; "119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
1V.A. Nasonova Research
Institute of Rheumatology,
Moscow, Russia; 2City
Clinical Polyclinic One,
Novosibirsk, Russia; 'Voronezh Regional Clinical Hospital One, Voronezh, Russia; 4Kursk Regional Clinical Hospital, Kursk, Russia; 5I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia;
6V.A. Baranov Republican Hospital, Ministry of Health of the Republic of Karelia, Petrozavodsk, Russia;
7Chelyabinsk Regional Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia;
8N.A. Semashko Nizhny
Novgorod Regional Clinical
Hospital, Nizhny Novgorod,
Russia; 'Research Institute
For reference: Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rit-uximab (Acellbia® and MabThera®) in rheumatoid arthritis (the BIORA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(5):510-519 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-510-519
Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии быстро приводит к инвалидности и уменьшению продолжительности жизни пациентов [1]. Однако в последние годы в лечении РА наметился значительный прогресс. Это связано, во-первых, с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную, тщательно контролируемую (tight control) терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь ме-тотрексатом (МТ), в ранней стадии болезни [2, 3]. Во-вторых, с разработкой нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые селективно блокируют основные механизмы иммуно-патогенеза РА [2, 4]. Это привело к изменению стратегической цели терапии РА — теперь это достижение ремиссии, а не только симптоматическое улучшение и замедление прогрессирования деструкции суставов, как это было еще 10 лет назад [5].
РА — классическое В-клеточное аутоиммунное заболевание [6], наиболее характерным проявлением которого является синтез широкого спектра аутоантител (ревматоидный фактор — РФ, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду — АЦЦП и др.), обладающих способностью индуцировать поражение сустава. Кроме того, В-клетки вызывают активацию Т-клеток и синтезируют (или индуцируют синтез) широкого спектра «провоспалительных» цитокинов: фактора некроза опухоли а (ФНОа), лимфотоксина, интерлейкина 6 (ИЛ6) и др., — которые имеют фундаментальное значение в развитии РА [7]. Все это вместе взятое послужило основанием для изучения эффективности препарата ритук-симаб (РТМ; Мабтера, Ф. Хофман-Ля Рош Лтд, Швейцария) — химерных монокло-нальных антител (мАТ) к CD20 молекуле В-клеток, который с 1997 г. с успехом применяется в медицине для лечения В-клеточ-ных лимфопролиферативных заболеваний, а начиная с 2006 г. — РА и других иммуно-воспалительных ревматических заболеваний [8].
В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский биоаналог Мабтеры®, препарат Ацеллбия®. Полный цикл разработки препарата Ацел-лбия®, а также его производство осуществляются на территории Российской Федера-
ции компанией BIOCAD. Напомним, что, согласно современному определению, биоаналог — это «биологический» лекарственный препарат (ГИБП, согласно принятой в России дефиниции), схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с оригинальным биологическим препаратом, выпускаемый в аналогичной лекарственной форме [9]. Рекомендации по доклинической разработке и клиническим исследованиям препаратов — биоаналогов мАТ разработаны ведущими мировыми регулирующими органами, включая Всемирную организацию здравоохранения, Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) и Федеральное агентство по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания США [10—12]. Следует подчеркнуть, что подходы к исследованиям биоаналогов имеют ряд важных отличий от подхода к разработке оригинальных ГИБП. В частности, наибольшее внимание уделяется аналитическим исследованиям качества и функциональных характеристик биоаналогов, тогда как доклинические испытания in vivo и клинические исследования проводятся в ограниченном объеме. Задача этого этапа — получить доказательство того, что биоаналог, не отличающийся по качеству и биологической активности от оригинального препарата, не отличается от него и по эффективности, безопасности и имму-ногенности в гомогенной популяции больных, страдающих соответствующим заболеванием. Важной частью проблемы клинического применения биоаналогов является экстраполяция показаний. Согласно руководству ЕМА, экстраполяция возможна, если доказано отсутствие критических отличий в качестве оригинального и воспроизведенного препаратов, а при использовании по всем показаниям терапевтический эффект препарата реализуется путем одного и того же биологического механизма действия. Примером может служить биоаналог химерных мАТ к ФНОа — инфлик-симаб (Ремикейд) — препарат CT-P13, который зарегистрирован в Европе по всем показаниям оригинального лекарственного средства на основании данных клинических исследований у больных РА и анкило-зирующим спондилитом [12, 13]. Но в случае биоаналога РТМ, когда у онкогематоло-гических больных терапевтический эффект обусловлен деплецией злокачественного клона В-лимфоцитов, а при использовании в лечении РА — в большей степени за счет нарушения процессов презентации антиге-
of Fundamental and Clinical Immunology, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia; "Sectional Hospital at the Smolensk Station, OAO «RZhD», Smolensk, Russia; "Smolensk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Smolensk, Russia; "Railway Clinical Hospital at the Chelyabinsk Station, OAO «RZhD», Chelyabinsk, Russia; ,3City Clinical Hospital Nine, Minsk, Republic of Belarus; "Vitebsk Regional Clinical Hospital, Vitebsk, Republic of Belarus; ,5City Clinical Hospital One, Minsk, Republic of Belarus; ,6ZAO «BIOKAD», Saint Petersburg, Russia; "Department of Rheumatology, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia ,34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 242, Serebrennikovskaya St., Novosibirsk 630099; 3151, Moskovsky Prospect, Voronezh 394066; 445-a, Sumskaya St., Kursk 305007; 541, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015; 63, Pirogov St., Petrozavodsk, Republic of Karelia 185019; 770, Vorovsky St., Chelyabinsk 454076; 8190, Rodionov St., Nizhny Novgorod 603126; 92/1, Zalessky St., Novosibirsk 630047; 1015, First Krasnoflotsky Lane, Smolensk 214025; "28, Krupskaya St., Smolensk 214019; 1241, Tsvilling St., Chelyabinsk 454000; 138, Semashko St., Minsk, Republic of Belarus 220045; 1437, Soldiers-Internationalists St., Vitebsk, Republic of Belarus 210037; 1564, Nezavisimost Pr., Minsk, Republic of Belarus 220013; 1634A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515; 178, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991
Контакты: Евгений Львович Насонов; [email protected]
Contact: Evgeny Nasonov; [email protected]
Поступила 07.07.16
на и продукции антител, данных клинического исследования лишь у одной категории больных недостаточно, чтобы сделать вывод о потенциально схожей эффективности и безопасности при этом заболевании. Поэтому после завершения клинического исследования, включившего больных В-кле-точной неходжкинской лимфомой, данные которого подтвердили отсутствие различий между препаратами Мабтера® и Ацеллбия® [14], было инициировано крупномасштабное сравнительное исследование Ацел-лбия® — BIORA (акроним от BIOsimilar of Rituximab in rheumatoid Arthrits) — у больных РА.
Цель исследования — доказательство терапевтической эквивалентности биоаналога РТМ (Ацеллбии®) и оригинального препарата РТМ (Мабтера®) у больных РА, у которых предшествовавшее применение БПВП и ингибиторов ФНОа было неэффективным. Дополнительно оценивалось влияние «переключения» с Ацеллбии® на Мабтеру® на основные показатели эффективности, безопасности и иммуногенности при РА.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе 21 аккредитованного лечебного центра — в России, Беларуси и Индии. Основанием для проведения исследования являлось официальное разрешение уполномоченного регуляторного органа в сфере здравоохранения, национального комитета по этике и локальных этических комитетов. В исследование включены
подписавшие информированное согласие взрослые больные в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом активного серопозитивного (РФ/АЦЦП) РА (согласно критериям Американской коллегии ревматологов — АСЯ — 1987 г.) [16]. Активность РА оценивали по индексу DAS28 [16].
Критерии включения: значение индекса DAS28 >3,2; число болезненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС) >8; уровень С-реактивного белка (СРБ) >6 мг/л и/или СОЭ >28 мм/ч (по Вестергрену); 1—111 функциональный класс; использование метотре-ксата (МТ) в дозе 7,5—20 мг/нед; согласие на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего периода участия в исследовании. Критерии исключения: IV функциональный класс заболевания; прием препаратов, вызывающих деп-лецию CD20-положительных клеток, в прошлом; использование до включения в исследование азатиоприна (менее чем за 28 дней) или лефлуномида (менее чем за 8 нед); внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК) менее чем за 4 нед до включения в исследование; применение преднизолона в дозе >10 мг/сут; тяжелые сопутствующие заболевания, беременность и кормление грудью, наркомания и алкоголизм, психические заболевания, туберкулез; наличие, в том числе в анамнезе, любых иных заболеваний суставов, выраженных отклонений в гемограмме и/или биохимическом анализе крови и других состояний, которые могли негативно сказаться на безопасности участия больного.
Все больные (n=160)
Группа 1
Ацеллбия® 1000 мг в/в, день 1, день 15
Группа 2
Мабтера® 1000 мг в/в, день 1, день 15
Группа АА
Ацеллбия® 1000 мг в/в, день 1, день 15
Группа АМ
Мабтера® 1000 мг в/в, день 1, день 15
Группа наблюдения 1
Группа МА
Ацеллбия® 1000 мг в/в, день 1, день 15
Группа ММ
Мабтера® 1000 мг в/в, день 1, день 15
Группа наблюдения 2
Скрининг-период (28 дней)
Оценка биоаналогичности (24 нед)
DAS28 >2,6 балла или его возрастание на 0,6 балла в период с 24-й по 47-ю неделю
Оценка взаимозаменяемости (24 нед)
Рис. 1. Графическая схема исследования BIORA
При прохождении процедур периода скрининга пациентов стратифицировали в зависимости от возраста (до 40 лет, 40 лет и старше), варианта течения артрита (АЦЦП-позитивный и АЦЦП-негативный РА) и наличия/отсутствия потребности в применении пероральных ГК, после чего рандомизировали в одну из двух групп в соотношении 1:1 (рис. 1). На всем протяжении исследования ни врач, ни пациент не были информированы о том, РТМ какого производителя используется в лечении.
Эффективность терапии оценивали у 160 пациентов, 83 из которых вошли в группу получавших препарат Ацеллбия® и 77 — в группу препарата Мабтера®. Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по возрасту, антропометрическим показателям, продолжительности заболевания (в среднем около 7 лет), активности заболевания (табл. 1). Для оценки эффективности терапии использовались критерии АСЯ/Европейской антиревматической лиги (EULAR) [16] и 20%, 50% и 70% улучшения АСЯ (АСЯ20/50/70) [17].
В течение всего периода исследования пациенты получали МТ в стабильной дозе от 7,5 до 20 мг/нед. Через 6 мес у всех больных оценивали эффективность терапии по индексу DAS28. Начиная с 24-й недели участия в исследовании при сохранении активности артрита (индекс DAS28 >2,6 балла или его возрастание на 0,6 балла и более с момента предыдущего обследования), пациенту назначали повторный курс терапии РТМ. При этом производился частичный перекрест путем повторной рандомизации (см. рис. 1). Если обострение РА развивалось в период с 25-й по 47-ю неделю от момента рандомизации, пациенту также назначали повторный курс терапии РТМ. Пациентов, у которых на 24-й неделе от момента первоначальной рандомизации регистрировалась ремиссия РА по DAS28 (<2,6 балла), наблюдали в течение последующих 24 нед. В случае развития обострения пациент был повторно рандомизирован и получал второй курс терапии РТМ с последующим 6-месячным наблюдением.
Гипотеза о терапевтической эквивалентности препаратов считалась подтвержденной в случае, если граница рассчитанного 95% доверительного интервала (ДИ) для отношения доли пациентов в группе препарата Ацеллбия® к доле пациентов в группе препарата Мабтера®, достигших ACR20 на 24-й неделе лечения, не выходила за пределы предустановленной границы эквивалентности (б), равной 20% (0,20).
Безопасность терапии охарактеризована по частоте нежелательных реакций (НР), в том числе серьезных, им-муногенность — по частоте появления связывающих и нейтрализующих антител к РТМ в сыворотке больных методами твердофазного иммуноферментного анализа в линейном диапазоне концентрации связывающих антител к РТМ от 7,8 до 250 нг/мл и методом комплемент-зависимой цитотоксичности в культуре клеток WIL2-S (линия В-лимфобластов) соответственно.
Интерпретация результатов произведена с помощью стандартных статистических методов при использовании пакета программ Statistica 10.0.
Результаты
Эффективность
Через 24 нед после начала лечения улучшение по ACR20 отмечено в группе препарата Ацеллбия® у 84,1% (95% ДИ 74,75-90,50%) и в группе препарата Мабтера® у 87% (95% ДИ 77,71-92,79%; р=0,773; рис. 2). Границы рассчитанного 95% ДИ [-13,95 и 8,74%] находятся в пределах установленной границы терапевтической эквивалентности (б=0,20), что подтверждает основную гипотезу исследования. Не отмечено различий в эффективности лечения по критериям ACR50 и ACR70. Так, эффект по ACR50 зарегистрирован у 55,8% пациентов в группе препарата Мабтера® и 54,4% пациентов группы Ацеллбии® (р=0,786), а по ACR70 - в 35,1 и 29,3% случаев соответственно (р=0,540). Улучшение, соответствующее критериям ремиссии (ACR/EULAR), зафиксировано у 14% пациентов обеих групп.
Таблица 1 Характеристики пациентов с РА, включенных в исследование (анализ эффективности)
Показатель Группа P
Ацеллбия®(п=83) Мабтера® (п=77)
Длительность РА, годы, Ме [25-й; 75-й перцентили] 7,0 [5,0; И,0] 7,0 [4,0; И,0] 0,824,
РА у близких родственников, п (%) 5 (6,0) 4 (5,2) ,,003
Другие аутоиммунные заболевания у родственников, п (%) , (,,2) 0 ,,003
Счет болезненных суставов (из 68), Ме [25-й; 75-й перцентили] 24,0 [,8,0; 32,0] 24,0 [,8,0; 3,,0] 0,559,
ЧПС (из 66), Ме [25-й; 75-й перцентили] ,4,0 [,0,0; 20,0] ,5,0 [,2,0; 22,0] 0,250,
Оценка боли пациентом по ВАШ, мм, среднее ± СО 62,3±^,3 6,,7±,7,7 0,9,34
Оценка активности пациентом по ВАШ, мм, среднее ± СО 62,3±,8,2 63,8±,7,5 0,6734
Оценка активности врачом по ВАШ, мм, Ме [25-й; 75-й перцентили] 60,0 [50,0; 70,0] 60,0 [50,0; 70,0] 0,70,,
0А828(ЕБВ), баллы, среднее ± СО 6,4±0,8 6,6±0,75 0,4924
0АБ28(СВР), баллы, среднее ± СО 6,0±0,7 6,2±0,7 0,8534
СОЭ, мм/ч, Ме [25-й; 75-й перцентили] 36,0 [24,0; 45,0] 34,0 [28,0; 45,0] 0,944,
Число пациентов, положительных по АЦЦП (уровень >20 Ед/мл), п (%) 69 (83,,) 6, (79,2) 0,6672
АЦЦП, Ед/мл, Ме [25-й; 75-й перцентили] ,55,4 [42,3; 322,2] 200,0 [39,9; 347,0] 0,695,
Уровень СРБ, мг/л, Ме [25-й; 75-й перцентили] ,8,0 [7,3; 36,0] ,3,7 [8,4; 36,,] 0,579,
РФ, Ед/л, Ме [25-й; 75-й перцентили] 60,0 [28,7; ,3,,4] 82^ [29,, Ш,7] 0,264,
Системные проявления артрита в группе в целом, п (%) 7 (8,4) 7 (9,, 0,8942
Примечание. Ме - медиана, СО - стандартное отклонение, , - двусторонний критерий Манна-Уитни; 2 -4- двусторонний критерий Стьюдента. критерий Пирсона с поправкой Йейтса; 3 - критерий Фишера;
Как уже отмечалось, основной задачей второго этапа исследования было изучение влияния «переключения» пациентов, ранее получавших лечение препаратом Мабтера®, на Ацеллбию®, и наоборот, на основные показатели эффективности, безопасности и иммуногенности терапии. В исследуемую группу вошли 106 пациентов, 52 из которых получали препарат Ацеллбия® и 54 — препарат Мабтера®. Были выделены следующие группы пациентов:
• группа ММ — пациенты, получавшие препарат Мабтера® на первом и втором этапах исследования (п=26);
• группа МА — пациенты, получавшие на первом этапе препарат Мабтера®, на втором этапе — препарат Ацеллбия® (п=27);
• группа АА — пациенты, получавшие препарат Ацеллбия® на первом и втором этапах исследования (п=25);
• группа АМ — пациенты, получавшие на первом этапе препарат Ацеллбия®, на втором этапе — препарат Мабтера® (п=28).
Сравнение каждой конечной точки осуществлялось в парах: группа ММ и группа АА, группа ММ и группа МА, группа АА и группа АМ. Через 24 нед после повторного курса терапии РТМ (т. е. на 48-й неделе исследования) более чем у 1/3 больных во всех парах отмечен эффект по ACR70: 34,6 и 40% в группах ММ и АА (р=0,914); 34,6 и 20,7% в группах ММ и МА (р=0,779), 40 и 39,3% в группах АА и АМ соответственно (р=0,819, рис. 3). Во всех парах была достигнута сопоставимая частота эффекта по ACR50: 61,5 и 52% в группах ММ и АА (р=0,686); 61,5 и 51,9% в группах ММ и МА (р=0,664); 52 и 64,3% в группах АА и АМ (р=0,229). Динамика эффективности по ACR20/50/70 вплоть до окончания исследования в сравниваемых группах не различалась (р>0,05 при попарном межгрупповом сравнении во всех оцениваемых временных точках). Таким образом, эти предварительные результаты свидетельствуют о потенциальной взаимозаменяемости оригинального препарата Мабтера® и его биоаналога — препарата Ацеллбия®.
Фармакокинетика
Ввиду того что равновесная концентрация РТМ при внутривенном введении обычно достигается лишь после пятой инфузии, в рамках настоящего клинического исследования проводилась оценка фармакокинетики исследуемых препаратов после однократного введения: после первой инфузии первого курса терапии и после первой инфузии второго курса терапии. Забор крови для исследования фармакокинетики в обоих случаях выполнялся на протяжении 336 ч после инфузии. На рис. 4 и 5 приведена динамика концентраций РТМ после введения препаратов Ацеллбия® и Мабтера®. Как видно из рис. 4, концентрации Мабтеры® и Ацеллбии® после внутривенной инфузии препаратов меняются аналогичным образом. После однократного введения исследуемых препаратов в рамках первого курса терапии AUC(0_336) составили 57 470,865 [35 361,963; 74 449,429] (мкг/мл) • ч для Ацеллбии® и 59 463,693 [42 028,917; 79 107,016] (мкг/мл) • ч для Мабтеры® (р>0,05). Максимальные концентрации мАТ к CD20 в сыворотке (Стах) после инфузии Ацел-лбии® и Мабтеры® составили 367,668 [266,976; 536,240] и 378,800 [305,76; 497,280] мкг/мл соответственно
(см. рис. 4). На основании полученных данных выполнен статистический анализ эквивалентности фармакокине-тических показателей препаратов путем расчета 90% ДИ для отношений AUC(0_336) и Стах препарата Ацеллбия® к AUC(0_336) и Стах препарата Мабтера®. Согласно правилу доказательства биоэквивалентности [14], исследуемые препараты признаются эквивалентными друг другу по фармакокинетике в случае, если рассчитанный ДИ для соотношения средних геометрических значений указанных показателей находится в пределах 80—125%. 90% ДИ для отношения средних геометрических (разности логарифмированных значений) AUC(0-336) препарата Ацеллбия® к AUC(0-336) препарата Мабтера® составил 80,49—101,6%, аналогичный показатель для Стах — 86,6—117,2%. Полученные интервалы находятся в требуемом диапазоне значений и подтверждают гипотезу об эквивалентности фармакокинетики исследуемых препаратов. Во втором периоде исследования (недели 24—48) анализ фармакокинетики выполнялся в тех группах пациентов, в которых было произведено повторное введение исследуемых препаратов. В данном случае, так же как и в первом периоде исследования, различий между группами не обнаруживалось (см. рис. 5).
Фармакодинамика
Оценка фармакодинамического действия РТМ осуществлялась путем определения абсолютного числа CD20-и CD19-положительных В-клеток в периферической крови пациентов методом проточной цитофлюорометрии. Возможность токсического действия исследуемых препаратов в отношении других типов клеток контролировалась по уровню CD3-положительных клеток. Установлено, что
р=0,773 84,14
р=0,786 55,84 54,44
H р=0,540 35,07
I—:—129,27
р=0,870 14,29 14,63
ACR20 (первичная ACR50 конечная точка)
Щ Мабтера®
ACR70
ACR/EULAR ремиссия
I I Ацеллбия®
Рис. 2. Сравнительная эффективность препаратов Ацеллбия® и Мабтера® через 24 нед лечения
50
40
х'
_0 н 30
с
бо я 20
л
10
0
40,00
40,74
34,62
34,62
40,00 39,29
ММ
АА
ММ
МА
АА
АМ
Рис. 3. Частота наступления эффекта АСЯ70 к 48-й неделе исследования
1600
1400
1200
ü 1000
? 800 о.
I 600
! 400
х
о ^
200 0 -200
■J-
т т
м тНЩ
0,00
3,00
5,45 6,00 Время, ч
Ацеллбия® ij Мабтера®
48,00 336,00
Рис. 4. Динамика концентраций РТМ в крови пациентов после однократного введения препаратов Ацеллбия® и Мабтера® на первом этапе исследования
однократная инфузия РТМ вызывает быструю и выраженную деплецию В-клеток у подавляющего большинства больных (рис. 6 и 7). Уровень CD3-положительных клеток достоверно не изменялся.
Безопасность
Оба препарата продемонстрировали благоприятные профили безопасности и переносимости и не различались по частоте и спектру НР. В целом, НР были зарегистрированы у 54 (59,3%) пациентов в группе препарата Ацеллбия® и у 46 (54,1%) пациентов в группе препарата Мабтера®. На протяжении всего периода наблюдения летальных исходов зарегистрировано не было. Спектр НР соответствовал данным литературы, касающимся безопасности оригинального препарата РТМ (Мабтера®) [8]. На первом этапе две серьезные НР были отмечены только у одной пациент-
Рис. 6. Динамическое изменение абсолютного числа 0020-поло-жительных клеток в течение первого полугодия лечения
Рис. 5. Динамика концентраций РТМ в крови пациентов после однократного введения препаратов Ацеллбия® (группы АА и МА) и Мабтера® (группы ММ и АМ) на втором этапе исследования
ки в группе Мабтеры®. Через 2 мес после последнего введения препарата у пациентки развился инфаркт миокарда (ИМ), в связи с чем она была госпитализирована, а через 4 дня после выписки имела место повторная госпитализация в связи с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). Связь с исследуемой терапией была расценена как «возможная». На первом этапе исследования прерывание лечения (с последующим досрочным выбыванием пациентов) вследствие развития НР, в том числе серьезных, имело место у 3 (3,3%) пациентов в группе Ацеллбии® и 4 (3,5%) пациентов в группе препарата Мабтера® (р>0,05). В группе препарата Ацеллбия® причинами выбывания пациентов из исследования были инфузионные реакции, а в группе препарата сравнения — инфузионная реакция (п=1), левосторонний плеврит (п=1), ТЭЛА и острый ИМ (п=1), тяжелый опоясывающий герпес (п=1).
500 -------■-
400
мм3 300
-100 .......
День 1 День 15 День 29 Неделя 24
День 3 День 17 Неделя 12
Ацеллбия® Мабтера®
Рис. 7. Динамическое изменение абсолютного числа 0Ш9-поло-жительных клеток в течение первого полугодия лечения
500
400
300
200
100
-100
День 1 День 15 День 29 Неделя 24
День 3 День 17 Неделя 12
Ацеллбия® Мабтера®
0
Все инфузионные реакции (три в группе препарата Ацеллбия®, две из которых послужили причиной отмены лечения, и одна в группе препарата Мабтера®), повлекшие досрочное выбывание пациентов из исследования, развивались после первого введения препарата во время визита 1. Только у одного пациента (группа Ацеллбия®) инфу-зионная реакция, по мнению исследователей, была связана с исследуемой терапией. Спектр зарегистрированных на первом этапе тяжелых НР представлен в табл. 2. Детальная характеристика инфузионных реакций, частота и спектр которых в сравниваемых группах не различались, суммированы в табл. 3.
В ходе второго этапа исследования какие-либо НР зарегистрированы у 11 (40,7%) пациентов группы АА, у 20 (62,5%) в группе АМ, у 11 (42,3%) в группе ММ, у 16 (57,1%) пациентов в группе МА. Большинство из перечисленных НР проявлялись умеренной отрицательной динамикой отдельных лабораторных показателей, чаще всего это были гематологические нарушения (нейтропе-ния, лейкопения, лимфопения, анемия и тромбоцитопе-ния). Реже регистрировались отклонения ряда биохимических показателей: гипергликемия, повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), АЛТ, лактатдегидро-геназы (ЛДГ). Наиболее частым НР на втором этапе была анемия, другие НР регистрировались в виде единичных
случаев. Отмена лечения с последующим досрочным выбыванием вследствие НР в ходе второго этапа имела место у одной пациентки из группы АА, у которой во время визита «Неделя 44» был диагностирован рак молочной железы. Серьезное НР (не связанное с терапией) зарегистрировано у одной пациентки группы АА, которая погибла вследствие дорожно-транспортного происшествия. НР, возникших во время инфузии препаратов или непосредственно после завершения их введения, включая ин-фузионные реакции, на втором этапе исследования зарегистрировано не было.
Иммуногенность
Оценка иммуногенности осуществлялась путем исследования сывороток больных на предмет выявления антител к РТМ, обладающих связывающей или нейтрализующей активностью. На первом этапе исследования было выявлено 3 (3,6%) случая появления связывающих антител к РТМ в группе препарата Ацеллбия® и 7 (8,8%) случаев в группе препарата Мабтера® (р>0,05). Ни в одном из случаев антитела не обладали нейтрализующей активностью. Все больные, за исключением одного пациента группы препарата Мабтера®, которые были позитивны в отношении связывающих антител, к 24-й неделе достигли 20% улучшения по критериям АСЯ, т. е. нали-
Таблица 2 Частота тяжелых НР в группах пациентов с РА на первом этапе исследования (п=176), п (%)
НР
Группа
Ацеллбия® (п=91) Мабтера® (п=85)
Примечание. АЛТ - аланинаминотрансфераза
Всего (п=176)
НР 3-4-й степени 11 (12,09) 11 (12,94) 22 (12,5)
Связанные с препаратом НР 3-4-й степени 3 (3,30) 2 (2,35) 5 (2,84)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения:
3-й степени 3 (3,30) 0 3 (1,7)
4-й степени 1 (1,10) 0 1 (0,57)
Лимфопения (3-й степени) 2 (2,20) 1 (1,18) 3 (1,7)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гипергликемия (3-й степени) 0 1 (1,18) 1 (0,57)
Гипогликемия (3-й степени) 1 (1,10) 0 1 (0,57)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня АЛТ (3-й степени) 0 1 (1,18) 1 (0,57)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Левосторонняя лобулярная пневмония (3-й степени) 1 (1,10) 0 1 (0,57)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Гастроэнтерит (3-й степени) 1 (1,10) 0 1 (0,57)
Нарушения со стороны сосудов
ТЭЛА (4-й степени) 0 1 (1,18) 1 (0,57)
Артериальная гипертензия (3-й степени) 2 (2,20) 4 (4,71) 6 (3,4)
Нарушения со стороны сердца
Острый ИМ (4-й степени) 0 1 (1,18) 1 (0,57)
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Аллергическая реакция в виде зуда, заложенности носа, 0 1 (1,18) 1 (0,57)
дыхательной недостаточности (3-й степени)
Операция по поводу катаракты правого глаза (3-й степени) 0 1 (1,18) 1 (0,57)
Инфузионные реакции
3-й степени 0 1 (1,18) 1 (0,57)
Таблица 3 Инфузионные реакции в группах пациентов с РА на первом этапе исследования, п (%)
НР
Группа
Ацеллбия®(n=91) Мабтера®(n=85)
Всего (n=176)
Общая частота инфузионных реакций ,3 (Н29) ,6 (,8,8) 29 (,6,5)
Общая частота инфузионных реакций 3-4-й степени 0 , 0^8) , (0,57) Инфузионные реакции:
артериальная гипертензия 5 (5,50) ,2 (,4,,2) ,7 (9,65)
аллергические реакции 3 (3,30) , (^8) 4 (2,27)
аллергическая реакция в виде зуда, заложенности 0 , 0^8) , (0,57) носа, дыхательной недостаточности (3-й степени)
системная аллергическая реакция ^-й степени) , 0,Ю) 0 , (0,57)
аллергическая реакция ^-й степени) , 0,Ю) 0 , (0,57)
аллергическая реакция в виде зуда, заложенности , 0,Ю) 0 , (0,57) носа, дыхательной недостаточности, боли в горле 0-й степени)
сыпь 2 (2,20) , (,,,8) 3 0,7)
петехиально-папулезная сыпь на лице, шее, ушах , 0,Ю) 0 , (0,57) 0-й степени)
уртикарная сыпь (2-й степени) , 0,Ю) 0 , (0,57)
сыпь на коже (2-й степени) 0 , 0^8) , (0,57)
озноб 0-й степени) , 0,Ю) , (,,,8) 2 (иэ)
жажда во время инфузии 0-й степени) , 0,Ю) , (,,,8) 2 (,,,3)
желудочковая экстрасистолия (2-й степени) 0 , 0^8) , (0,57)
слабость 0 , (,,,8) , (0,57)
горечь во рту 0 , (,,,8) , (0,57)
зуд кожи 0-й степени) ! 0,Ю) 0 , (0,57)
чие антител не влияло на эффективность терапии. Во втором периоде исследования связывающие антитела обнаружены лишь у одного пациента группы АА, у которого к моменту окончания участия в исследовании также был зарегистрирован «положительный ответ» по критерию ACR20. Таким образом, установлены низкая имму-ногенность препарата Ацеллбия®, сходная с таковой препарата Мабтера®, и отсутствие негативного влияния на этот параметр при «переключении» терапии с одного препарата на другой.
Обсуждение
Проблема качественного воспроизведения крупных белковых молекул является одной из наиболее актуальных как для фармацевтической промышленности, так и для медицинской науки в целом [12]. Эффективность и безопасность подобных лекарственных средств зависят от минимальных молекулярных различий в строении биоаналога и оригинального препарата. Известно, что получить эукариотическую клеточную линию-продуцент, полностью идентичную клеточной линии производителя оригинального лекарственного препарата, в принципе невозможно. Именно поэтому, говоря о биоаналогах, корректно использовать термин «схожесть» или «аналогичность», но не «идентичность», что определяет настороженность в отношении терапевтических эффектов такого препарата при его использовании у человека. В данном случае единственно верным подходом является тщательный поэтапный поиск различий между оригинальным препаратом и биоаналогом, начинающийся со сравнения молекулярных характеристик и завершающийся оценкой эффективности и безопасности у больных с определенным заболеванием.
В статье впервые суммированы результаты годичного наблюдения за больными РА, получавшими лечение
биоаналогом РТМ, а также данные непосредственного сравнения с оригинальным препаратом Мабтера®, полученные в ходе контролируемого рандомизированного международного клинического исследования III фазы. Показано, что прямым эффектом обоих препаратов является деплеция В-лимфоцитов, развивающаяся в течение первой недели после однократной инфузии и сохраняющаяся в большинстве случаев более 6 мес с момента первого введения препарата. Принципиально важное значение имеют полученные данные о том, что лечение препаратом Ацеллбия® (как и препаратом Мабтера®) характеризуется высокой частотой развития эффекта, соответствующего критериям ACR20, который был выше, чем в предыдущих исследованиях эффективности РТМ при РА (табл. 4). Следует, однако, подчеркнуть, что в это исследование (фаза III) были включены более тяжелые пациенты, у которых продолжительность заболевания составила более 5 лет и имели место большее число болезненных и припухших суставов, среднее значение индекса DAS28 (около 7) и резистентность к нескольким ингибиторам ФНОа.
Несмотря на то что во втором периоде исследования пациенты с сохраняющейся активностью РА подвергались частичному перекресту с целью оценки взаимозаменяемости оригинального препарата и биоаналога, к концу наблюдения эффективность терапии оставалась высокой (около 80%), при этом различий между группами не обнаружено.
Оценка такого важного для препаратов мАТ параметра, как иммуногенность, проводилась на протяжении года; это позволило установить, что использование препарата Ацеллбия® или препарата Мабтера® характеризуется низкой частотой образования антител к РТМ. Этот факт может быть обусловлен природой исследуемого препарата, поскольку РТМ вызывает деплецию зрелых В-лимфоци-
Таблица 4 Эффективность РТМ (Мабтера®) у больных РА по данным регистрационных исследований
Авторы (исследование) Лечение Число больных ACR20 6 мес, % 12 мес, % ACR50 6 мес, % 12 мес, % ACR70 6 мес, % 12 мес, %
J.C. Edwards РТМ 2 х 1000 мг 40 65 33 33 15 15 10
и соавт. [18] РТМ 2 х 1000 мг+ циклофосфамид 41 76 49 41 27 15 10
РТМ 2 х 1000 мг + МТ 40 73 65 43 35 23 15
МТ 40 38 20 13 3 5 0
P. Emery РТМ (2 х 500 мг, 2 х 500 мг) + МТ 124 55 67 33 42 13 20
и соавт. [19] РТМ (2 х 1000 мг, 2 х 1000 мг) + МТ 192 54 59 34 36 20 17
(DANCER) Плацебо + МТ 149 28 45 13 20 5 8
S.B. Cohen РТМ (2 х 1000 мг, 2 х 1000 мг) + МТ 311 51 51 27 34 12 14
и соавт. [20] Плацебо+МТ 209 18 33 5 5 1 4
(REFLEX)
A. Rubbert-Roth РТМ (2 х 500 мг, 2 х 500 мг) + МТ 134 - 64 - 39 - 20
и соавт. [21] РТМ (2 х 500 мг, 2 х 1000 мг) +МТ 119 - 65 - 39 - 19
(MIRROR) РТМ (2 х 1000 мг, 2 х 1000 мг) + МТ 93 - 68 - 48 - 23
тов, тем самым истощая пул плазматических клеток, ответственных за синтез антител, что на фоне иммуносупрес-сивного действия МТ приводит к угнетению процесса ан-тителообразования [8]. Так, например, A. Devoel и соавт. [22] выявили антитела к РТМ в сыворотках 10% пациентов с РА на протяжении года наблюдения. Однако обнаружение антител к РТМ не влияло на эффективность терапии и выраженность деплеции CD19+ В-клеток. Примечательно, что в недавних исследованиях было показано: МТ обладает способностью индуцировать иммунную толерантность к антигенам, связанную не с деплецией В-клеток, а со специфической экспансией В-клеток, синтезирующих ИЛ10 и трансформирующий фактор роста в, экспрессиру-ющих Foxp3, т. е. индуцирует образование регуляторных В-клеток [23]. Материалы регистрационного исследования препарата Ацеллбия® у больных лимфомой в режиме монотерапии также свидетельствуют о низкой иммуногенности этого препарата [14].
Всесторонний анализ безопасности свидетельствует об отсутствии различий в профиле НР при применении
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 852 [Nasonov EL, Karateev DE. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR Media; 2008. P. 852].
2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016. doi: 10.1016/S)140-6736(16)30173-7
3. Насонов ЕЛ. Проблемы ревматоидного артрита в XXI столетии. Вестник РАН. 2015;85:744-54 [Nasonov EL. Problems of rheumatoid arthritis in the XXI century. Vestnik RAN. 2015;85:744-54 (In Russ.)].
4. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p.].
5. Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ, et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69:631-7. doi: 10.1136/ard.2009.123919
6. Dorner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr Opin
Ацеллбии® по сравнению с Мабтерой®, даже при замене одного препарата на другой.
В целом, полученные результаты свидетельствуют о благоприятном опыте применения препарата Ацеллбия® у больных РА, отсутствии различий в фармакоки-нетике, фармакодинамике, эффективности, безопасности и иммуногенности по сравнению с препаратом Маб-тера® и о возможности его использования не только при онкогематологических заболеваниях, но и при РА, а возможно, и других аутоиммунных ревматических заболеваниях.
Дополнительная информация
Информация о конфликте интересов
Авторы Иванов Р.А., Черняева Е.В. и Еремеева А.В. являются сотрудниками компании BIOCAD.
Информация о спонсорстве
Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
Rheumatol. 2003;15:246-52. doi: 10.1097/00002281-20030500000011
7. Marston B, Palanichamy A, Anolik JH. B cells in the pathpfenesis and treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:307-15. doi: 10.1097/B0R.9b013e3283369cb8
8. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия
в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 344 p.].
9. World Health Organization, Expert Committee on Biological Standardization (2009) Guidelines on evaluation of similar bio-therapeutic products (SBPs). World Health Organization. Available from: http://www.who.int/biologicals/areas/biologi-cal_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL 2010.pdf. Accessed 25 June 2015.
10. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2014). Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. European Medicines Agency. Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scien tific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf. Accessed 25 July 2015.
11. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2015) Guidance for industry: scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. US Department of Health and Human Services, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Available from:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegu latoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf. Accessed 25 June 2015.
12. Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713-24.
doi: 10.1038/nrrheum.2015.110
13. FDA approves Inflectra, a biosimilar to Remicad. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncement s/ucm494227.htm. Accessed 6 April 2016.
14. Капланов КД, Зарицкий АЮ, Алексеев СМ и др. Начало эры применения биоаналогов моноклональных антител
в онкологии: современные международные рекомендации и результаты исследования первого российского биоаналога ритуксимаба у больных В-клеточной неходжкинской лимфомой. Современная онкология. 2014;16:38-44 [Kaplanov CD, Zaritskii AYu, Alekseev SM, et al. Beginning of an era of application of biosimilars of monoclonal antibodies in oncology: Current international recommendations and findings of the first Russian biosimilars rituximab in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Sovremennaya Onkologiya. 2014;16:38-44 (In Russ.)].
15. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24.
doi: 10.1002/art.1780310302
16. Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Rheum Dis Clin North Amer. 2009;35:745-57, vii-viii. doi: 10.1016/j.rdc.2009.10.001
17. Paulus HE, Egger MJ, Ward JR, Williams HJ, and the Cooperative Systematic Studies Of Rheumatic Disease Group. Analysis of improvement in individual rheumatoid arthritis patients treated with disease-modifying antirheumatic drugs, based on the finding in patients treated with placebo. Arthritis Rheum. 1990;33:477-84. doi: 10.1002/art.1780330403
18. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350:2572-81.
doi: 10.1056/NEJMoa032534
19. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400. doi: 10.1002/art.21778
20. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793-806. doi: 10.1002/art.22025
21. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, et al; MIRROR Trial Investigators. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford). 2010;49:1683-93. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/keq116
22. Denoel A, Dieude P, Chollet-Martin S, Grootenboer-Mignot S. Immunogenicity of rituximab in patients with rheumatoid arthritis: A kinetic analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74:720.
doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.4232
23. Joly MS, Martin RP, Mitra-Kaushik S, et al. Transient low-dose methotrexate generates B regulatory cells that mediate antigen-specific tolerance to alglucosidase alfa. J Immunol. 2014;193:3947-58. doi: 10.4049/jimmunol.1303326. Epub 2014 Sep 10.
