CC BY
20
УДК 616.155.392.8-085:615.277.3
А.С. Лучинин, Т.П. Загоскина, В.А. Овсепян
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ГЛИВЕКА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - это злокачественное заболевание плюрипотентных гемопоэтических клеток-предшественников, которое характеризуется повышенной продукцией клеток миелоид-ной линии.
ХМЛ - наиболее частое из миелопро-лиферативных заболеваний, на его долю приходится до 20% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 на 100 000 населения. Половина пациентов заболевают в профессионально и социально наиболее активном возрасте - от 30 до 50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет.
В настоящее время в основных чертах расшифрован патогенез ХМЛ и механизм постепенного вытеснения нормального кроветворения патологическим клоном клеток. В основе ХМЛ лежит появление так называемой филадельфийской хромосомы (РЬ+), которая возникает в результате реци-прокной транслокации генетического материала между 9 и 22 хромосомами I (9;22). В результате транслокации 1(9;22) ^34^11) образуется химерный ген БСИ-АБЬ, кодирующий белок - мутантную тирозинкиназу р210БСЕ-АБ1, обладающий значительно более высокой тирозинкиназной активностью, чем нормальный протеин. Это приводит к нарушению регуляции размножения и увеличению продолжительности жизни клеток, обладающих этим химерным геном. Исследования показали, что в тех редких случаях,
когда при ХМЛ не удается обнаружить 1:(9;22), специальные методы обследования всегда позволяют выявить наличие химерного гена БСИ-АБЬ [1, 2, 6].
Транслокация (9;22) ^34^11) и образование слитного гена БСИ-АБЬ приводит к следующим важнейшим изменениям в клетке: увеличивается ее пролиферативная активность, снижаются адгезия к белкам стромы костного мозга и межклеточные взаимодействия, а также ингибируется апоп-тоз. Преимущество пролиферативной активности, которое в результате этих изменений приобретает патологический клон, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии - к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемо-поэза, в том числе - клеток-предшественников с появлением очагов экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке, а позднее и в печени. Снижение чувствительности патологических клеток к сигналам апоптоза может играть роль не только в увеличении массы опухоли, но благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями и в переходе болезни в более злокачественную стадию.
Различают 3 фазы ХМЛ: хроническую (ХФ), акселерации (ФА) и бластный криз (БК). В ФА и БК у большинства больных наряду с РЬ+ обнаруживаются дополнительные хромосомные изменения. Большое значение в течении ХМЛ имеют прогностические
факторы, влияние которых на выживаемость и эффективность проводимой терапии является доказанным. Существует несколько прогностических моделей, которые используются для определения вероятного прогноза течения заболевания. Наиболее широко для определения прогностического риска применяются модели Socal, Euro, Khoroshko [4, 10].
В последние годы в лечении ХМЛ произошли значительные изменения, которые могут стать своеобразной точкой отсчета в преодолении онкогематологических заболеваний. Эти изменения включают три метода терапии: аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ), применение интер-ферона-а (IFN-а) и появление принципиально нового препарата с молекулярно-гене-тическим механизмом действия - гливека.
Несмотря на совершенно разные механизмы, лежащие в основе этих видов лечения, основным их итогом является возможность эрадикации Ph+ у больных ХМЛ. ТКМ от родственного HLA-совместимого донора демонстрирует реальную возможность после сложной и потенциально опасной процедуры не только вернуть больных к полноценной жизни, но и излечить от заболевания и избавить от необходимости дальнейшего проведения химиотерапии. Существенным недостатком данного метода терапии является сложность подбора аллогенно-го совместимого донора, а также многочисленные осложнения, которые могут возникнуть на этапе кондиционирования и в посттрансплантационный период. На фоне применения IFN-а, как и после ТКМ, можно достичь исчезновения клеток опухолевого клона, но, к сожалению, лишь у 14% пациентов удается получить полный цитогенетиче-
ский ответ. Как показала практика лечения ^-а, выживаемость больных без большого цитогенетического ответа увеличивается незначительно или не отличается от таковой у пациентов, получающих лечение ци-тостатическими препаратами (бусульфан, гидреа, цитозар) [7, 8]. Следовательно, разработка терапии, направленной на полное устранение РЬ+-клона клеток в костном мозге, чрезвычайно важна. Первым препаратом, механизм действия которого направлен на основной патогенетический процесс ХМЛ, стал иматиниба мезилат (гливек). Препарат был разработан с учетом изучения структуры и функций белка БСИ-АБЬ. Гливек связывается с молекулой БСИ-АБЬ, блокирует ее функции и лишает клетки, несущие РЬ+, преимущества перед нормальными стволовыми клетками. Особенно ценно то, что гливек резко снижает частоту вторичных генетических поломок в РЬ+ клетках и, следовательно, препятствует переходу ХМЛ в более агрессивные стадии [3, 5, 9].
В России использование гливека началось с 2003 года и, к сожалению, публикаций об опыте его применения очень мало.
Целью данной работы явилось изучение эффективности и токсичности гливека у больных ХМЛ в зависимости от фазы заболевания и факторов неблагоприятного риска.
Материалы и методы
В исследование включено 28 пациентов с ХМЛ, из них 12 мужчин и 14 женщин; возраст - от 21 до 78 лет (медиана 50 лет). ХФ диагностирована у 15 (54%) больных, ФА -у 7 (25%) и БК - у 6 (22%). Первичных пациентов было 9 (32%), ранее леченных -19 (68%). Средняя длительность заболевания
до начала лечения гливеком составила 33 мес. (1-210). Большинство пациентов были ранее леченными. В большинстве случаев они получали миелосан и/или гидроксимо-чевину. Половина больных имели поздние стадии заболевания - ФА и БК. Распределение больных по факторам риска осуществлялось с помощью критериев, предложенных Российской группой по изучению ХМЛ. Неблагоприятными признаками считались: увеличение размеров селезенки больше 5 см из-под края реберной дуги, количество бла-стных клеток в крови равное и более 3% и/или в костном мозге равное и более 5%, уровень гемоглобина менее 100 г/л, процент эозинофилов в периферической крови более 4. Прогноз течения ХМЛ определялся по числу неблагоприятных признаков: 0 признаков - низкий, 1-2 - промежуточный, 3 признака и более - высокий риск. В нашем исследовании количество пациентов в разных прогностических группах было приблизительно одинаковым. Так, группу низкого и промежуточного риска составили по 9 (32,15%) больных, высокого - 10 (35,7%).
Показанием для терапии гливеком явилось отсутствие клинико-гематологической ремиссии после предшествующей терапии, а также вновь диагностированные случаи хронического миелолейкоза. Лечение гливе-ком проводили преимущественно в амбулаторных условиях. Начальная доза гливека составляла 400 мг в сутки у больных в ХФ заболевания и 600 мг в сутки у пациентов в ФА и БК. Коррекция дозы препарата в процессе лечения проводилась с учетом токсичности и эффекта от проводимой терапии.
Лечение гливеком прерывали при развитии гематологической токсичности 3-й
степени (гранулоцитов менее 1000 в мкл, тромбоцитов менее 50 тыс. в мкл) и негематологической токсичности 3-й степени и более. После уменьшения признаков токсичности прием препарата возобновлялся в прежней дозе.
Отсутствие клинико-гематологической ремиссии через 3 месяца у больных в ХФ служило основанием для увеличения дозы препарата до 600 мг, а у пациентов в ФА и БК - до 800 мг в сутки.
Оценка клинико-гематологического ответа на терапию гливеком проводилась через 1, 3 и 6 месяцев лечения. Критериями полной ремиссии (ПР) считались: количество лейкоцитов в периферической крови менее 9 тыс. в мкл, нормализация формулы крови, отсутствие спленомегалии и уровень тромбоцитов менее 350 тыс. в мкл. Понятие частичной ремиссии (ЧР) включало количество лейкоцитов от 9 до 20 тыс. в мкл с единичными миелоцитами не более 3%, перси-стирование спленомегалии и уровень тромбоцитов от 350 до 450 тыс. в мкл. Анализ осуществлялся с учетом стадий заболевания и группы риска.
Контроль общего анализа крови и биохимических показателей осуществлялся не реже чем 1 раз в месяц. Пункция костного мозга с оценкой миелограммы и цитогене-тическим анализом методом стандартной цитогенетики проводилась до начала терапии гливеком и каждые 6 месяцев терапии. Отсутствие цитогенетического ответа через 6 месяцев являлось показанием для увеличения дозы гливека до 600 мг у больных в ХФ и до 800 мг - в ФА и БК.
Обработка материала проводилась с помощью пакета статистического анализа Statistica 6.0, Microsoft Exel 2002.
Результаты
В ХФ ХМЛ через 1 месяц лечения гли-веком у всех больных независимо от предшествующей терапии, ПР получена у 46,7% человек, ЧР - у 20%. Через 3 месяца лечения количество ПР увеличилось до 73,3%, ЧР -13,3%, отсутствие эффекта от лечения наблюдалось у 13,3% пациентов. После 6 месяцев терапии гливеком у всех больных ХМЛ в ХФ была достигнута ПР.
Результаты терапии гливеком в ФА и БК оказались скромнее, чем у больных в ХФ, что, вероятно, обусловлено клональной эволюцией опухоли. Через 1 месяц лечения число ПР у больных в поздних стадиях заболевания составило 21,4%. Через 3 месяца лечения этот показатель увеличился до 38,4%, в то время как отсутствие полной или частичной клинико-гематологической ремиссии наблюдалось у 61,6%. Летальность -30,7%, в основном среди больных с БК. Через 6 месяцев терапии процент ПР и ЧР в этой группе пациентов не увеличился, что было показанием для повышения дозы гливека до 800 мг в сутки.
Анализ цитогенетического ответа через 6 месяцев терапии гливеком показал, что большой цитогенетический ответ у больных
Сравнительный анализ эффективности гливека в различных фазах ХМЛ показал, что число ПР значительно превалировало у больных в ХФ заболевания через 1, 3 и 6 месяцев терапии по сравнению с ФА и БК (р<0,002)
Кроме того, нами был проанализирован ответ на терапию гливеком в зависимости от неблагоприятных факторов риска. Разделив больных на группы по количеству неблагоприятных признаков до начала лечения, мы установили, что вероятность получить ПР ниже в группе высокого риска (р=0,003). Это определяет неблагоприятный прогноз течения заболевания даже на фоне терапии гливеком (таблица).
Результаты анализа эффективности применения гливека в зависимости от предшествующей терапии показали, что процент ПР через 3 месяца достоверно выше в группе первичных больных и составляет 66,7% против 36,8% у ранее леченных пациентов (р=0,004). Отсутствие эффекта от терапии носило прямо противоположный характер -22,2% и 88,9% соответственно (р=0,001).
в ХФ - 75%, в то время как в терминальной стадии болезни ни у одного пациента он не был достигнут даже при наличии ПР. Веро-
Гематологический ответ у больных с ХМЛ в разных прогностических группах при использовании гливека
Ответ на терапию Риск
низкий промежуточный высокий
Через 1 мес.
Полная ремиссия 60%* 25% 10%*
Нет ремиссии 30%* 50% 80%*
Через 3 мес.
Полная ремиссия 55,6%* 55,6% 30%*
Нет ремиссии 22,2%* 22,2% 60%*
Примечание: * - различия достоверны при р<0,005
ятность получить минимальный цито-генетический ответ в поздних фазах заболевания составила 16,7%. Отсутствие какого-либо цитогенетического ответа через 6 месяцев наблюдалось у 25% больных в ХФ и у 83,3% в фазах акселерации и БК (£=0,003).
Одной из задач нашего исследования была оценка переносимости терапии гливе-ком. Она заключалась в анализе негематологической и гематологической токсичности,
степень выраженности которой определялась по классификации ВОЗ.
Гематологическая токсичность характеризовалась различного рода цитопения-ми, выраженность которых соответствовала преимущественно 1-2-й степени (рис. 1).
Негематологическая токсичность на фоне лечения гливеком проявлялась в основном отеками, болями в суставах и кожной сыпью аллергического характера и была преимущественно 1-2-й степени (рис. 2).
Нейтропения Тромбоцитопения Анемия
...........................
..........
///////////////ттят
10
20
30 40 % больных
50
60
70
И 1-2-й степени Ш 3-й степени Н 4-й степени
Рис. 1. Гематологическая токсичность у больных ХМЛ на фоне лечения гливеком
Отеки Артралгии Кожная сыпь / аллергия
У//>///)////>///)///?////>//А
7//////////А
ШббббббШННННН
-I—I—I—I-
4-
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 % больных
□ 1-2-й степень Ш 3-й степень В 4-й степень
Рис. 2. Негематологическая токсичность у больных ХМЛ на фоне лечения гливеком
Итак, применение гливека в терапии тогенетического ответа. По данным литера-ХМЛ позволило значительно увеличить туры и результатам нашего опыта, примене-процент ПР, а также достичь большого ци- ние таких препаратов, как бусульфан и гид-
0
реа, дает возможность получить лишь значительное уменьшение массы лейкемиче-ских клеток без редукции РЬ+ опухолевого клона, что не позволяет увеличить продолжительность жизни больных с ХМЛ. Следует отметить, что не менее актуальным остается вопрос эффективности новой терапии у ранее леченных пациентов. Известно, что так называемая предлеченность неблагоприятно влияет на эффективность химиотерапии. Результаты нашего исследования показывают, что больные с предшествующей химиотерапией менее чувствительны к лечению гливеком. Это, вероятно, обусловлено как появлением новых хромосомных аберраций, так и подавлением иммунной системы организма, которая играет ключевую роль в эррадикации опухолевого клона.
Оценка переносимости терапии гливе-ком показала, что лишь развитие гематологической токсичности 3-й и 4-й степени требовало временного снижения дозы препарата, но не менее 300 мг/сут. В результате такой тактики явления гипоплазии кроветворения купировались, что позволяло возобновить прием гливека в стандартных дозах. Периоды высокой гематологической токсичности в среднем не превышали 1-2 недель. Развитие негематологической токсичности 3-й степени и выше отмечалось у небольшого числа больных (3%), однако это требовало временной отмены препарата в среднем также не более 1-2 недель. В целом препарат переносился достаточно хорошо у всех пациентов независимо от фазы заболевания, осложнения терапии были преходящими и купировались либо самостоятельно, либо на фоне сопроводительной терапии. В качестве сопроводительной терапии применялись тиазидовые диуретики (гипотиа-
зид) для купирования отечного синдрома, антигистаминные препараты (супрастин, кларитин) при появлении симптомов аллергии и нестероидные противовоспалительные средства (найз) при болевом синдроме в суставах и мышцах.
Выводы
Таким образом, применение гливека является высокоэффективным методом терапии ХМЛ. Лечение гливеком позволяет повысить число полных клинико-гема-тологических ремиссий. Частота ПР значительно выше у больных в ХФ заболевания, в группе низкого риска и без предшествующей химиотерапии. Терапия гливеком дает возможность получить большой цитогене-тический ответ, уровень которого выше у больных, если препарат назначается в ХФ заболевания. Лечение гливеком хорошо переносится, что подтверждается низкой частотой гематологической и негематологической токсичности, которая в большинстве случаев не требует отмены препарата или снижения дозы в процессе лечения. Полученные результаты указывают на то, что гливек целесообразнее использовать в качестве 1-й линии терапии у больных ХМЛ.
Библиографический список
1. Туркина, АГ. Цитогенетический и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных РЬ+ хроническим миелолейкозом / АГ. Туркина, ЕЮ. Челышева // Онкология. - 2005. - №18. - С. 13-16.
2. Туркина, АГ. Эффективность терапии иматиниб мезилатом (гливеком) в ХФ миелолейкоза / АГ. Туркина, НД Хорошко, ГА. Дружкова // Терапевтический архив. -2003. - № 8. - С. 62-67.
3. Cervantes, F. Durability of responses to imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML): 24-month update from the IRIS Study / F. Cervantes // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 181.
4. Complete cytogenetic and molecular responses to interferon-alpha-based therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis / HM. Kan-tarjian, S. O'Brien, J.E. Cortes et al. // Cancer. -2003. - Vol. 97. - P. 1033-1041.
5. Deininger, E. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia / E. Deininger, B. Buchdunger, J. Druker // Blood. - 2005. - Vol. 105. -P. 2640-2714.
6. Effects of age on prognosis with imatinib mesylate therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia / J. Cortes, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 98. -P. 1105-1113.
7. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cyta-rabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia / TP. Hughes, J. Kaeda, S. Branford, et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. -P. 1423-1432.
8. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leuke-mia/ H. Kantarjian, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103. - P. 2873-2878.
9. Kantarjian, H. Testing the prognostic model of Marin et al in an independent chronic myelogenous leukemia study group / H, Kan-tarjian, J. Cortes// Leukemia. - 2004. - Vol. 18. - P. 650.
10.Standartisation and quality control studies of «real-time» quantitative reverse tran-
scryptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia. A Europe Against Cancer program /J. Gabert, E. Beillard, VH. van der Velden et al. // Leukemia. - 2003. - Vol. 17. - P. 2318-2357.
AS. Luchinin, T.P. Zagoskina, V.A. Ovsepyan
RESULTS OF USING GLIVEC IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA PATIENTS
Efficiency of using glivec therapy and its toxicity were analyzed in 28 patients with chronic myeloid leukemia. Analysis of objective response to therapy has shown that treatment with glivec allows to increase the number of full clinicohematologic relapses, the rate of which is higher in patients at the early stage of disease in low risk group without preliminary chemotherapy. Glivec therapy gives the possibility to obtain great cytogenetic response whose rate is higher if the preparation is administered at the chronic stage of disease. Treatment with glivec is well tolerated that is proved by low rate of hematologic and non-hematologic toxicity.
Keywords: chronic myeloid leukemia, glivec.
ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови Росздрава», г. Киров Материал поступил в редакцию 04.10.06
© Лучинин А.С., Загоскина Т.П., Овсепян В.А., 2006
