CC BY
10
Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) 2017. Том 7. № 2
ID: 2017-02-1276-A-13110 Оригинальная статья
Попков В.М., Россоловский А.Н., Березинец О.Л., Захарова Н.Б. Результаты неинвазивной оценки прогрессирования почечной дисфункции у больных мочекаменной
болезнью пожилого возраста
ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России
Ключевые слова: почечная дисфункция, мочекаменная болезнь
Введение
Несмотря на значительный научный интерес к вопросам продолжающегося роста старения населения в целом, не существует общепринятого определения пожилого возраста особенно у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). В 1935 году США прошел первый Закон о социальном обеспечении, используя возраст 65 лет в качестве пенсионного возраста и возраста, в котором человек может получить право на предоставление социального пособия [16]. С тех пор, лица старше 65 лет в значительной степени приняты как пожилые люди. Во всем мире демографические изменения от картины высокой рождаемости и высокой смертности к низкой рождаемости и отсроченной смертности способствовали увеличению средней продолжительности жизни во второй половине XX века на 20 лет и дальнейшему увеличению доли пожилых людей на 20 % к 2030 г. [15].
Процессы физиологического старения человека, сопровождающиеся прогрессирующими нарушениями структуры и функции многих органов и систем организма, в том числе почек, связаны с повреждающим воздействием различных факторов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Считается, что после 40 лет в течение каждого последующего десятилетия клубочковая фильтрация снижается примерно на 7 % [11]. В самом деле, чем старше человек, тем выше вероятность для развития ХБП Отношение шансов развития хронической болезни почек (ХБП) для пациентов в возрасте от 75 до 79 лет на 40% выше (ОР: 1,4) , чем у пациентов 65-74 лет [17].
В тоже время частота стойкого ухудшения функции почек, требующего дорогостоящих методов лечения, в частности, заместительной почечной терапии, продолжает непрерывно возрастать [8]. По данным крупных международных регистров -NHANES (National Health and Nutrition examination Survey) - ХБП встречается особенно часто именно у лиц старшей возрастной группы [15]. Важно отметить, что для пожилых людей, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) было связано с более высокими показателями смертности, сердечно- сосудистых заболеваний и гериатрических заболеваний, таких как снижение двигательной активности, остеопороз и когнитивные нарушения [13]. Кроме того, почечная недостаточность также влияет на безопасность многих распространенных препаратов, применяемых у пожилых людей.
Согласно современным представлениям, старение почки характеризуется потерей почечной массы, артериальным склерозом, гиалинозом артериол, увеличением числа склеротических клубочков, потерей канальцев и интерстициальным фиброзом [23].
Одной из самых распространенных форм хронической прогрессирующей нефропатии у людей пожилого и старческого возраста, наряду с атеросклеротическим поражением и диабетической нефропатией является хронический пиелонефрит, фоном для развития которого нередко является обструкция мочевыводящих путей нефролитом [1].
Существовавшее в литературе на протяжении многих лет мнение о том, что возрастные изменения в почках имеют прежде всего сосудистый генез, в настоящее время не находит убедительного подтверждения [11]. Согласно современным представлениям, патоморфологической основой прогрессирования почечной недостаточности является накопление экстрацеллюлярного матрикса и атрофия канальцев с формированием тубулоинтерстициального фиброза. Кроме того, был сделан важный вывод о том, что тубулоинтерстициальные изменения коррелируют со снижением почечной функции более тесно, чем степень повреждения клубочков [3].
В то же время в процессе старения, даже при отсутствии артериальной гипертензии и атеросклероза, возникают и прогрессируют склеротические изменения внутрипочечных сосудов разного калибра, оказывая существенное влияние на инволютивные процессы в нефронах и приводя в конечном итоге к снижению клубочкового кровотока и клубочковой фильтрации[11].
Для оценки степени выраженности и прогрессирования почечного повреждения в настоящее время предложено большое число прямых и непрямых маркеров [6]. При этом традиционные маркеры почечной недостаточности, такие как определение экскреции белка с мочой, уровень сывороточного креатинина (сКр) и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемая по уровню клиренса креатинина (ККр), являются недостаточно точными, в том числе, у больных старшей возрастной группы, страдающих ХБП [13].
Даже при нормальном сКр возможны значительные колебания СКФ, особенно у пожилых. По мере старения уменьшаются и мышечная масса, и ККр. При этом сывороточный уровень остается прежним, но это не означает неизменную функцию почки. Таким образом, повышенный Кр сыворотки не является чувствительным показателем сниженной СКФ. Только у 60% больных со сниженной СКФ, Кр сыворотки повышен [22]. Измерение концентрации сКр не всегда отражает объем и степень повреждения, т.к. этот показатель отстает по времени от момента повреждающего воздействия [19], а также не позволяет дифференцировать острое почечное повреждение от хронического почечного заболевания [14].
Трудность расчета СКФ у пожилых людей еще больше усугубляется различными уравнениями, которые могут быть использованы, в то время как есть противоречивые данные о том, какие из них лучше. В клинических условиях рекомендуются к использованию два наиболее близких к истинным значениям уравнения для оценки СКФ - ^c^ott-Gault (CG) и формулы, полученной в исследовании Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD). Проба Реберга-Тареева не имеет преимуществ в сравнении с расчетом по формулам [2].
Исследование, проведенное в Лейденском университете показало, что у пациентов в возрасте до 70 лет, CG дает более высокие оценки функции почек по сравнению с MDRD и CKD-EPI, в то время как у пациентов в возрасте старше 70, CG дает более низкие
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224-6150)
2017. Volume 7. Issue 2
оценки функции почек по сравнению с MDRD и CKD- EPI [14]. Кроме того, было обнаружено, что у пациентов в возрасте старше 85 лет MDRD обладает наибольшей предсказательной способностью относительно смертности.
Поскольку основное значение в формировании нефрофиброза принадлежит повышенной продукции ряда медиаторов клеточного ответа, цитокинов и факторов роста [7,5], изучение данных показателей у больных мочекаменной болезнью (МКБ) пожилого и старческого возраста может представлять интерес для практической медицины.
Одним из информативных индикаторов тубулоинтерстициального повреждения в настоящее время является ß 2-микроглобулин (ß2-Mr) [21]. В сравнительном исследовании, оценивающем прогностические возможности некоторых маркеров в выявлении повреждения клеток проксимальных почечных канальцев, уровень ß2-MT оказался более значимым по сравнению с другими маркерами почечного повреждения [18].
В настоящее время предложен ряд новых перспективных биомаркеров почечного фиброза. Так, в большинстве исследований, посвященных данной проблеме, доказана роль моноцитарного хемоатрактантного протеина -1 (MCP-1) как активатора моноцитов и натуральных киллеров, стимулятора адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов и потенциального маркера степени атрофии канальцев при гидронефрозе [25]. Сохранение высокого уровня МСР-1 в моче на фоне проводимого лечения указывает на высокий риск быстрого прогрессирования хронического почечного заболевания [27].
Одним из наиболее значимых профибротических маркеров, показавшим в исследованиях выраженную корреляцию с площадью интерстициального фиброза, является трансформирующий фактор роста ß (TGF ß) [9]. Данный цитокин получил свое название благодаря способности стимулировать рост клеток и вызывать их трансформацию in vitro.
Прогресс любого интерстициального процесса в конечном счете ведет к развитию фиброза, который сопровождается изменением концентрации экспрессирующегося с мочой инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Существуют доказательства взаимодействия между IGF и другими провоспалительными медиаторами и факторами роста, в качестве потенциального модулятора каскада клеточных взаимодействий. В многочисленных исследованиях повышение концентрации IGF-1 связывают c угнетением почечной функции, протеинурией и развитием фиброза [24]. Вместе с тем увеличение экспрессии IGF-1 может указывать на его репаративные возможности [17].
Цель: оценка клинического значения традиционных маркеров почечной недостаточности и ряда медиаторов клеточного ответа у больных мочекаменной болезнью пожилого возраста.
Материал и методы
Обследовано 110 пациентов с нефролитиазом, находящихся на лечении в клинике уронефрологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ. Все пациенты были разделены на 2 группы: первую группу составили 60 больных МКБ в возрасте старше 60 лет, вторую - 50 пациентов с нефролитиазом до 60 лет, 3-ю группу - сравнения - 30 практически здоровых лиц, средний возраст которых составил 47±8,4 лет.
Из исследования исключены пациенты с острым пиелонефритом, полной обструкцией мочевыводящих путей, сопровождающейся нарушением функции почки и гидронефротической трансформацией, больные с почечной недостаточностью в острой и терминальной стадиях, пациенты с тяжелой сопутствующей патологией и выраженным ожирением.
Всем пациентам в образцах мочи методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест наборов реактивов фирмы «Вектор - Бест» (Россия, Новосибирск) на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2010 (США) были проведены исследования содержания МСР-1, TGF-ß, IGF-1, а также ß2-MT.
Концентрация креатинина в сыворотке крови измерялась с использованием стандартных лабораторных методов. Расчет СКФ проводился с использованием пробы Реберга, уравнения ^ckre^-Gault и формулы, полученной в исследовании MDRD.
Статистический анализ проводили с использованием пакета программ статистической обработки результатов StatSoft Statistica 7.0.
Результаты
В результате проведенного ретроспективного анализа составлена исходная характеристика больных в группах по ряду параметров (таб.1).
Из представленной таблицы следует, что у большинства пациентов 1-й группы ранее уже выявлялись конкременты в мочевыводящих путях, хотя у многих из них МКБ в течение многих лет протекала бессимптомно. Кроме того, у 80% пациентов 1-й группы и у 50% 2-й группы выявлялась артериальная гипертензия II-III стадии (p<0,05). При этом коралловидный нефролитиаз и рецидивное течение заболевания выявлялись в обеих группах примерно у 30% больных. Таким образом, клинически группы в целом были сопоставимы.
При изучении лабораторных маркеров почечной функции и нефрофиброза получены следующие данные (таб.2).
Средние значения уровня сывороточного креатинина у больных в группах были сопоставимы и составили 101±24,3 мкмоль/л в старшей возрасной группе и 93±16,3 мкмоль/мл у пациентов 2-й группы. Данные показатели несколько превышали контрольные уровни, однако различия были статистически не достоверны (р>0,05).
При оценке СКФ у пациентов с МКБ (рис.1) использование расчетной формулы ^cki-oft-Gault показала более высокие результаты по сравнению с уравнением MDRD. Значения СКФ измеренные по формуле ^ckre^-Gault практически не различалась в группах, и не имели достоверного снижения по сравнению с контролем (р>0,05). В то же время, по данным уравнения MDRD у больных 1-й группы СКФ была достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы (p<0,05).
При оценке экскреции с мочой молекулярных биомаркеров нефрофиброза, концентрации МСР-1 и IGF-1 достоверно превосходили контрольные уровни (p<0,05) у пациентов обеих групп. При этом уровень TGF-ß практически не превышал нормальные значения у больных МКБ (p>0,05). Кроме того, уровень такого показателя тубулоинтерстициального повреждения как ß2^T в группах, также в 2 раза превышал нормальный уровень. Таким образом, подобные изменения свидетельствуют о более высокой активности процессов тубулоинтерстициального фиброза у больных МКБ по сравнению с группой контроля.
Проведенный корреляционный анализ между рядом медиаторов клеточного ответа (МСР-1, IGF-1), уровнем ß2^T и СКФ, измеренной различными методами, не выявил достоверной взаимосвязи (r=0,3; p > 0,05).
Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) 2017. Том 7. № 2
Таблица 1. Клиническая характеристика больных МКБ (М±т)
Показатель 1 группа 2 группа Контроль
(n=60) (n=50) (n=30)
Возраст 64,7± 4,8 42,5±6,8 47±8,4
Пол, м, % 63,7 57,3 55,2
Анамнез > 5 лет, % 66%** 38% -
Коралловидный нефролитиаз 33% 30% -
Рецидивный нефролитиаз 25%% 34% -
Артериальная гипертензия II-III ст. 80%** 50%% -
Примечание: *- р<0,05 между пациентами с МКБ и группой сравнения; **- р<0,05 между группами
Таблица 2. Лабораторные маркеры почечной функции и провоспалительные цитокины у больных МКБ (М±т)
Показатель 1-я группа 2-я группа Контроль
(n=60) (n=50) (n=30)
сКр, мкмоль/л 101±24,3 93±16,3 87±14,7
МСР-1, пг/мл 637±187* 766,2±76* 303±34
TGF-ß1, пг/мл 475,3±75 420±58,6 387,6±45
IGF-1, нг/мл 15,3±3,7* 18,4±3,2* 3,7±5,4
ß2-Mr, мкг/мл 0,51±0,08* 0,44±0,07* 0,2±0,08
Примечание: *- р<0,05 между пациентами с МКБ и группой сравнения; **- р<0,05 между группами
Обсуждение
Высокая распространенность стойкого снижения СКФ и неблагоприятный общий прогноз, свойственный пациентам старшей возрастной группы, определяют необходимость раннего выявления и, по возможности, предупреждения развития ХПН.
Измерение концентраций ряда медиаторов клеточного ответа, в том числе основных маркеров нефрофиброза наряду с использованием традиционных методов позволяет более детально оценивать существующее почечное повреждение [10].
Уровень сКр, являющегося в клинической практике основным маркером почечной дисфункции, у пожилых пациентов может сохраняться близким к нормальному, несмотря на снижение почечных функций. Процесс склерозирования нефрона обычно начинается с гиалиноза клубочковых капилляров, оказывая существенное влияние на инволютивные процессы в нефронах и приводя в конечном итоге к снижению клубочкового кровотока и клубочковой фильтрации. В проведенном исследовании СКФ, определяемая по формуле ^c^ott-Gault и пробе Реберга, не имела достоверных различий по сравнению с контролем. Общим недостатком данных методов является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ [26,4] т.к. формула ^c^ott-Gault была разработана для определения ККр, а не для оценки СКФ. Кроме того, проба Реберга в настоящее время не рекомендована для широкого клинического применения и ее использование ограничено особыми клиническими ситуациями [12]. В проведенном исследовании при использовании пробы Реберга получены сопоставимые значения СКФ у пожилых пациентов и больных контрольной группы. Единственной формулой, более достоверно отражающей снижение функциональной способности почек у больных старше 60 лет, являлась формула MDRD (p<0,05).
При измерении концентраций экскретирующихся с мочой основных маркеров нефрофиброза было выявлено значительное повышение их уровней. Полученные результаты свидетельствуют о значительной выраженности процессов тубулоинтерстициального фиброза у больных МКБ. При этом наибольшей значимостью среди исследуемых маркеров в данной работе обладали такие показатели как уровень МСР-1, IGF-1 и Р2-МГ (p<0,05).
Отсутствие высоких концентраций мочевого TGF-P1 при наличии других признаков тубулоинтерстициального фиброза, вероятно, объясняется его наибольшим вкладом в развитие процессов гломерулосклероза [16,10].
При анализе полученных результатов выявлено, что концентрация IGF-1 не претерпевает существенных изменений в зависимости от клиренса креатинина. и СКФ [20]. В то же время в старшей возрастной группе концентрация IGF-1 оказалась несколько ниже, чем у больных 2-й группы, что может отражать более низкие репаративные возможности у пациентов старшего возраста.
Проведенное исследование не подтверждает достоверного увеличения активации процессов нефрофиброза у пациентов с МКБ старшей возрастной группы по сравнению с больными среднего возраста. Вероятно, подобная тенденция обусловлена особенностями течения патологического процесса при МКБ, связанным с преимущественным поражением тубулоинтерстициального аппарата. В результате неоднократных рецидивов МКБ, у пациентов среднего возраста также возникают стойкие и необратимые изменения почечной паренхимы, приводящие к развитию тубулоинтерстициального фиброза. Выводы из проведенного исследования добавляют объективных сведений к растущим доказательствам клинической значимости даже умеренного снижения СКФ среди пожилых людей.
Выводы:
1. Снижение функциональной способности почек у больных МКБ старшей возрастной группы обусловлено, как тубулоинтерстициальными изменениями на фоне нефролитиаза, так и инволюционными изменениями интерстиция и клубочковых капилляров.
2. Уровни маркеров нефрофиброза, отражающие степень выраженности тубулоинтерстициальных изменений, у больных МКБ старшей возрастной группы и пациентов среднего возраста сопоставимы (p > 0,05).
3. Расчетной формулой, позволяющей с большей степенью достоверности определять СКФ у больных МКБ, является уравнение MDRD.
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224-6150)
2017. Volume 7. Issue 2
4. Наиболее информативными маркерами для оценки тубулоинтерстициальных изменений у больных МКБ являются МСР-1, IGF-1 и Р2-МГ.
Литература
1. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. Хроническая болезнь почек у пожилых: особенности диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2007. Т. 9.№ 12. С. 111-117.
2. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации - общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Тер. архив. 2007. № 6. С. 5-10.
3. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите // Вестник Российской АМН. 2005. № 1. С. 3-8.
4. Папаян А.В., Архипов В.В., Береснева Е.А. Маркеры функции почек и оценка прогрессирования почечной недостаточности // Тер. архив. 2004. Т. 76. № 4. С. 83-90.
5. Пекарева Н.А., Чупрова А.В., Лоскутова С.А. и др. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87. № 3. С. 23-27.
6. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. и др. Острое повреждение почек - новое понятие в нефрологии // 2009. № 1. С. 11-15.
7. Томилина Н.А., Багдасарян А.Р. Механизмы нефросклероза и фармакологическая ингибиция внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях нативных почек и почечного трансплантата // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6. № 3. С. 226-234.
8. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер. арх. 2005. Т. 77.№ 6. С. 87-92.
9. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8. № 1. С. 26-35.
10. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста |31 у больных хроническим гломерулонефритом как метод оценки процессов фиброгенеза в почке // Клиническая нефрология. 2010. № 3. С. 51-55.
11. Чиж С. Нефрология в терапевтической практике. М.:Медицина. 1998. 365 с.
12. Шилов Е.Н., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек // Тер. архив. 2007. № 6. С. 75-78.
13. Bowling C.B., Sawyer P, Campbell RC, Ahmed A, Allman RM.: Impact of chronic kidney disease on activities of daily living in community-dwelling older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66: 689-694, 2011
14. Jorien M Willems Performing Cockcroft-Gault, MDRD and CKD-EPI to assess the prevalence of renal function and predicting survival of centenarians .The BMC Geriatr .2013;13: 113
15. Mallappallil M., Friedman E., Delano B.. Chronic kidney disease in the elderly: evaluation and management. Clin Pract (Lond). 2014; 11(5): 525-535.
16. Social Security Act of 1935. www.ssa.gov/history/35act.html.
17. U.S. Renal Data System. USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Bethesda, MD, USA: 2013
