CC BY
17
Таблица 2. Частота PASS и отдельных клинических проявлений РА у пациентов, получавших и не получавших ГИБП и ингибиторы JAK, %
Показатель ГИБП или ингибиторы JAK
Принимали (п=204) Не принимали(п=50) Р
Да 68,1 40,0
PASS Нет 27,5 56,0 0,00057
Не определились 4,4 4,0
Нет 14,3 11,3
Боли в суставах Иногда 51,0 34,8 0,049
Часто 34,7 53,9
Припухшие суставы Нет 32,0 40,0
Есть 68,0 60,0 0,303
Повышенная утомляемость Нет 14,3 8,0
Есть 85,7 92,0
Примечание: ГИБП - генно-инженерные биологические препараты; JAK - Янус-киназа (Janus kinase); PASS - состояние симптома, приемлемое для пациента (patient acceptable symptom state)
статистически значимо реже отмечалась боль в суставах (табл. 2).
Выраженность боли, усталость и способность выполнять повседневную и домашнюю работу у пациентов, получавших и не получавших ГИБП или ингибиторы JAK, существенно не различались. Медианы этих показателей составляли: 5 [3; 8] и 5 [4; 7] (р=0,51); 5 [4; 7] и 5 [4; 7] (р=0,91); 4 [2; 6] и 4 [1; 6] (р=0,723) соответственно. В то же время ООСЗ на фоне продолжения терапии ГИБП или ингибиторами JAK оказалась статистически значимо ниже, чем после прекращения этой терапии; медиана данного показателя составила 5 [3; 6] и 5 [5; 6] соответственно (р=0,024).
Следует отметить, что число пациентов с PASS, наличием боли в суставах, припухшими суставами и повышенной утомляемостью не различалось в группах больных РА, получавших различные ГИБП и ингибиторы JAK.
Эти группы не различались также по интенсивности боли, усталости, способности выполнять повседневную и домашнюю работу и ООСЗ (рис. 1).
В период использования ГИБП и ингибиторов JAK 107 (42,1%) респондентов перенесли COVID-19. 72 (67,3%) из них лечились амбулаторно, а 35 (32,7%) потребовалась госпитализация. Различий по частоте COVID-19 и тяжести его течения у больных, получавших и не получавших ГИБП и ингибиторы JAK, не было: амбулаторное лечение проводилось у 27,5% и 32,0%, стационарное — у 13,7% и 14,0% пациентов соответственно (р=0,80884).
Не выявлено существенных различий по частоте развития и тяжести течения COVID-19 при использовании ингибиторов ФНО-а, РТМ и ингибиторов JAK (рис. 2).
Обсуждение
Настоящее исследование позволяет увидеть ряд особенностей, связанных с использованием ГИБП и ингибиторов JAK в отечественной медицинской практике. Первое, на что можно обратить внимание, — это очень широкое использование для лечения РА анти-В-клеточного препарата РТМ. Без сомнений, этот представитель группы ГИБП является эффективным патогенетическим
средством, применение которого целесообразно при высокой воспалительной активности, на ранних стадиях серопозитивного РА и при наличии синдрома Шегрена [15, 16]. Однако объяснить столь активное использование РТМ в нашей стране лишь его клиническими достоинствами нельзя. Очевидно, немаловажную роль здесь играют удобная схема применения (1 раз в 6 месяцев) и некоторые административные преимущества, определяющие большую доступность РТМ в реальной клинической практике в сравнении с рядом других представителей группы ГИБП.
С другой стороны, в период пандемии COVID-19 РТМ следует назначать лишь по очень серьезным показаниям, поскольку имеются веские данные, подтверждающие значительное повышение риска госпитализации и гибели пациентов, получавших этот препарат, от инфекции SARS-CoV-2 [17].
Это подтверждают, в частности, данные National COVID Cohort Collaborative (N3C) - национального регистра США, в котором была собрана информация о госпитализации 222 575 пациентов с COVID-19 за период с января 2020 по июнь 2021 г. 16494 (7%) из них получали иммуно-супрессивную терапию, причем 33% из этих пациентов составили лица с РЗ. В целом применение этих препаратов не увеличивало риск перевода на искусственную вентиляцию легких и гибели пациентов. Исключением был РТМ: риск гибели у госпитальных пациентов, получавших этот препарат (в сравнении с контролем - больными, не получавшими иммуносупрессивную терапию), составил 1,72 (95%-й доверительный интервал (95% ДИ): 1,10-2,69) для больных РЗ и 2,57 (95% ДИ: 1,86-3,56) — для больных онкологическими заболеваниями [18].
Следует также учесть, что РТМ может существенно снижать эффективность вакцинации от SARS-CoV-2. Так, в недавно опубликованном метаанализе A. Jena и соавт. [19] на материале 25 исследований было показано, что се-роконверсия после применения мРНК-вакцин превышала 90% на фоне использования ингибиторов ФНО-а, ингибитора ИЛ-17 секукинумаба, ингибитора ИЛ-12/23 устеки-нумаба и ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба; составляла 70— 90% на фоне терапии ингибиторами JAK, но была менее 70% на фоне лечения РТМ и абатацептом.
Препараты Боль Усталость Способность выполнять повседневную и домашнюю работу ООСЗ
Ингибиторы ФНО-а 5 [3; 7] 5 [4; 6] 4 [1; 6] 5 [3; 6]
Ингибиторы ИЛ-6 5 [5; 7] 5 [4; 6] 5 [3; 7] 4 [3; 6]
Ритуксимаб 5 [4; 6] 5 [4; 6] 4 [1; 6] 5 [3; 6]
Абатацепт 6 [3; 7] 6 [4; 8] 5 [1; 7] 4 [3; 7]
Ингибиторы JAK 5 [4; 6] 6 [3; 7] 4 [2; 6] 5 [4; 6]
Рис. 1. Сравнение выраженности боли в суставах, усталости, способности выполнять повседневную и домашнюю работу и ООСЗ по числовой рейтинговой шкале у пациентов, получавших ГИБП или ингибиторы JAK, Ме [25-й; 75-й перцентили]: ООСЗ - общая оценка состояния здоровья; ФНО-a - фактор некроза опухоли а; ИЛ - интерлейкин; JAK - Янус-киназа (Janus kinase)
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
65,0%
Не болели
Амбулаторное лечение Стационарное лечение
Ингибитсшы ФНО-а
Рит\/ксимаб
Ингибитооы JAK
Поэтому в рекомендациях Ассоциации ревматологов России «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания» в отношении РТМ было обозначено: «С учетом российской клинической практики следует обратить внимание на относительные противопоказания для назначения РТМ..., лечение которым в условиях пандемии COVID-19 должно проводиться с особой осторожностью и только по строгим показаниям» [20].
С другой стороны, не может не вызывать серьезной озабоченности тот факт, что каждый пятый пациент, которому были назначены ГИБП или ингибиторы JAK, прерывает терапию, причем в большинстве случаев — из-за административных проблем. При этом, как и следовало ожидать, показатели PRO (PASS, боль в суставах) у пациентов, не получавших назначенные ГИБП и ингибиторы JAK, оказались хуже, чем у лиц, продолжающих лечение этими препаратами.
Полученные нами данные показывают, что достижение хорошего качества жизни у пациентов с РА — достаточно сложная задача, даже при использовании самых современных и мощных патогенетических средств. Среди опрошенных пациентов, получавших ГИБП или ингибиторы JAK, 31,9% не считали свое состояние приемлемым. Этот показатель хорошо согласуется с числом пациентов, регулярно испытывающих боли в суставах (34,7%). Обращает на себя внимание очень высокая частота утомляемости — симптома, который в настоящее время считается одним из кардинальных для иммуново-спалительных РЗ. На неудовлетворительный контроль качества жизни пациентов на фоне проводимой терапии также указывает частое использование ГК и регулярный прием НПВП, которые требовались почти половине респондентов.
Конечно, в ходе телефонного опроса невозможно в полной мере оценить тяжесть РЗ. В частности, дистанционно нельзя определить такой принципиальный показатель активности заболевания, как выраженность объективных признаков артрита. Доверять оценку числа болезненных и припухших суставов пациенту, конечно же, не следует, поскольку здесь неизбежны серьезные ошибки. Это подтверждает чрезмерно высокая частота припухших суставов, отмеченная пациентами в ходе проведенного опроса (более 60%). Любопытно, что о наличии «распухших» суставов сообщали даже те пациенты, которые не испытывали выраженной боли и считали свое состояние приемлемым («PASS-положительные»).
С другой стороны, самооценка состояния, как было отмечено выше, может быть хорошим инструментом контроля эффективности терапии и динамики развития заболевания [21, 22]. Так, в недавно опубликованном исследовании J.M. Gwinnutt и соавт. [23], наблюдавших 1127 больных РА, была отмечена четкая связь между исходно положительным PASS и хорошей динамикой активности по DAS28 в течение 12 мес.
Мы не выявили существенных различий по влиянию различных ГИБП и ингибиторов JAK (с точки зрения респондентов) на значения PRO. Следует отметить, что многие клинические исследования и соответствующие метаанализы указывают на сходный и относительно умеренный эффект различных ГИБП и ингибиторов JAK на такие проявления РА, относящиеся к PRO, как боль, утомляемость и нарушение функции [24—26].
Например, весьма показательны данные американского регистра CORRONA, в котором были представлены результаты лечения РТМ 667 больных РА, у которых ранее отмечалась неэффективность ингибиторов ФНО-а. Через 1 год после назначения РТМ минимальное клинически значимое улучшение ООСЗ, уменьшение боли, усталости и функциональных нарушений (по опроснику HAQ (Health Assessment Questionnaire)) было отмечено у 49,0, 47,1, 49,8 и 23,2% пациентов соответственно. Об отсутствии проблем, связанных с ходьбой, самообслуживанием, обычными видами деятельности, болью/дискомфортом и тревогой/депрессией (согласно опроснику EQ-5D) через 12 месяцев сообщили менее трети (11—32%) пациентов [27].
Важным фактом, отмеченным в ходе настоящего исследования, стала высокая частота развития COVID-19 у пациентов с РА (более 40%), при этом 13,8% пациентов были госпитализированы, что косвенно свидетельствует о тяжелом течении этого инфекционного заболевания. Согласно данным опроса респондентов, частота инфекции SARS-CoV-2 и необходимости госпитализации статистически не различалась у пациентов, получавших разные ГИБП и ингибиторы JAK. Следует отметить, что формат телефонного опроса не позволяет оценить многие аспекты данной проблемы — в частности, определить частоту летальных исходов, связанных с COVID-19.
Вообще, информация о частоте развития, тяжести течения и неблагоприятных исходах COVID-19 у больных РЗ, представленная в российских и зарубежных публикациях, носит разноречивый характер и полностью зависит от популяции, выборки, цели исследования и времени его проведения, на что было указано в недавно представленной работе Е.Л. Насонова и соавт. [28].
В качестве примера зарубежного исследования, показавшего результаты, близкие к нашим, можно привести масштабную работу шведских ученых Н. Bower и соавт. [29], оценивших влияние противоревматической терапии на риск госпитализации и летального исхода, связанных с COVID-19, у 115 317 пациентов с РЗ. Согласно полученным данным, вероятность этих событий у больных РЗ была значительно выше, чем в общей популяции: отношение шансов составило 1,33 (95% ДИ: 1,23-1,43) и 1,23 (95% ДИ: 1,08-1,40) соответственно. При этом риск госпитализации и гибели больных РА, получавших ГИБП и ингибиторы JAK, не был повышен в сравнении с пациентами, получавшими только сБПВП: 0,87 (95% ДИ: 0,64-1,20) и 0,88 (95% ДИ: 0,52-1,47) соответственно. Правда, имелась отчетливая тенденция к повышению вероятности развития COVID-19 и неблагоприятного исхода этого заболевания на фоне лечения РТМ и ингибиторами JAK, однако относительно небольшое число наблюдений сделало это отличие статистически не значимым.
Таким образом, проведение телефонного опроса больных РА, которым были назначены ГИБП и ингибиторы JAK в период пандемии COVID-19, показало ряд важных фактов, представляющих интерес для практикующих ревматологов. Это неоправданно широкое использование РТМ, достаточно частые отмены терапии из-за административных причин, а также относительно высокая частота неудовлетворенности пациентов лечением независимо от используемых ГИБП и ингибиторов JAK. Следует также обратить внимание на высокий риск развития COVID-19 у данной категории больных
и необходимость жесткого соблюдения мер профилактики этого серьезного инфекционного заболевания.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Насонов ЕЛ (ред.). Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.:ГЭ0ТАР-Медиа;2020. [Nasonov EL (ed.). Russian clinical recommendations. Rheumatology. Moscow:GEOTAR-Media;2020 (In Russ.)].
2. Насонов ЕЛ, Олюнин ЮА, Лила АМ. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3):263-271. [Nasonov EL, Olyunin YuA, Lila AM. Rheumatoid arthritis: The problems
of remission and therapy resistance. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018; 56(3):363-271 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2018-263-271
3. Michaud K, Pope J, van de Laar M, Curtis JR, Kannowski C, Mitchell S, et al. Systematic literature review of residual symptoms and an unmet need in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(11):1606-1616. doi: 10.1002/acr.24369
4. Aletaha D, Wang X, Zhong S, Florentinus S, Monastiriakos K, Smolen JS. Differences in disease activity measures in patients with rheumatoid arthritis who achieved DAS, SDAI, or CDAI remission but not Boolean remission. Semin Arthritis Rheum. 2020;50(2):276-284. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.09.005
5. Lee YC, Cui J, Lu B, Frits ML, Iannaccone CK, Shadick NA, et al. Pain persists in DAS28 rheumatoid arthritis remission but not in ACR/EULAR remission: A longitudinal observational study. Arthritis Res Ther. 2011;13(3):R83. doi: 10.1186/ar3353
6. Chevallard M, Belloli L, Ughi N, Adinolfi A, Casu C, Di Cicco M, et al. Use of telemedicine during the COVID-19 pandemic
in patients with inflammatory arthritis: A retrospective study on feasibility and impact on patient-reported outcomes in a real-life setting. Rheumatol Int. 2021;41(7):1253-1261. doi: 10.1007/s00296-021-04863-x
7. Ferucci ED, Day GM, Choromanski TL, Freeman SL. Outcomes and quality of care in rheumatoid arthritis with or without video telemedicine follow-up visits. Arthritis Care Res (Hoboken). 2022;74(3):484-492. doi: 10.1002/acr.24485
8. Исходы лечения, оцениваемые самим пациентом, — новая философия анализа эффективности терапии при иммуново-спалительных заболеваниях. Современная ревматология. 2021;15(5):121-127. [Patient's reported outcomes - a new philosophy for analyzing the effectiveness of therapy in immunoinflam-matory diseases. Modern Rheumatology Journal. 2021;15(5):121-127 (In Russ.)] doi: 10.14412/1996-7012-2021-5-121-127
9. Eberhard A, Bergman S, Mandl T, Olofsson T, Rydholm M, Jacobsson L, et al. Predictors of unacceptable pain with and without low inflammation over 5 years in early rheumatoid arthritis -An inception cohort study. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):169. doi: 10.1186/s13075-021-02550-7
10. Katchamart W, Narongroeknawin P, Suppa-Udom B, Chanapai W, Srisomnuek A. Factors associated with and cutoff points for Patient Acceptable Symptom State (PASS) in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2020;39(3):779-786. doi: 10.1007/ s10067-019-04860-3
11. Aouad K, Gaudin P, Vittecoq O, Morel J, Berthelot JM, Senbel E, et al. Cut-off value to identify a flare using the Flare Assessment in Rheumatoid Arthritis (FLARE-RA) questionnaire: Analysis
of the TOSCA study. Rheumatology (Oxford). 2021;61(1):337-344. doi: 10.1093/rheumatology/keab261
12. Ferri C, Giuggioli D, Raimondo V, LAndolina M, Tavoni A, Cecchetti R, et al.; COVID-19 & ASD Italian Study Group. COVID-19 and rheumatic autoimmune systemic diseases: Report
of a large Italian patients series. Clin Rheumatol. 2020;39(11):3195-3204. doi: 10.1007/s10067-020-05334-7
13. Ciurea A, Papagiannoulis E, Bürki K, von Loga I, Micheroli R, Moller B, et al. Impact of the COVID-19 pandemic on the disease course of patients with inflammatory rheumatic diseases: Results from the Swiss Clinical Quality Management cohort. Ann Rheum Dis. 2021;80(2):238-241. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218705
14. Colls J, Lee YC, Xu C, Corrigan C, Lu F, Marquez-Grap G, et al. Patient adherence with a smartphone app for patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(1):108-112. doi: 10.1093/rheumatology/keaa202
15. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Применение ритуксимаба и других анти-В клеточных препаратов при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Клиническая фармакология
и терапия. 2019;28(1):7-17. [Nasonov EL, Lila AM. Rituximab and other anti-B-cell agents in immune-mediated inflammatory rheumatic diseases. Clinical Pharmacology and Therapy. 2019; 28(1):7-17 (In Russ.)]. doi: 10.32756/0869-5490-2019-1-7-17
16. Кусевич ДА, Авдеева АС. Эффективность и безопасность применения ритуксимаба при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):420-428. [Kusevich DA, Avdeeva AS. The efficacy and safety of rituximab in rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):420-428 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017420-428
17. Boekel L, Wolbink GJ. Rituximab during the COVID-19 pandemic: Time to discuss treatment options with patients. Lancet Rheumatol. 2022;4(3):e154-e155. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00418-5
18. Andersen KM, Bates BA, Rashidi ES, Olex AL, Mannon RB, Patel RC, et al.; National COVID Cohort Collaborative Consortium. Long-term use of immunosuppressive medicines and in-hospital COVID-19 outcomes: A retrospective cohort study using data from the National COVID Cohort Collaborative. Lancet Rheumatol. 2022;4(1):e33-e41. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00325-8
19. Jena A, Mishra S, Deepak P, Kumar MP, Sharma A, Patel YI,
et al. Response to SARS-CoV-2 vaccination in immune mediated inflammatory diseases: Systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2022;21(1):102927. doi: 10.1016/j.aut-rev.2021.102927
20. Насонов ЕЛ, Лила АМ, Мазуров ВИ, Белов БС, Каратеев АЕ, Дубинина ТВ, и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2021;59(3):239-254. [Nasonov EL, Lila AM, Mazurov VI, Belov BS, Karateev AE, Dubinina TV, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and immune-mediated rheumatic diseases. Recommendations of the Association of Rheumatologists of Russia. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(3):239-254. (In Russ.)]. doi: 10.47360/19954484-2021-239-254
21. Kilic L, Erden A, Bingham CO 3rd, Gossec L, Kalyoncu U. The reporting of patient-reported outcomes in studies of patients with rheumatoid arthritis: A systematic review of 250 articles.
J Rheumatol. 2016;43(7):1300-1305. doi: 10.3899/jrheum.151177
22. Jansen JP, Buckley F, Dejonckheere F, Ogale S. Comparative efficacy of biologies as monotherapy and in combination with methotrexate on patient reported outcomes (PROs) in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional DMARDs - A systematic review and network meta-analysis. Health Qual Life Outcomes. 2014;12:102. doi: 10.1186/14777525-12-102
23. Gwinnutt JM, Hyrich KL, Lunt M; RAMS Co-Investigators, Barton A, Verstappen SMM. Long-term outcomes of patients who rate symptoms of rheumatoid arthritis as 'satisfactory'. Rheumatology (Oxford). 2020;59(8):1853-1861. doi: 10.1093/rheu-matology/kez497
24. Almeida C, Choy EH, Hewlett S, Kirwan JR, Cramp F, Chalder T, et al. Biologic interventions for fatigue in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(6):CD008334. doi: 10.1002/14651858.CD008334.pub2
25. Barra L, Ha A, Sun L, Fonseca C, Pope J. Efficacy of biologic agents in improving the Health Assessment Questionnaire (HAQ) score in established and early rheumatoid arthritis: A meta-analysis with indirect comparisons. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(3):333-341.
26. Strand V, Kaine J, Alten R, Wallenstein G, Diehl A, Shi H, et al. Associations between Patient Global Assessment scores and pain, physical function, and fatigue in rheumatoid arthritis: A post hoc
Каратеев А.Е. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1391-0711 Полищук Е.Ю. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5103-5447 Потапова А.С. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8627-5341 Матьянова Е.В. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2135-5524 Семашко А.С. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2692-7942 Бобкова А.О. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9958-8988 Филатова Е.С. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2475-8620 Амирджанова В.Н. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5382-6357 Глухова С.И. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4285-0869 Зоткин Е.Г. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4579-2836 Лила А.М. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6068-3080
analysis of data from phase 3 trials of tofacitinib. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):243. doi: 10.1186/s13075-020-02324-7
27. Harrold LR, John A, Best J, Zlotnick S, Karki C, Li Y, et al. Impact of rituximab on patient-reported outcomes in patients with rheumatoid arthritis from the US Corrona Registry. Clin Rheumatol. 2017;36(9):2135-2140. doi: 10.1007/s10067-017-3742-2
28. Насонов ЕЛ, Белов БС, Лила АМ, Аронова ЕС, Гриднева ГИ, Кудрявцева АВ, и др. Течение и исходы COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями: предварительные данные регистра НИИР/АРР-COVID-19 и обзор литературы. Научно-практическая ревматология. 2021;59(6):666-675. [Nasonov EL, Belov BS, Lila AM, Aronova ES, Gridneva GI, Kudryavtseva AV, et al. Course and outcomes of COVID-19 in patients with immunoinflammatory rheumatic diseases: Preliminary data from the NIIR/APP-COVID-19 registry and literature review. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(6):666-675 (In Russ.)] doi: 10.47360/1995-4484-2021-666-675
29. Bower H, Frisell T, di Giuseppe D, Delcoigne B, Ahlenius GM, Baecklund E, et al.; ARTIS Study Group. Effects of the COVID-19 pandemic on patients with inflammatory joint diseases in Sweden: From infection severity to impact on care provision. RMD Open. 2021;7(3):e001987. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001987
1ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет» 300012, Российская Федерация, Тула, пр. Ленина, 92 2ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России 127254, Российская Федерация, Москва, ул. Добролюбова, 11 3ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» 115522, Российская Федерация, Москва, Каширское шоссе, 34а
1Tula State University 300012, Russian Federation, Tula, Lenina avenue, 92 2Russian Research Institute of Health 127254, Russian Federation, Moscow, Dobrolyubova str., 11 3V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A
Контакты: Сороцкая Валентина Николаевна, svnreum1@rambler.ru Contacts: Valentina Sorotskaya, svnreum1@rambler.ru
Поступила 12.01.2022 Принята 04.03.2022
Влияние коронавирусной инфекции COVID-19 на течение ревматоидного артрита
В.Н. Сороцкая1, А.О. Плахова1, Б.Б. Халмурадова1, Д.Ш. Вайсман2, Р.М. Балабанова3
К настоящему времени имеется большое количество работ, посвященных влиянию COVID-19 на течение аутоиммунных ревматических заболеваний и значению вакцинации для предупреждения этой опасной вирусной инфекции.
Цель исследования — оценить влияние коронавирусной инфекции на течение ревматоидного артрита (РА), тяжесть инфекции, влияние проводимой базисной терапии на исходы инфекции, а также роль вакцинации против COVID-19.
Материал и методы. Проведен опрос 134 больных с достоверным диагнозом РА и анализ их амбулаторных карт за период пандемии с января 2020 по июль 2021 г.
Результаты. Большая часть больных относилась к старшей возрастной группе (в среднем 62,7 года), имела среднюю длительностью болезни 13 лет, низкую или умеренную активностью РА, сопутствующие заболевания, включая артериальную гипертензию, избыточную массу тела, сахарный диабет 2-го типа и др. Все пациенты получали синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и глюкокортикои-ды (ГК). 37 (27,6%) пациентов были вакцинированы вакциной Спутник V. Нежелательные явления у них были представлены болезненностью в месте инъекции (n=6) и кратковременным гриппоподобным синдромом (n=6). На ухудшение суставного синдрома указала 1 пациентка. COVID-19 перенесли 43 больных, никто из них не был вакцинирован. 7 пациентов были госпитализированы, 3 пациента скончались (у всех имелись тяжелые сопутствующие заболевания). В постинфекционный период длительно сохранялись: слабость (64%), ухудшение памяти (48,7%), снижение трудоспособности (38,5%), — что было связано с длительной (в среднем 42 дня) отменой БПВП.
Выводы. У вакцинированных Спутником V обострения заболевания не отмечались. COVID-19 выявлен у 43 (32,1%) пациентов, 7 из них нуждались в госпитализации, 3 скончались. Обострение РА в постинфекционном периоде было связано с длительной отменой БПВП. Ключевые слова: ревматоидный артрит, вакцинация, COVID-19, терапия БПВП
Для цитирования: Сороцкая ВН, Плахова АО, Халмурадова ББ, Вайсман ДШ, Балабанова РМ. Влияние коронавирусной инфекции COVID-19 на течение ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2022;60(2):157—161.
EFFECT OF COVID-19 CORONAVIRUS INFECTION ON THE COURSE OF RHEUMATOID ARTHRITIS Valentina N. Sorotskaya1, Anzhela O. Plakhova1, Bahar B. Halmuradova1, David S. Vaisman2, Rimma M. Balabanova3
To date, there are numerous studies on the effect of COVID-19 on the course of autoimmune rheumatic diseases and the value of vaccination in preventing this dangerous viral infection.
Objective: to assess the effect of coronavirus infection on the course of rheumatoid arthritis (RA), the severity of infection, the effect of current baseline therapy on infection outcomes, and the role of vaccination against COVID-19. Patients and methods. 134 patients with a reliable diagnosis of RA were interviewed and their outpatient records analysed during the pandemic period from January 2020 to July 2021.
Results. Most of the patients were in the older age group (62.7 years on average), had an average disease duration of 13 years, low to moderate RA activity, comorbidities including arterial hypertension, excess body weight, type 2 diabetes mellitus, etc. All patients received synthetic basic anti-inflammatory drugs ^АГО) and glucocorticoids (GC). Thirty-seven (27.6%) patients were vaccinated with the Sputnik V vaccine. Their adverse events were represented by soreness at the injection site (n=6) and transient flu-like syndrome (n=6). Worsening ofjoint syndrome was reported by 1 patient. COVID-19 was suffered by 43 patients, none of whom were vaccinated. 7 patients were hospitalized, 3 patients died (all had severe comorbidities). In the post-infection period, weakness (64%), memory impairment (48.7%), reduced ability to work (38.5%) persisted for a long time (42 days on average), which was due to the long withdrawal of BАID. Conclusion. No exacerbations of the disease were noted in those vaccinated with Sputnik V. COVID-19 was detected in 43 (32.1%) patients, 7 of whom required hospitalization and 3 died. Exacerbation of RA in the post-infection period was associated with prolonged withdrawal of BАID. Key words: rheumatoid arthritis, vaccination, COVID-19, BАID therapy
For citation: Sorotskaya VN, Plakhova AO, Halmuradova BB, Vaisman DS, Balabanova RM. Effect of COVID-19 coronavirus infection on the course of rheumatoid arthritis. Nauchcno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2022;60(2):157—161 (In Russ.). doi: 10.47360/1995-4484-2022-157-161
Еще 20 лет назад на VIII конгрессе «Человек и лекарство» известный отечественный академик В.И. Покровский в своей лекции сказал, что «...вирусологи во всем мире на основании генетических исследований утверждают, что можно ждать появления нового варианта вируса гриппа, который по своим свойствам будет напоминать или в точности
повторять вирус. 1917—1918 г., унесший. около 20 млн жизней». Его слова подтвердились: почти два года мир живет в условиях пандемии, вызванной коронавирусом SARS-Со^2 [1].
К настоящему времени опубликовано огромное количество статей, касающихся патогенеза и клинических проявлений инфекции,
квинтэссенция которых представлена в отечественной медицинской периодике [2, 3]. Согласно современным представлениям, в основе патогенеза COVID-19 лежит дисре-гуляция врожденного и приобретенного иммунитета, что приводит к гиперпродукции широкого спектра прово-спалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, образованию аутоантител и, в конечном итоге, к поражению различных органов и систем.
В сыворотке крови больных COVID-19 обнаруживают аутоантитела, характерные для ревматических заболеваний: антиядерные антитела, антитела к ДНК, ревматоидный фактор, антивирусные антитела и др., — что ставит перед ревматологами несколько вопросов. Во-первых, какова частота развития этой инфекции у пациентов с ревматической патологией и каковы ее последствия для данной категории больных. Кроме того, встает вопрос о возможности и необходимости продолжения патогенетической терапии глюкокортикоидами (ГК), цитостатиками, генно-инженерными биологическими препаратами и др.
Ассоциацией ревматологов России (АРР) разработаны рекомендации по ведению пациентов с иммуновоспали-тельными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ) в период пандемии [4]. К настоящему времени отечественные клиницисты накопили опыт ведения пациентов, заболевших COVID-19 и перенесших эту болезнь [5, 6]. Мы представляем собственный опыт наблюдения за пациентами с ревматоидным артритом (РА) с января 2020 до июля 2021 г.
Цель исследования — оценить влияние коронавиру-сной инфекции на течение РА, тяжесть инфекции, влияние проводимой базисной терапии на исходы инфекции, а также роль вакцинации против COVID-19.
Материал и методы
Проведено одномоментное ретроспективное обследование пациентов с достоверным диагнозом РА, включающее заполнение разработанного нами опросника, осмотр больных и анализ их амбулаторных карт. Все пациенты проживают в одном из районов города Тулы и наблюдаются в поликлинике городской клинической больницы № 2 (главный врач — заслуженный врач России Томаева М.А.).
Статистическая обработка проведена с использованием программ Statistfca (StatSoft Inc., США) и Excel (Microsoft Corp., США). Результаты корреляционного анализа считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
В исследование включены 134 больных, соответствующих критериям РА Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ревматологических ассоциаций (ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology) 2010 г. 43 (32,1%) из них заболели COVID-19. Следует отметить, что ни один из этих 43 больных не был вакцинирован.
Для уточнения факторов, оказавших влияние на предрасположенность к инфекции, мы провели сравнительный анализ основных клинических показателей у перенесших и не перенесших COVID-19 (соответственно COVID-19+ и COVID-19-).
Большую часть пациентов составили лица женского пола старшего возраста (табл. 1). Продолжительность болезни в группе COVID-19+ была несколько больше, чем
в группе COVID-19— (в среднем 13,7 и 11,4 года соответственно). По клиническим стадиям различий практически не было: развернутая и поздняя стадии были у 94,2% не болевших и у 91,9% заболевших COVID-19. Аналогичная ситуация отмечена и по рентгенологическим стадиям: III и IV стадии отмечены у 95,2% не болевших и у 88,9% перенесших инфекцию. Функциональная способность в большинстве случаев была сохранной: 1-й и 2-й функциональные классы отмечались у большинства больных (92,3% и 90,9% соответственно).
Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА
Показатели Всего COVID-19- COVID-19+
Число пациентов 134 91 43
Пол (женщины/мужчины), п 115/19 77/14 38/5
Средний возраст, лет 62,7 63,1 61,8
Средний вес, кг 73,8 72,9
Средняя длительность РА, лет 13 13,7 11,4
Клиническая стадия, %:
- ранняя 6,7 5,8 8,1
- развернутая 59,7 59,3 51,4
- поздняя 33,6 34,9 40,5
Рентгенологическая стадия, %:
- 2-я 9,7 4,8 11,1
- 3-я 68,7 72,3 75,0
- 4-я 21,6 22,9 13,9
Активность, %
- ремиссия (DAS-28<2,6) 1,4 1,4 0
- низкая (2,6<DAS-28<3,2) 69,9 78,1 64,8
- умеренная (3,2<DAS-28<5,1) 24,7 20,5 31,2
- высокая (DAS-28>5,1) 4,0 0 4,0
Функциональный класс, %:
- 1-й 42,8 42,9 39,4
- 2-й 50,7 49,4 51,5
- 3-й 7,5 6,5 6,1
- 4-й - 1,2 3,0
HAQ 1,261 1,2 1,3
Примечание: РА - ревматоидный артрит; DAS-28 - Disease Activity Score; HAQ - Health Assessment Questionnaire
С целью уточнения влияния возраста на восприимчивость инфекции мы разделили пациентов по возрастным критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В группе COVID-19+ лиц молодого и среднего возраста было больше (43,2%), чем в группе COVID-19— (27,9%). Следует отметить, что 18,6% лиц старческого возраста не заболели COVID-19 (рис. 1).
79,5% больных в группе COVID-19— имели ремиссию или низкую активность, а 20,5% — умеренную активность РА. В группе COVID-19+ ремиссию/низкую активность и умеренную активность имели соответственно 64,8% и 32,2%, а в 4% случаев отмечалась высокая активность (рис. 2).
Таким образом, среди заболевших COVID-19 было больше лиц молодого и среднего возраста с меньшей длительностью заболевания и более высокой активностью.
60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%
53,4% 52,9%
27,6%
1Я в%
18-44 года (молодой)
45-59 лет (средний)
60-74 года (пожилой)
75-90 лет (старческий)
■ ССЛ/Ю-19-(п=91) «ССЛ/Ю-19+(л=43)
Рис. 1. Распределение больных по возрасту
90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%
ОАЗ-28<2,6 2,6<ОА5-28<3,2 3,2<ОА8-28<5,1 ОА8-28>5,1 ■ СОУЮ-19-(л=91) ■СОУЮ-19+(п=43)
Рис. 2. Распределение больных по активности РА
Представляла интерес роль коморбидных заболеваний в формировании восприимчивости к вирусной инфекции (табл. 2).
Таблица 2. Частота коморбидных заболеваний в группах больных РА
7« 1«.
1
31,2%
20,5%
■
1,4% 0,0% 4,0% 0,0%
Заболевания С0Мй-19- С0УЮ-19+
Гипертоническая болезнь 51,6% 53,8%
Ожирение 31,6% 23,1%
Заболевание почек 14,3% 17,9%
Сахарный диабет 6,3% 15,3%
Инсульт (в анамнезе) 5,3% 5,1%
Инфаркт миокарда (в анамнезе) 4,2% 2,6%
Простудные заболевания >2-3 раз в году 32,6% 41,0%
Герпес 1-го типа 45,3% 58,9%
Как следует из таблицы 2, больные РА, заболевшие СОУГО-19, чаще имели гипертоническую болезнь, заболевание почек, а также простудные заболевания и герпес 1-го типа, что косвенно может свидетельствовать о снижении у них противовирусного иммунитета.
В целом по группе отмечена низкая приверженность вакцинации против гриппа (14,2%) и против пневмококковой инфекции (3,7%).
Практически все наблюдавшиеся нами пациенты с РА получали базисные противовоспалительные препараты (БПВП) согласно рекомендациям АРР. При сравнении терапии, которую пациенты анализируемых групп получали до развития инфекции, отмечались некоторые различия (табл. 3). Заболевшие СОУГО-19 чаще и в большей дозе получали метотрексат и метипред, что, скорее всего, связано с более высокой активностью процесса в этой группе по сравнению с незаболевшими, у большинства из которых была низкая активность болезни или ремиссия.
Таблица 3. Терапия БПВП в группах пациентов с РА
Терапия С0УЮ-19- (п=91) С0УЮ-19+ (п=43)
Базисная терапия 87,9% 100,0%
Метотрексат 63,6% 65,3%
средняя доза, мг/нед. 11 мг/нед. 13,5 мг/нед.
Лефлуномид 18,2% 27,7%
Плаквенил 36,4% 30,7%
Метипред 21,8% 27,3%
средняя доза, мг/сут. 4,0 мг/сут. 5,5 мг/сут.
1. Пациентка 72 лет поступила в тяжелом состоянии на 9-е сутки заболевания с развитием острого респираторного дистресс-синдрома.
2. Пациентка 62 лет поступила в тяжелом состоянии с двусторонней полисегментарной пневмонией (КТ-4). Состояние усугубилось декомпенсацией сахарного диабета 2-го типа.
3. Пациент 77 лет переведен из онкологического отделения, где проходил лечение по поводу рака мочевого пузыря. На фоне химиотерапии развилась СОУТО-19-пневмония.
Клинические проявления инфекции были представлены длительным лихорадочным синдромом, сухим или влажным кашлем, слабостью, ознобом, что присуще вирусным инфекциям. Но имелись и особенные проявления болезни: нарушение обоняния (58,1%), парестезии (48,8%), выраженная головная боль (58,1%), ухудшение памяти (48,8%), чувство страха смерти (30,2%).
СОУГО-19 отличается тем, что после завершения острого периода болезни в течение длительного времени остаются многие её проявления, которые принято называть «постковидным синдромом», хотя ВОЗ пока не определила такое состояние как самостоятельное заболевание. Наиболее часто у наблюдаемых нами больных оставались слабость (58,1%), ухудшение памяти (44,2%), снижение трудоспособности (34,9%) головные боли (25,6%) и тахикардия (25,6%).
В период реконвалесценции 16 (37,2%) пациентов отметили обострение РА. При подробном изучении анамнеза стало известно, что более половины переболевших (28 человек из 43) не принимали БПВП в среднем 46 дней. Госпитализация в ревматологическое отделение в связи с наличием клинических и лабораторных признаков воспалительной активности потребовалась одной пациентке, не принимавшей БПВП в течение 30 дней (метотрексат 10 мг/нед. и плаквенил 200 мг/сут.). У 2 пациентов,
