CC BY
18
к
s
РЕЗУЛЬТАТЫ НАУЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЦЕНТРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, А.Б. Прокофьев, Е.А. Сокова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
Резюме: Представлены результаты научных исследований в Центре клинической фармакологии. Обоснованы перспективные направления проведения научно-исследовательских работ на период 2012-2014 гг. по разработке методологии и созданию иммуноферментных тестов для определения активности изоферментов цитохрома Р-450, разработке методов выявления генетических полиморфизмов системы цитохрома Р-450 и транспортеров, молекулярно-генетических предикторов аллергических реакций при применении антибактериальных, противовирусных препаратов и вакцин.
Ключевые слова: клиническая фармакология, лекарственные средства, метаболизм, фармакогенетика, персонализированная медицина.
SCIENTIFIC STUDIES RESULTS OF ACTIVITIES OF CLINICAL PHARMACOLOGYCENTRE V.G. Kukes, D.А. Sychev, А.Б. Prokofiev, Е.А. Sokova
Abstract: The following article is dedicated to scientific studies results in Clinical Pharmacology Centre. Prospective directions for scientific and research studies for the 2012-2014years on development of the methodology and immunoenzymometric tests for determination of Cytochrome P-450 izoenzymes activity, methods for Cytochrome P-450system and transporters genetic polymorphism detection, molecular genetic predictors of allergic reactions, when administered antibacterial, antiviral medicines and vaccines, are justified.
Key words: clinical pharmacology, medicines, metabolism, pharmacogenetics, personolised medicine.
Институт клинической фармакологии был создан в 1999 г. в составе Государственного научного центра экспертизы и контроля лекарственных средств на базе НИИ традиционных методов лечения Минздрава РФ. Сегодня — это Центр клинической фармакологии (ЦКФ), структурное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России (ФГБУ НЦЭСМП). За более чем десятилетний период своего существования ЦКФ занимается изучением различных проблем лекарственной терапии — от методологии клинических исследований и метаболизма лекарственных средств (ЛС) до клинической фармакогенетики и персонализированной медицины, руководствуясь принципом, сформулированным 30 лет назад Всемирной организацией здравоохранения: «Улучшать здоровье больных путем повышения безопасности и эффективности использования лекарственных препаратов».
В настоящее время в рамках государственных заданий, возложенных на ФГБУ НЦЭСМП, в ЦКФ продолжается выполнение задач по научно-методическому обеспечению экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛС и научно-исследовательской работе в области оценки качества, эффективности, безопасности ЛС, фармакогенетики, фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики.
В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых ЛС проявляется при проведении клинических исследований. Сотрудники ЦКФ принимали участие в создания оригинальных отечественных ЛС: форидона, орто-
фена, метиоприла, квидитена, этмозина, этацизина, бортезомида; в изучении фармакокинетики и фармакодинамики арбидола, небинтана, проксазолола, омепразола и ряда других лекарственных препаратов. Эти разработки позволили пациентам получить препараты мирового уровня по доступным ценам.
В последние годы ведущие страны Европы и Америки ввели гармонизированные требования к проведению клинических исследований по различным направлениям, которые отражены в соответствующих документах и руководствах ВОЗ, EMEA, FDA. В связи с этим разработка отечественных гармонизированных стандартов по проведению клинических исследований остается актуальной проблемой. В рамках выполнения задачи по научно-методическому обеспечению экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛС сотрудники ЦКФ участвовали в создании методических указаний, утвержденных уполномоченным органом — «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2004 г., переиздание 2008 г. и 2011 г.), «Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств» (2005 г., 2011 г.). Планируемая к изданию в 2012 г. редакция Руководства подготовлена в соответствии с новым Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и ориентирует исследователя на обязательность унификации данных сравнительных исследований с учетом установленных международных требований ICH GCP к проведению клинических исследований. Рекомендации, изложенные в Руководстве, должны стать основой для составления программ и отчетов по клиническим исследованиям, для получения информативных и сопоставимых результа-
к
а
тов исследования, для мониторирования безопасности исследуемого препарата и препарата сравнения, объективизации проведения экспертных работ.
Сотрудники ЦКФ продолжают совершенствовать методологию проведения клинических исследований с целью гармонизации с требованиями Европейской и Американской ассоциацией фармакологов.
Так, были составлены методические рекомендации по проведению терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, что важно в случаях невозможности проведения исследований по фармакокинетической эквивалентности ввиду высокой токсичности ЛС, низкой биодоступности и большого времени их полувыведения. Показано, что фармакокинетическая эквивалентность не всегда гарантирует терапевтическую эквивалентность оригинального лекарственного препарата по сравнению с воспроизведенным.
Основные научно-исследовательские работы ЦКФ проводятся в русле наиболее приоритетных проблем клинической фармакологии. Одним из таких напрвлений является изучение клинических аспектов биотрансформации ЛС. Учитывая, что не менее 1/3 зарегистрированных ЛС метаболизируется изоферментами цитохрома Р-450, мы начали изучать возможности оценки их активности различными методами для персонализации фармакотерапии с целью повышения эффективности и безопасности применения ЛС. Эффективность и безопасность ЛС зависят от функционирования системы детоксикации ксенобиотиков, которая определяет фармакокинетику ЛС и факторов, влияющих на «участников» этой системы — ферментов биотрансформации и транспортеров: пол, возраст, генетические особенности, совместно применяемые ЛС, заболевания. Нами было установлено, что 90% всех ксенобиотиков метаболизируются следующими изоферментами цитохрома Р-450: СУР3А4, CYP2D6, СУР2С9, CYP2C19, СТР2Е1. Было показано, что в случае полиморфизма генов этих изоферментов происходит снижение скорости метаболизма ЛС и накопление последних в организме, что нередко приводит к тяжелым нежелательным лекарственным реакциям. Нами были налажены методы определения активности CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9. В результате применения этих методов было установлено, что полиморфизм генов, кодирующих ферменты биотрансформации и транспортеры, широко распространен в популяции (например, в Московском регионе «медленные» аллельные варианты гена СYP2С9 встречаются у 12-15% населения). Из этого следует необходимость генотипирования больных с целью выбора режима дозирования, что позволяет снизить частоту нежелательных лекарственных реакций. Так, в клиническом исследовании, в котором отбор пациентов проводился с учетом генотипирования по СYP2С9, частота геморрагических осложнений при примении варфарина составила 3%, в то время как без проведения генотипирования — до 25%.
За работу «Оптимизация лекарственной терапии на основе изучения биотрансформации и транспор-
теров лекарственных средств» коллективу авторов под руководством директора Института клинической фармакологии академика РАМН В.Г. Кукеса была присуждена Премия Правительства Российской Федерации в области науки и техники (2008 г.). Полученные данные были описаны в монографии «Метаболизм лекарственных средств: научная основа персонализированной медицины», которая была отмечена премией РАМН (2009 г.).
Современная фармакотерапия не позволяет ограничиться лишь перечислением и описанием нежелательных явлений и побочных эффектов ЛС. Молекулярные аспекты побочного действия ЛС нашли отражение в монографиях «Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств» (2006 г.), «Профилактика неблагоприятных побочных реакций. Врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств» (2009 г.), «Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты» (2009 г.).
В период 2006-2010 гг. сотрудниками ЦКФ были разработаны инструкция по контролю за эффективностью и безопасностью применения лекарственного препарата после первой его регистрации в Российской Федерации и инструкция о порядке проведения пострегистрационных клинических исследований ЛС, которые, к сожалению, не нашли своего практического применения до настоящего времени. Одновременно были разработаны и изданы методические рекомендации по проведению этической экспертизы ЛС.
В настоящее время научная работа идет по двум направлениям:
1) разработка методологии и создание иммуно-ферментных тестов для определения активности изоферментов цитохрома Р-450;
2) разработка методов выявления генетических полиморфизмов системы цитохрома Р-450 и транспортеров.
Особенно важно мониторировать активность изоферментов цитохрома Р-450 у больных при длительном применении ЛС, поскольку известно, что значительное повышение содержания ЛС в организме может вызывать тяжелые осложнения. В реальной клинической практике для персонализации фармакотерапии пациентов с социально значимыми заболеваниями необходима оценка активности изоферментов цитохрома Р-450 с помощью простых, воспроизводимых методов, каким является иммуноферментный анализ (ИФА).
ФГБУ НЦЭСМП получил государственное задание «Научно-методическое, информационное и организационное обеспечение экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств в России» на 2012-2014 гг., утверждённое Минздрав-соцразвития России. ЦКФ будет работать в рамках следующего направления: «Научное обоснование методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарствен-
и
ных средств». Составлен план методических рекомендаций, которые будут разрабатываться сотрудниками ЦКФ:
1. Методические рекомендации по клиническому изучению новых НПВС и препаратов для базисной терапии ревматоидного артрита.
2. Глоссарий терминов, наиболее часто используемых в процессе экспертной оценки и регистрации ЛС.
3. Методические рекомендации по проведению клинических исследований ЛС природного происхождения.
4. Методические рекомендации по проведению клинических исследований гомеопатических ЛС.
5. Методические рекомендации: «Разработка методических подходов к клинико-фармакологическому изучению и экспертизе лекарственных препаратов, влияющих на углеводный гомеостаз».
6. Методические рекомендации: «Правила внесения информации по фармакотранскриптомному тестированию в инструкции по медицинскому применению».
7. Методические рекомендации: «Стандартизированные алгоритмы персонализации дозирования лекарственных средств на основе фармакогенетическо-го тестирования в клинических исследованиях».
8. Методические рекомендации по доклиническому изучению фармакокинетики оригинальных ЛС.
9. Методические рекомендации по клиническому изучению ЛС, применяемых в кардиологии.
10. Методические рекомендации по проведению клинических исследований препаратов, снижающих интенсивность желудочной кислотопродукции.
Перспективное направление научных исследований центра клинической фармакологии — прогнозирование аллергических реакций. Аллергические реакции, развивающиеся в ответ на прием многих ЛС, а также вакцин, представляют собой серьёзные и мало предсказуемые побочные реакции. Так, например, из 14 тысяч нежелательных лекарственных реакций, зарегистрированных в базе Росздравнадзора на ноябрь 2010 г., 7 тысяч составили аллергические реакции на прием бета-лактамных антибиотиков. Необходимость прогноза аллергического ответа организма на прием многих ЛС не подлежит сомнению [1], а научно-исследовательские работы в этом направлении укладываются в рамки следующих направлений, указанных в Указе Президента РФ № 899 от 7 июля 2011 «Об утверждении приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в Российской Федерации и перечня критических технологий Российской Федерации»:
• Биомедицинские исследования, направленные на предупреждение, выявление и лечение инфекционных заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
• Разработка и реализация национальной стратегии в области вакцинопрофилактики».
• Дальнейшая разработка методик оценки активности ферментов биотрансформации и транспортеров ЛС.
• Поиск «моделей» для изучения влияния новых ЛС на активность ферментов биотрансформации ЛС и транспортеров ЛС.
• Формулировка четких показаний для проведения фармакогенетических исследований в клинической практике.
В этих направлениях, например, планируется выполнение НИР «Разработка молекулярно-генетических предикторов аллергических реакций при применении антибактериальных, противовирусных препаратов и вакцин». В настоящий момент известно, что одна из основных причин аллергических реакций связана с наследственностью человека [2]. В научной литературе показано, что существуют генетические предикторы развития аллергических осложнений, к которым относятся гены, кодирующие CD40, CD40L, HLA-DR5, ^-4, ^-13 [1]. Особенно важно, что подобные генетические исследования нельзя полностью экстраполировать с данных, полученных в результате исследований в различных этнических группах. В России необходимо поддерживать собственные фар-макогенетические исследования, направленные на выявление причин развития аллергических реакций. ЦКФ готов провести работу по поиску генетических предикторов аллергических реакций на антибактериальные, противовирусные ЛС, вакцины.
За последнее десятилетие сотрудниками ЦКФ опубликовано более 10 научных монографий, получено 4 патента. Основные результаты научных исследований, проводимых в ЦКФ, опубликованы в отечественной и зарубежной научной литературе, неоднократно докладывались на съездах, конференциях и международных симпозиумах — Европейский региональный митинг Международного общества изучения ксенобиотиков (ISSX).
Мы с надеждой и оптимизмом смотрим в будущее и надеемся, что наша работа в тесном сотрудничестве с другими подразделениями ФГБУ НЦЭСМП послужит установлению научно-обоснованных требований по всем стадиям жизненного цикла ЛС — от выявления фармакологической активности лекарственного вещества до контроля качества, эффективности и безопасности лекарственного препарата, направленных на решение актуальной для медицинской науки и значимой для практического здравоохранения задачи — улучшения качества оказания медицинской помощи и лекарственного обеспечения в нашей стране.
1. Bernard Yu-Hor Thong . Update on the Management of Antibiotic Allergy // J . Allergy Asthma Immunol Res . 2010 . Vol . 2 . P. 77-86 ,
2 . Seung-Hyun Kim, Young-Min Ye, Nami Shrestha Palikhe, Jeong-Eun Kim and Hae-Sim Park . Genetic and ethnic risk factors associated with drug hypersensitivity // J . Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2010 . Vol . 10 . P. 280-290.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
