CC BY
30
Результаты наблюдения за детьми раннего возраста, страдаюшими бронхолегочной дисплазией
А. Ю. Овсянников, Л. Е. Кузьменко, Ж. Р. Газарян, С. И. Лазарева
РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ,
Детская инфекционная клиническая больница № 6 CAO г. Москвы
Представлены результаты наблюдения 40 детей раннего возраста, больных бронхолегочной дисплазией (БЛД), госпитализированных в стационар и наблюдавшихся амбулаторно. Оценены анамнестические, клинические, рентгенологические данные, характеризующие течение заболевания, результаты иммунологического и аллергологического обследования, определена этиология обострений заболевания. Оценена эффективность рекомендуемой базисной противовоспалительной терапии. Ключевые слова: бронхолегочная дисплазия, дети, иммунитет, терапия
Среди патологических состояний у недоношенных детей особое место занимают респираторные расстройства, объединяемые в синдром дыхательных расстройств (СДР, респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных).
Грозным осложнением СДР новорожденных, требующем терапии, искусственной вентиляции легких (ИВЛ), является бронхолегочная дисплазия (БЛД). Первое описание БЛД было опубликовано W. N. Northway с соавт. [2], а критерии диагностики БЛД были предложены Е. Bankalary с соавт. [3]. В 1995 г. БЛД была включена в отечественную Классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей и определена как приобретенное хроническое обструктивное заболевание легких, развивающееся вследствие респираторного дистресс-синдрома новорожденных и/или искусственной вентиляции легких, сопровождающееся гипоксемией, измененной реактивностью бронхов с гиперчувствительностью дыхательных путей [4]. По современным данным, БЛД выявляется у 15—38% детей раннего возраста, родившихся с массой тела менее 1500 г и нуждавшихся в ИВЛ по поводу РДС новорожденных, и считается в развитых странах вторым по частоте хроническим бронхолегочным заболеванием детского возраста после бронхиальной астмы [5].
В настоящее время БЛД рассматривается как полиэтиологическое заболевание. факторами, способствующими развитию БЛД, являются следующие: незрелость легкого недоношенного ребенка; токсическое действие кислорода, баротравма легких; респираторные расстройства, по поводу которых проводится ИВЛ (СДР, болезнь гиалиновых мембран, ателектаз, болезни утечки воздуха, апноэ); инфекция, вызванная Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, цито-мегаловирусом, Pneumocysta carinii, отек легких в резуль-
тате избыточного объема инфузионной терапии, открытого артериального протока (ОАП); легочная гипертензия как результат персистирующего фетального кровообращения врожденных пороков сердца; наследственная предрасположенность; хронический гастроэзофагальный рефлюкс; гиповитаминозы А и Е [1, 6].
Согласно результатам патологоанатомических исследований [2, 5], выделяют 4 стадии развития БЛД, совпадающие с рентгенологическими данными (таблица 1).
БЛД в IV стадии— вариант хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) у детей. Цитоморфологи-ческие исследования бронхоальвеолярных смывов пациентов с БЛД показывают, что в течение 2—7 лет у больных сохраняются признаки хронического нейтрофильно-лим-фоцитарного воспаления слизистой оболочки бронхов и повреждения мерцательного эпителия [1, 7].
Клиническая картина БЛД представлена симптоматикой хронической дыхательной недостаточности у недоношенных новорожденных детей, зависимых от высоких концентраций кислорода во вдыхаемом воздухе и ИВЛ в течение более или менее продолжительного времени. Для детей с БЛД типичны синдромы «утечки воздуха» (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интер-стициальная эмфизема); приступы апноэ с брадикар-дией, приобретенные инфекционные процессы в легких (пневмонии, бронхиты), гипотрофия и другие дефицитные состояния (рахит недоношенных, анемия). Обычно дети с БЛД склонны к срыгиваниям, рвоте, аспирации пищевых масс. Тяжесть состояния детей с БЛД усугубляется сопутствующими неврологическими нарушениями (внутрижелудочковые и перивентрикуляр-ные кровоизлияния, лейкомаляция и др.), ретинопатией недоношенных. Дальнейшее течение БЛД волнообразное, зависит от выраженности морфологических и функциональных нарушений. У большинства больных
Таблица 1. Стадии течения БЛД у новорожденных
Стадия Возраст Морфологические изменения Рентгенографические изменения
2—3 дня Классический острый респираторный дистресс-синдром Нодозно-ретикулярная сеть, воздушная бронхограмма
4—10 дней Некроз и регенерация альвеолярного эпителия, персистирующие гиалиновые мембраны, некротический бронхиолит, отек интерстиция Уменьшение прозрачности легкого, нечеткость контуров сердечной тени
III 10—20 дней Транзиторная фаза, бронхиолярная эмфизема, ателектазы Мелкокистозные просветления («губка», «пузыри»)
IV 21—28 дней Ателектазы, фиброз, эмфизема Линейные уплотнения, чередующиеся с зонами просветления, эмфизема, кардиомегалия
Таблица 2. Осложнения у детей с БЛД (по R. F. Schert, S. A. Park,. 1989 [8])
Дыхательная система Сердечно-сосудистая система Центральная нервная система Система органов пищеварения и питаниея
Ателектазы. Хроническая дыхательная недостаточность. Легочные инфекции (бронхиты, острые бронхиолиты, пневмонии). Бронхиальная астма. Хронический бронхиолит с облитерацией Легочная гипертензия. Право-желудочковая сердечная недостаточность. Хроническое легочное сердце. Системная артериальная гипертензия Центральные апноэ. Синдром внезапной смерти. Задержка нервно-психического развития Гастроэзофагальный рефлюкс. Задержка роста и отставание физического развития. Рахит. Анемия. Паховая грыжа. Дис-бактериоз кишечника
отмечается медленное, но четкое улучшение и нормализация состояния через 6—12 месяцев, но у части больных нарушения сохраняются длительно, бронхооб-структивный синдром (БОС) усиливается при интер-куррентной респираторной, чаще вызванной респира-торно-синцитиальным вирусом инфекции. БЛД — одна из причин рецидивирующего БОС у детей. Тяжелые формы БЛД длятся месяцами и приводят или к гибели больного (в 15—30% случаев), или к поздно наступающему клиническому улучшению с наличием рентгенологических изменений [1, 6, 7].
Длительность, тяжесть и прогноз заболевания определяются развитием осложнений (таблица 2). Ряд из них являются осложнениями непосредственно БЛД, другие — сопутствующих состояний, а также результатом терапии БЛД.
В Научно-исследовательском институте пульмонологии Санкт-Петгербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова была разработана программа оказания помощи детям с бронхолегочной дисплазией на различных этапах ведения больных в зависимости от степени тяжести и течения болезни, основу которой составляет базисная противовоспалительная терапия ингаляционными стероидами как при тяжелой бронхиальной астме, оказавшаяся эффективной [9].
Целью данного исследования явилась оценка БЛД в стадии хронической болезни у детей раннего возраста, оценка состояния их иммунитета и аллергологиче-ского статуса. Также определяли этиологию обострений заболевания, оценивали эффективность базисной противовоспалительной терапии.
Материалы и методы исследования
За период с 2000 по 2005 гг. под нашим наблюдением находились 40 детей в возрасте от 4 мес. до 4 лет, страдавших БЛД. Анализировались истории развития детей, выписки из родильных домов, со второго этапа выхаживания, из стационаров, если дети госпитализировались до поступления под наше наблюдение; рентгенограммы грудной клетки (на всех этапах). При наличии в анамнезе или при поступлении обострений заболевания учитывалась клиническая картина. Помимо общеклинического обследования (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки), дополнительная программа обследования включала определение уровня популяции и субпопуляций лимфоцитов (СЭ3+, СЭ4+, СЭ8+, С016+, СЭ20+) (у 11 детей), основных классов иммуноглобулинов (М, С, А) (у 20 детей), уровня иммноглобулина Е общего в сыворотке крови (у 13 детей). Для выявления этиологии обострений БЛД у наблюдавшихся детей не ранее, чем через 2 недели от начала обострения, методом иммуноферментного анализа (ИфА) определяли специфические антитела классов М, С к следующим па-
тогенам: М. pneumoniae (у 20 детей), М. hominis (у 9), С. trachomatis (у 20), С. pneumoniae (у 5), Р. carinii (у 8), ЦМВ (у 16), U. urea/yticum (у 5), вирусам простого герпеса (ВПГ) I, II типов (у 16). Показания к выборочному обследованию определялись клиническими данными обострения, сопутствующей соматической и неврологической патологией у наблюдавшихся детей, а также анамнестическими данными об инфекциях у матерей во время данной или предшествующих беременностей и у детей в неонатальном периоде.
Результаты и их обсуждение
Среди наблюдавшихся детей с БЛД преобладали мальчики (28), девочек было 12. Известно, что мужской пол является одним из факторов риска развития БЛД [1, 6]. В стационаре по поводу острых респираторных заболеваний (ОРЗ) наблюдались 35 детей, 5 — амбулаторно. Возраст поступления под наблюдение составил: до 3 мес. жизни — 3 ребенка, 3—6 мес. — 10 детей, 6—12 мес. — 17, старше 1 года — 10. Диагноз БЛД до поступления был установлен у
25 детей, у 15 БЛД была диагностирована впервые. В последнем случае использовался алгоритм поздней диагностики БЛД, предложенный А. В. Богдановой [7]. факт поздней диагностики БЛД может быть связан с недостатком преемственности наблюдения этих детей после выписки из отделений новорожденных, так как диагноз БЛД становится очевидным иногда спустя более 1 месяца после рождения, а также с недостаточным знакомством врачей с данной патологией.
Недоношенность отмечена у 37 детей (минимальный срок гестации был 25 недель), асфиксия в родах — у всех. 12 детей родились путем кесарева сечения. По массе при рождении дети распределились следующим образом: менее 1000 г — 4 ребенка, 1000— 1500 г — 22, 1500—2000 — 8, 2000—2500 г — 3, более 2500 г — 3. Все дети находились после рождения на ИВЛ. Сроки пребывания на ИВЛ колебались у разных детей от 3 до 79 суток, составив в среднем
26 суток. У всех детей сохранялась кислородозависи-мость 28 суток и более, что является критерием для диагностики БЛД [1, 6, 7]. У 13 детей в процессе ИВЛ отмечены реинтубации (от одного до пяти раз), у такого же числа детей ИВЛ осложнилась трахеобронхитом. Заболевания, потребовавшие кислородотерапии у наблюдавшихся детей, были следующие: синдром дыхательных расстройств — у 24 детей, пневмония — у 38, в т. ч. внутриутробная — у 34, синдром мекониальной аспирации — у 3. У 5 детей в неонатальном периоде был диагностирован острый бронхиолит, у 8 — апноэ.
У наблюдавшихся детей с высокой частотой регистрировались сопутствующие заболевания, характерные для недоношенных детей и детей с БЛД: внутрижелу-дочковые кровоизлияния I—III степени (20 детей), пе-
ривентрикулярная лейкомаляция (8), повреждение шейного отдела позвоночника (5), ретинопатия недоношенных (22), анемия (18), гипотрофия (12). К моменту поступления под наблюдение у 7 детей сформировался детский церебральный паралич, органическое поражение ЦНС, все дети имели различные синдромы перинатального поражения нервной системы. У 15 детей были диагностированы врожденные пороки сердца — открытый артериальный проток (у 6), открытое овальное окно (у 10), стеноз легочной артерии (у 1).
При поступлении под наблюдение рецидивирующий БОС на фоне ОРЗ имели 32 ребенка, из них у 20 в анамнезе отмечались повторные госпитализации (от 2 до 7 раз). У госпитализированных детей БОС протекал тяжело или очень тяжело. Из 40 детей умерло двое (5%). БОС характеризовался тахипноэ, экспираторной, смешанной одышкой с участием вспомогательной мускулатуры грудной клетки, свистящими, мелкопузырчатыми хрипами, крепитацией; обращала внимание мозаичность и асимметрия физикальных изменений в легких. Данные анамнеза и сопутствующая патология, особенности клинической картины БОС, а также сохраняющиеся рентгенографические изменения (фиброз, участки гиповентиляции) и после острого процесса (с учетом литературных данных о персистирую-щем воспалении в бронхах и легких при БЛД [1, 6, 7]) позволили рассматривать рецидивы БОС у наблюдавшихся детей как обострения БЛД. Для оценки степени тяжести течения БЛД использовались модифицированные для детей раннего возраста критерии С. В. Ста-ревской (2001) [7, 10]. При этом тяжелое течение заболевания было диагностировано у 18 детей, средне-тяжелое — у 16, легкое — у 6. Таким образом, в группе наблюдавшихся детей преобладали пациенты с тяжелым течением болезни (45%).
Результаты определения этиологии обострений заболевания в зависимости от тяжести течения БЛД представлены в таблице 3. Из представленных данных видна высокая частота смешанных инфекций, прежде всего с участием микоплазменной инфекции у наблюдавшихся детей [II]. Также обращает на себя внимание большая частота инфицирования детей с тяжелой БЛД, по сравнению с БЛД легкого и среднетяжелого течения.
В таблице 4 представлены результаты частотного анализа иммунограмм, уровня общего иммуноглобу-
лина Е у наблюдавшихся детей с БЛД. Из представленных данных следует, что у детей раннего возраста, страдающих БЛД, имеют место разнонаправленные изменения иммунитета. С наибольшим постоянством отмечается снижение уровня иммуноглобулинов, а также числа CD8+, CD16+, CD20+- лимфоцитов. Изменение уровня иммуноглобулинов может быть расценено как так называемый «поздний иммунологический старт» или «физиологическая транзисторная гипоим-муноглобулинемия детей раннего возраста», усугубляемая недоношенностью [12]. Другими исследователями [10] было выявлено снижение IgA в сыворотке крови у детей с БЛД. С изменениями субпопуляцион-ного состава лимфоцитов может быть связана высокая частота инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями у наблюдавшихся детей, так как именно CD8+, CD16+ — лимфоциты (цитотоксические и NK-клетки соответственно), количество которых было снижено у четверти обследованных пациентов, контролируют данные инфекции [13].
Как можно видеть, у большинства обследованных уровень общего IgE оставался нормальным, либо повышался незначительно (менее, чем в 2 раза), что коррелировало и с клиническим отсутствием признаков атопии.
При обострении БЛД детям назначалась бронхолити-ческая (эуфиллин внутривенно (в/в), беродуал через небу-лайзер), противовоспалительная (преднизолон, дексаме-тазон в/в, пульмикорт через небулайзер), диуретическая (лазикс в/в) терапия. С учетом этиологии обострений назначалась специфическая антибактериальная терапия. Азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид) per os, эритромицин в/в — при микоплазменной, хламидийной инфекциях; мидекамицин (макропен), джозамицин (вильпрафен) — при hominis инфекции; бисептол, мет-ронидазол в/в, бисептол per os — при пневмоцистозе. Отмечен положительный клинический и серологический эффект в виде купирования БОС, уменьшения частоты обострений, исчезновения специфических антител.
На амбулаторном этапе ведения и после купирования обострения назначалась базисная противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостеро-идами (ИГКС) (фликсотид через спейсер, пульмикорт через небулайзер) курсом до 6 мес., также ситуационно при ОРЗ, БОС амбулаторно использовался беродуал ингаляционно. ИГКС были назначены 12 из 16 больным
Таблица 3. Варианты острой инфекции у наблюдавшихся детей с обострениями БЛД
Этиология Число детей Тяжесть БЛД
Легкая Средне-тяжелая Тяжелая
Микоплазменная 2 0 0 2
Микоплазменно-хламидийная 5 1 0 4
Микоплазменно-хламидий-но-герпетическая 1 0 0 1
Микоплазменно-хламидий-но-пневмоцистная 1 0 0 1
Микоплазменно-хламидийно-ци-томегаловирусная 1 0 0 1
Хламидийно-герпетическая 1 1 0 0
Цитомегаловирусная 2 1 0 1
Таблица 4. Иммунологические показатели у детей раннего возраста с БЛД
Число детей
Пока- Всего Пониже- Нормальное Повыше-
затель обсле- ние пока- значение по- ние пока-
довано зателя, % казателя, % зателя, %
IgM 20 15 65 20
IgG 20 25 60 15
IgA 20 30 70 0
IgE 13 0 77 23
CD3+ 11 18 82 0
CD4+ 11 9 73 18
CD8+ 11 27 64 0
CD16+ 11 27 55 18
CD20+ 11 27 36,5 36,5
БЛД среднетяжелого течения и 15 из 18 — тяжелого течения. При позднем (после выписки со второго этапа выхаживания) назначении данных препаратов потребовалось использование высоких доз. Ретроспективная предварительная оценка эффективности терапии показала ее положительное влияние на течение БЛД (клинически и по показателям газов крови); применение терапии позволило не госпитализировать больных по поводу обострений БЛД, способствовало уменьшению их частоты и тяжести. В начале же курса, при низких дозах препаратов и низкой комплаентности больных отмечались тяжелые обострения, требовавшие повторных госпитализаций (у 6 из 15 лечившихся больных с тяжелой БЛД).
Выводы
1. Выявленные факторы риска развития БЛД включают в себя недоношенность, применение ИВЛ по поводу респираторных расстройств в неонатальном периоде, преимущественно в связи с внутриутробной пневмонией, длительную кислородозависимость.
2. Для больных БЛД характерна высокая частота неврологических расстройств, ретинопатии недоношенных, врожденных пороков сердца, что отражает общность этиологических факторов, действующих как на развитие БЛД, так и данных заболеваний.
3. Течение БЛД волнообразное, в соответствии с хронической природой заболевания. Уменьшить частоту обострений позволяет назначение ИГКС.
4. Этиология обострений БЛД связана с микоплаз-менной и хламидийной инфекциями, для развития которых у пациентов с БЛД имеются благоприятные условия в виде снижения числа СЭ8+, С016+ — лимфоцитов.
Литература:
1. Шабалов Н. П. Неонатология. Т. 1. — М.: МЕДпресс-ин-
форм., 2004, — 608 с.
2. Northway W. Н. Jr. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane disease / W. Н. Jr. Northway, R. C. Rosan, D. Y. Porter // N. Engl. J. Med. — 1967. — V. 276. — P. 357—368.
3. Bronchopulmonary dysplasia clinical presentation / E. Banka-lary, G. E. Abdenour, R. Feller, G. Gannon // J. Pediatr. — 1979. — V. 95. — P. 819—823.
4. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Росс. вест. перинат. и педиатрии. 1996. — № 2. — С. 52—55.
5. Northway W. Н. Bronchopulmonary dysplasia: then and now // Am. J. Dis. Child. — 1990. — V. 65. — P. 1076—1081.
6. Овсянников Д. Ю. Бронхолегочная дисплазия детей / Д. Ю. Овсянников, Л. Г. Кузьменко, Н. И. Петрук // Педиатрия. — 2004. — № 1. — С. 91—94.
7. Богданова А. В. Хроническая обструктивная болезнь легких у детей / А. В. Богданова, С. В. Старевская, С. Д. Попов // Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей. Под ред. А. Н. Кокосова. — СПб.: СпецЛит, 2004. — С. 263—284.
8. Schert R. F. Complications in infants with bronchopulmonary dysplasia / R. F. Schert, S. A. Park // In Bronchopulmonary dysplasia: Strategies for Total Patient Care. — Ed. by C. Н. Lund, 1989.
9. Богданова А. В. фармакотерапия при хронической об-структивной патологии легких у детей / А. В. Богданова, Е. В. Бойцова, Г. Л. Мурыгина // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. T. 1. фармакотерапия в педиатрической пульмонологии. Под ред. С. Ю. Кагано-ва. — М.: Медпрактика, 2002. — С. 154—164.
10. Старевская С. В. Бронхолегочная дисплазия у детей (факторы риска формирования и клинико-рентгенологические особенности различной степени тяжести заболевания): Ав-тореф. дисс. ... к. м. н., — СПб., 2001. — 21 с.
11. Прозоровский С. В. Медицинская микоплазмология / С. В. Прозоровский, И. В. Раковская, Ю. В. Вульфович. — М.: Медицина, 1995. — 288 с.
12. Мазурин А. В. Пропедевтика детских болезней / А. В. Мазурин, И. М. Воронцов. — СПб.: фолиант. — 928 с.
13. Ярилин А. А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — 608 с.
Этиологическая структура инфекций мочевой системы у детей
А. В. Лукьянов, М. Г. Чеснокова, В. П. Клишевич, 3. Е. Медведева, М. В. Старикович
Омская государственная медицинская академия, бактериологическая лаборатория центра государственного эпидемиологического надзора Советского округа г. Омска
Целью исследования было изучение этиологической структуры инфекций мочевой системы у детей и расшифровка биологических свойств уроштаммов. Результаты бактериологического обследования 290 больных свидетельствуют о том, что произошло существенное возрастание роли грамположительной микрофлоры в патологии мочевой системы. Среди штаммов стафилококков преобладали S. epidermidis и S. saphrophyficus в сравнении с S. aureus. Из 113 штаммов стрептококков отмечено наибольшее представительство группы D. Семейство Enferobacferiaceae: E. coH — 78,1%, К. pneumoniae — 11,7%, К. oxyfoce — 4,9%, P. mirabilis — 3,0%, на остальные 2,3% уроштаммов — E. ciaceae, E. aerogenes, E. faecaiis, E. aggiomeraiis. Более половины уроштаммов продуцировали колицины, преобладали Са38, Са42, Са18. Среди 156 уроштаммов E. coii выявлены факторы персистенции: антилизоцимная активность— в 34,6%, антиинтерфероновая активность— в 58,7% случаев. факторы патогенности установлены: гемолитическая активность с частотой от 14,3 до 17,6%, адгезивная активность— от 81,5 до 91,2%. Наблюдалась высокая резистентность кокковой микрофлоры и семейства энтеробактерий к пенициллинам, аминогликозидам, некоторым макролидам, левомицетину, производным нитрофурана; чувствительность отмечалась к препаратам группы цефалоспоринов. Ключевые слова: инфекции мочевой системы, дети, этиология, уроштаммы, патогенность, персистенция
Изучение инфекционно-воспалительной пато- вопросами этиологии этих заболеваний. В начале XX ве-логии органов мочевой системы неразрывно связано с ка для обозначения инфекций мочевой системы из-
