CC BY
12https://doi.org/10.17116/terarkh2017891286-96 © Коллектив авторов, 2017
Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ
А.Г. ТУРКИНА1, Е.Ю. ЧЕЛЫШЕВА1, В.А. ШУВАЕВ2, Г.А. ГУСАРОВА1, А.В. БЫКОВА1, О.А. ШУХОВ1, А.Н. ПЕТРОВА1, М.В. ВАХРУШЕВА1, С.Р. ГОРЯЧЕВА1, Л.Ю. КОЛОСОВА1, П.С. КРАСИКОВА3, М.С. ФОМИНЫХ2, И.С. МАРТЫНКЕВИЧ2, А.О. АБДУЛЛАЕВ1, А.Б. СУДАРИКОВ1, В.Г. САВЧЕНКО1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА, Санкт-Петербург, Россия; 3ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», Оренбург, Россия
Резюме
Цель исследования. Оценка результатов наблюдения больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с глубоким молекулярным ответом (МО) без терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).
Материалы и методы. Причинами отмены ИТК у 70 больных ХМЛ с длительностью глубокого МО более 1 года служили нежелательные явления, беременность, собственное решение больных. Сбор информации осуществлялся ретроспективно и проспективно в 2008—2016 гг.
Результаты. Медиана времени наблюдения после отмены терапии ИТК составила 23 мес (от 2 до 100 мес). Кумулятивная частота потери большого молекулярного ответа (БМО) после прекращения терапии ИТК через 6, 12 и 24 мес составила 28, 41 и 48% соответственно, выживаемость без терапии ИТК — 69, 50 и 39% соответственно. У 28 (88%) пациентов потеря БМО отмечена в течение 12 мес; после 2 лет наблюдения без терапии ИТК потери БМО не отмечалось. Летальные исходы от прогрессии ХМЛ отсутствовали. Группа риска по Sokal являлась достоверным фактором, влияющим на потерю БМО (pS0,05). Кумулятивная частота восстановления глубокого МО после возобновления приема ИТК составляла 73 и 100% через 12 и 24 мес соответственно при медиане наблюдения 24 мес (от 1 до 116 мес). Восстановление глубокого МО наблюдалось позднее при возобновлении терапии более, чем через 30 дней после потери БМО.
Заключение. Примерно у 50% больных ХМЛ со стабильным глубоким МО возможно безопасное наблюдение без терапии ИТК. Для внедрения этого подхода в клиническую практику необходимы обеспечение регулярного молекулярно-генети-ческого контроля и организационные меры. Биологические факторы сохранения ремиссии после отмены ИТК нуждаются в отдельном изучении.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, глубокий молекулярный ответ, ремиссия без терапии, ХМЛ, иматиниб, нило-тиниб, дазатиниб.
Results of following up patients with chronic myeloid leukemia and a deep molecular response without tyrosine kinase inhibitor therapy
A.G. TURKINA1, E.Yu. CHELYSHEVA1, V.A. SHUVAEV2, G.A. GUSAROVA1, A.V. BYKOVA1, O.A. SHUKHOV1,
A.N. PETROVA1, M.V. VAKHRUSHEVA1, S.R. GORYACHEVA1, L.Yu. KOLOSOVA1, P.S. KRASIKOVA3, M.S. FOMINYKH2,
I.S. MARTYNKEVICH2, A.G. ABDULLAEV1, A.B. SUDARIKOV1, V.G. SAVCHENKO1
'National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Federal Biomedical Agency of Russia, Saint Petersburg, Russia; 3Orenburg Regional Clinical Hospital, Orenburg, Russia
Aim. To assess the results of following up patients with chronic myeloid leukemia (CML) and a deep molecular response (MR) without tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy.
Subjects and methods. The reasons for TKI discontinuation in 70 patients with CML and a deep MR of more than 1 year's duration were adverse events, pregnancy, and patients' decision. Information was collected retrospectively and prospectively in 20082016.
Results. The median follow-up after TKI therapy discontinuation was 23 months (2 to 100 months). At 6, 12 and 24 months after TKI therapy discontinuation, the cumulative incidence of major MR (MMR) loss was 28, 41 and 48%, respectively; the survival rates without TKI therapy were 69, 50, and 39%, respectively. MMR loss was noted in 28 (88%) patients at 12 months; it was not seen without TKI therapy at 2-year follow-up. Deaths due to CML progression were absent. The Sokal risk group was a reliable factor influencing MMR loss (p S 0.05). The cumulative recovery rate for deep MR after resumption of TKI use was 73 and 100% at 12 and 24 months, respectively, with a median follow-up of 24 months (1 to 116 months). Deep MR recovered at a later time when the therapy was resumed more than 30 days after MMR loss.
Conclusion. Safe follow-up is possible in about 50% of the patients with CML and stable deep MRs without TKI therapy. The introduction of this approach into clinical practice requires regular molecular genetic monitoring and organizational activities. Biological factors in maintaining remission after TKI discontinuation need to be separately studied.
Keywords: chronic myeloid leukemia, deep molecular response, remission without therapy, chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib, dasatinib.
БМО — большой молекулярный ответ ИФН — интерферон
ИТК — ингибиторы тирозинкиназ ЛСК — лейкемические стволовые клетки
МО — молекулярный ответ ХМЛ — хронический миелолейкоз
НЯ — нежелательные явления ХФ — хроническая фаза
ОВ — общая выживаемость К^-ПЦР — полимеразная цепная реакция в реальном
ПЦР — полимеразная цепная реакция времени
Термины и определения
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — клональное мие-лопролиферативное заболевание, развивающееся в результате злокачественной трансформации ранних гемо-поэтических стволовых клеткок.
Фаза ХМЛ определяет стадию ХМЛ и прогноз; оценивается в дебюте заболевания, при прогрессировании, при изменении лечения. Фазы ХМЛ включают в себя: хроническую фазу (ХФ), фазу акселерации (ФА) и фазу бластного криза (БК).
Группа риска ХМЛ — оценивается на момент диагностики заболевания при хронической фазе ХМЛ до начала терапии на основании клинико-демографических характеристик.
Ингибитор тирозинкиназ (ИТК) — препарат, обладающий селективностью к _ВСЛ-АВХ-тирозинкиназе, применяемый при терапии ХМЛ.
Сведения об авторах:
Челышева Екатерина Юрьевна — к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролифератив-ных заболеваний
Шуваев Василий Анатольевич — к.м.н., с.н.с. клинического отд. химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга
Гусарова Галина Анатольевна — к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролифератив-ных заболеваний
Быкова Анастасия Витальевна — врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний
Шухов Олег Александрович — к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний
Петрова Анна Николаевна — аспирант научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний Вахрушева Марина Васильевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний со стационаром дневного пребывания Горячева Светлана Рудольфовна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний со стационаром дневного пребывания Колосова Любовь Юрьевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний со стационаром дневного пребывания
Красикова Полина Сергеевна — врач-гематолог гематологического отд-ния
Фоминых Михаил Сергеевич — к.м.н., врач-гематолог, н.с. клинического отд-ния гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга с блоком интенсивной терапии Мартынкевич Ирина Степановна — д.б.н., руководитель лаб. молекулярной генетики
Абдуллаев Адхамжон Одилович — к.м.н., с.н.с. лаб. молекулярной гематологии
Судариков Андрей Борисович — д.б.н., рук. лаб. молекулярной гематологии
Савченко Валерий Григорьевич — акад. РАН, ген. дир. ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ
ИТК первого поколения — препарат иматиниб, впервые разработанный для целенаправленной терапии ХМЛ.
ИТК второго поколения (ИТК2) — препарат с более активным по сравнению с иматинибом воздействием на опухолевый клон, разработанный для целенаправленной терапии ХМЛ.
Первая линия терапии — применение ИТК первого или второго поколения первично после установления диагноза.
Вторая линия терапии: смена ИТК вследствие резистентности к препарату первой линии или его непереносимости в связи с токсичностью терапии.
Резистентность к терапии — совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитоге-нетического, молекулярно-генетического), отражающих значительный объем лейкозного клона. Развитие резистентности предполагает низкую вероятность длительной безрецидивной выживаемости и является показанием к смене терапии.
Токсичность терапии — наличие нежелательных явлений терапии.
Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) —
цитогенетическое исследование костного мозга с подсчетом не менее 20 метафаз.
Молекулярно-генетическое исследование — измерение экспрессии гена BCR-ABL методом количественной по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, определение уровня транскрипта BCR-ABL.
Международная шкала (international scale — IS) — шкала стандартизации, которая используется для представления результатов молекулярно-генетического исследования при ХМЛ в виде процентного отношения экспрессии химерного гена BCR-ABL к экспрессии гена «домашнего хозяйства» ABL. Стандартизация по международной шкале подразумевает валидацию результатов ПЦР, полученных в конкретной лаборатории, с результатами референс-ной лаборатории.
Гематологический ответ, цитогенетический ответ, молекулярный ответ — виды ответов при терапии ИТК, характеризующие объем опухолевого клона и определяемые на основании результатов клинического анализа крови, стандартного цитогенетического исследования, молеку-лярно-генетического исследования.
Полный гематологический ответ (ПГО): нормализация показателей общего анализа крови
Полный цитогенетический ответ (ПЦО): отсутствие Ph-хромосомы при стандартном цитогенетическом исследовании (Ph+0).
Молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL на 2lg по сравнению с диагностическим уровнем (МО2) — соотношение BCR-ABL/ABL<1% и >0,1% по IS.
Контактная информация:
Туркина Анна Григорьевна — д.м.н., проф., руководитель научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролифера-тивных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ; тел.: +7(495)612-4860; е-шай: turkianna@yandex.ru
Большой молекулярный ответ (БМО, или МО3): соотношение BCR-ABL/ABL<0,1% и >0,01% по IS.
Глубокий молекулярный ответ (глубокий МО): соотношение BCR-ABL/ABL40,01%, включая неопределяемые уровни (отрицательный результат ПЦР)
Глубокий молекулярный ответ включает:
— МО4 — соотношение BCR-ABL/ABL<0,01 и >0,0032% по IS или неопределяемый уровень BCR-ABL при числе копий гена ABL >10000;
— МО4, 5 — соотношение BCR-ABL/ABL<0,0032% и >0,001% по IS или неопределяемый уровень BCR-ABL при числе копий гена ABL >32000;
— МО5 — соотношение BCR-ABL/ABL<0,001% по IS или неопределяемый уровень BCR-ABL при числе копий гена ABL >100000.
Применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) коренным образом изменило прогноз этого заболевания [1—5]. По данным отечественных и зарубежных источников, у больных с хронической фазой (ХФ) ХМЛ, получавших терапию иматини-бом в первой линии лечения, 10-летная общая выживаемость (ОВ) составляет 85—87% [6—8].
По мере увеличения сроков терапии у значительного числа больных ХМЛ остаточную популяцию лейкемиче-ских клеток удается определить только высокочувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (RQ-PCR) [9, 10]. При достижении глубокого молекулярного ответа (МО) у больных ХМЛ определяется снижение уровня экспрессии BCR-ABL более чем на 4—5lg. Глубокий МО или как минимум МО4 констатируют при уровне BCR-ABL<0,01% по международной шкале [10, 11].
Доля больных ХМЛ с МО4 к 5-му году терапии имати-нибом 400 мг/сут в исследовании IRIS составила более 60% [6], а при терапии более активными ИТК второго поколения (ИТК2) уже через 3 года лечения удается получить МО4 у 35—50% больных (исследования ENESTnd, DASISION [12, 13]); при продолжении терапии ИТК доля пациентов с глубоким МО увеличивается [9, 14, 15].
Вопрос о возможности полной эрадикации лейкеми-ческого клона у больных ХМЛ при терапии ИТК является открытым. Установлено, что ИТК не способны воздействовать на фракцию покоящихся лейкемических стволовых клеток (ЛСК) [16—18], и персистирование ЛСК может стать основой для развития рецидива при отмене ИТК.
Современными рекомендациями предусмотрен постоянный прием ИТК при ХМЛ в течение всей жизни больных [2, 11]. При этом, несмотря на благоприятный профиль токсичности препаратов, серьезными проблемами у отдельных пациентов могут быть нежелательные явления (НЯ) терапии и ухудшение качества жизни [19—21]. Кроме того, установлены некоторые НЯ при применении ИТК (плевральный выпот при терапии дазатинибом, сердечно-сосудистые осложнения при применении нилоти-ниба) [22—24], риск развития которых следует учитывать при длительном приеме этих препаратов. Для молодых женщин с ХМЛ важным фактом является установленная в исследованиях тератогенность ИТК [25—29]. Приверженность лечению, подразумевающая ежедневный прием ИТК, с течением времени может значительно снижаться
[30—32] и наряду с ухудшением качества жизни возможны самостоятельные решения больных об отмене терапии [33, 34].
Очевидно, что для многих пациентов с ХМЛ со стабильной глубокой ремиссией заболевания актуальна возможность безопасного прерывания лечения ИТК и наблюдения без терапии.
Возможность длительного наблюдения 100 больных ХМЛ с длительным глубоким МО без терапии ИТК впервые описана во французском многоцентровом исследовании 8Т1М (8Тор ГМайшЬ) [35]; 5-летняя выживаемость без молекулярного рецидива по его результатам составила 41% [36]. Исследование 8Т1М выявило основные важные закономерности при наблюдении больных ХМЛ с глубокой ремиссией без терапии: 1) большинство молекулярных рецидивов (до 95%) происходили в течение первых 6 мес после отмены лечения, а на более поздних сроках наблюдения имелись только единичные; 2) МО восстанавливался при возобновлении терапии. Гематологический рецидив и прогрессия описаны только у одного пациента, и уже после возобновления терапии.
В настоящее время в исследования по наблюдению без терапии в мире включено около 2 тыс. пациентов с ХМЛ. Общим для всех исследований критерием включения является глубокий стабильный МО не менее МО4— МО4, 5 сроком не менее 1—2 лет. Выживаемость без молекулярного рецидива после отмены ИТК, по данным разных исследований, составляет примерно 40—60% [36— 40]. Ведется обсуждение, насколько подход по наблюдению без терапии может быть рекомендован в клинической практике [41—43].
В ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ впервые длительное наблюдение без терапии при ХМЛ проводилось в 2006 г. у пациентки с глубоким МО и беременностью. В связи с нарастанием уровня BCR-ABL после родов у больной была возобновлена терапия иматинибом с восстановлением глубокого МО. Постепенно накапливались другие случаи перерывов в терапии при глубоком МО в различных ситуациях (беременность, токсичность терапии ИТК, самостоятельное решение больных). Наиболее длительный срок наблюдения без терапии у больной с глубоким МО, прервавшей лечение в связи с тяжелой токсичностью (рецидивирующий плевральный выпот при приеме дазатиниба), составляет в настоящее время более 8 лет.
Учитывая накопленный к настоящему моменту в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ (Москва) и РосНИИ ГТ (Санкт-Петербург) опыт наблюдения 70 больных ХМЛ с глубоким МО без терапии ИТК, мы считаем важным суммировать результаты всех этих наблюдений.
Цель — оценить кумулятивную частоту потери (БМО), выживаемость без терапии после отмены ИТК и вероятность восстановления МО4 после возобновления лечения; охарактеризовать причины отмены терапии, сроки потери БМО и уровень BCR-ABL на момент потери БМО.
Материалы и методы
В анализ включили 70 больных ХМЛ с глубоким МО, которых наблюдали после отмены ИТК в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ («=66) и Рос НИИГТ (п=4) с 2008 г. по ноябрь 2016 г. (табл. 1). Критерии включения в иссле-
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики 70 больных ХМЛ с глубоким МО на момент отмены терапии
Таблица 2. Терапия перед прекращением лечения у 70 больных ХМЛ с учетом причины смены препарата
Параметр
Значение
Фаза ХМЛ на момент диагноза Хроническая фаза, абс. (%) 68 (97)
Фаза акселерации, абс. (%) 2 (3)
Возраст, годы, Ме (шт—шах) 42 (22—76)
Пол м:ж 20:50
Группы риска по Sokal у 68 больных с хронической фазой ХМЛ
Низкий риск, абс. (%) Промежуточный риск, абс. (%) Высокий риск, абс. (%) Длительность ХМЛ от момента установления диагноза до прекращения терапии ИТК, годы, Ме (ИКР) Срок терапии ИТК, годы, Ме (ИКР) Длительность глубокого МО* годы, Ме (ИКР)
Число больных с глубоким МО менее 2 лет, абс. (%)
Число больных с глубоким МО более 2 лет, абс. (%)
Терапия интерфероном-а в анамнезе, абс. (%)
45 (64) 14 (22) 9 (14)
6 (4—11) 6 (4—9)
1,8 (2,8—5)
12 (17)
58 (83)
24 (35)
Характеристика
Число больных абс. %
Примечание. ИКР — интерквартильный размах; * — от даты первого выявления МО4.
Терапия перед прекращением лечения 70 100
иматиниб* 45 64
ИТК2 25 36
Всего больных, получавших иматиниб 45 100
иматиниб в первой линии терапии 43 96 иматиниб во второй-третьей линии терапии после ИТК2 (смена терапии
в связи с непереносимостью ИТК2) 2 4
Всего больных, получавших ИТК2 25 100
нилотиниб 15 60
дазатиниб 9 36
бозутиниб 1 4
ИТК2 в первой линии терапии 7 28
ИТК2 во второй линии терапии 15 60
ИТК2 в третьей линии терапии 3 12 Всего больных, получавших ИТК2
во второй-третьей линии 18 100 переведены на ИТК2 в связи с резистентностью 12 67 переведены на ИТК2 в связи с непереносимостью 6 33
Примечание. * — в одном случае терапия интерфероном-а после иматиниба.
дование: 1) диагноз ХМЛ; 2) терапия любыми ИТК; 3) длительность глубокого МО более 1 года перед отменой ИТК. Сбор информации осуществляли ретроспективно и проспективно (проспективное наблюдение выполнялось с 2012 г.). Медиана (Ме) времени наблюдения больных ХМЛ от даты отмены ИТК до даты последнего контакта составила 29 мес (от 3 до 120 мес).
Перед прекращением приема ИТК у 45 (64%) пациентов проводилась терапия иматинибом, у 25 (36%) — терапия ИТК2 (табл. 2). До отмены лечения у 50 пациентов проводилась только терапия первой линии: 43 (86%) получали иматиниб, 7 (14%) — ИТК2. Лечение ИТК во второй-третьей линиях до отмены терапии проводилось у 20 больных: 18 (90%) получали ИТК2 и 2 (10%) — иматиниб. У 12 больных проведена смена терапии иматинибом на ИТК2 в связи с резистентностью. Смена ИТК в связи с токсичностью (НЯ) проведена у 8 больных: у 6 с иматиниба на ИТК2, у 2 с ИТК2 на иматиниб.
Выявлены 3 основные причины отмены ИТК и наблюдения без терапии: 1) НЯ ИТК (п=30); 2) желание пациентов, а также отсутствие обеспечения ИТК (п=22); 3) беременность (п=18). Отмена ИТК выполнялась при глубоком МО, под которым подразумевали как минимум МО4 (уровень BCR-ABL<0,01%).
Ключевым решением по тактике ведения являлось продолжение наблюдения без терапии ИТК под контролем молекулярного мониторинга (уровень экспрессии BCR-ABL). Экспрессию BCR-ABL оценивали методом количественной К^-ПЦР по международной шкале (К).
Терапию возобновляли при потере БМО или БСК-ЛБЬ>0,1%; во время беременности — при уровне БСК-ЛБЬ>1% после 15 нед беременности. У ряда пациентов
прием ИТК возобновлен без потери БМО. Причинами служили синдром отмены, невозможность обеспечения мониторинга, решение врача и пациента.
При анализе результатов и исходов отмены терапии ИТК использовали методы описательной статистики и частотного анализа. Оценивали кумулятивную частоту потери БМО, выживаемость без терапии после отмены ИТК, а также кумулятивную частоту восстановления МО4 после возобновления приема ИТК у пациентов, потерявших МО4.
При расчете выживаемости без терапии и кумулятивной частоты потери БМО отсчет времени начинали от даты остановки терапии. При расчете кумулятивной частоты восстановления МО4 отсчет времени начинали от даты возобновления терапии. При расчете выживаемости без терапии событием считали возобновление приема ИТК по любой причине или смерть по любой причине, а дата последнего контакта с пациентом являлась точкой цензурирования. Дата последнего молекулярного анализа являлась точкой цензурирования при расчете кумулятивной частоты потери БМО и кумулятивной частоты восстановления МО4. Событием являлась потеря БМО или достижение МО4 соответственно.
Для расчета кумулятивной частоты потери БМО и восстановления МО4 использовали метод оценки кумулятивной частоты событий, учитывающий наличие конкурирующих рисков [44]. К конкурирующим рискам относили смерть, наступившую по любой причине, при сохраняющемся БМО, а также возобновление терапии до потери БМО. Сравнительный анализ частоты событий проводился методом Грея. Анализ выживаемости проводили методом Каплана—Майера.
Таблица 3. Регрессионный анализ выживаемости без потери БМО (модель Кокса)
Фактор для анализа Beta Р Risk гаНо
Препарат на момент
прерывания терапии -0,41516 0,308604 0,660233
Группа риска Sokal 0,51673 0,039924 1,676537
Пол -0,28453 0,564191 0,752365
Длительность МО4 -0,58699 0,574591 0,555997
Предлеченность ИФН 0,406581 0,376139 1,501675
Возраст -0,25297 0,484053 0,77649
Регрессионный анализ выживаемости без терапии проводили с использованием модели пропорциональных интенсивностей Кокса. В качестве коварианта рассматривали препарат на момент отмены терапии, группу риска Sokal, пол, длительность МО4, предлеченность интерфероном (ИФН), возраст. Различия считали статистически значимыми при p<0,05
Результаты
Из 70 больных ХМЛ после отмены ИТК потеря БМО произошла у 32 (46%), у 38 (54%) БМО не потерян. Прием ИТК возобновлен у 38 (54%) больных: у 32 с потерей БМО и у 6 без потери БМО. Из 32 пациентов 2 с сохраняющимся глубоким МО после отмены ИТК умерли из-за сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистая патология) в возрасте 70 лет и 71 года соответственно. Наблюдение без терапии ИТК под контролем уровня BCR-ABL продолжено у 32 больных (рис. 1). Ме времени наблюдения больных ХМЛ без терапии на момент выполнения анализа составила 23 мес (от 2 до 100 мес). Наблюдение без терапии более 5 лет отмечено у 7 из 32 пациентов.
Выживаемость без терапии ИТК на 6, 12 и 24-й месяцы составила 69, 50 и 39% соответственно (рис. 2).
Кумулятивная частота потери БМО после прекращения терапии ИТК составила 28, 41 и 48% через 6, 12 и 24 мес соответственно и в дальнейшем не нарастала (рис. 3). Ме срока до потери БМО составила 5 мес (от 1 до 24 мес).
Потеря БМО на 1-м году наблюдения без лечения произошла у 28 (88 %) из 32 больных: у 22 (69%) потеря БМО произошла в первые 6 мес отмены терапии, у 6 (18,5%) — на 7—12-й месяц отмены. В 4 (12,5%) случаях БМО потерян на сроках наблюдения 13, 19, 21 и 23 мес. После 24-го месяца наблюдения без лечения потери БМО не отмечено.
При анализе потери БМО в зависимости от возраста, пола, препарата на момент прерывания лечения, терапии ИФН-а в анамнезе, длительности МО4; и группы риска по Sokal достоверных различий не выявлено. При этом отмечалась тенденция к сохранению молекулярной ремиссии при длительности МО4 более 2 лет перед прекращением терапии, у больных с терапией ИФН-а в анамнезе, а также у больных с низкой и промежуточной группой риска по Sokal (рис. 4). Среди 12 пациентов, которые были переведены на терапию ИТК2 в связи с резистентностью к терапии первой линии иматинибом, потеря БМО наблюдалась у 4, сохранялся глубокий МО у 8.
При применении модели Кокса достоверным фактором, влияющим на потерю БМО, служила группа риска по Sokal ^<0,05) (табл. 3).
На момент потери БМО уровень BCR-ABL у 32 больных с молекулярным рецидивом составлял от 0,11 до 13% (Ме 0,54%), гематологические рецидивы отсутствовали. Ме времени от первого анализа, подтверждающего потерю БМО, до возобновления лечения составила 38 дней (от 3 до 276). У 14 больных лечение возобновлено в срок 30 дней после констатирования молекулярного рецидива, у 18 — в срок более 30 дней. Задержки с возобновлением те-
Рис. 1. Статус 70 больных ХМЛ, у которых проводилось наблюдение без терапии ИТК.
Рис. 2. Выживаемость без терапии у 70 больных ХМЛ после отмены ИТК.
Рис. 3. Кумулятивная частота потери БМО у 70 больных ХМЛ без терапии ИТК.
Рис. 4. Кумулятивная частота потери БМО у 70 больных ХМЛ без терапии ИТК в зависимости от разных факторов: терапии ИФН-а в анамнезе (а); длительности МО4 (б); группы риска по Sokal (в); применения иматиниба и ИТК2 (г).
рапии ИТК связаны со временем ожидания результатов молекулярного анализа; с отложенным решением по возобновлению терапии до уровня более 1% у беременных; в нескольких случаях — с непониманием пациентами важности своевременной оценки результата для решения о возобновлении терапии, а также с отсутствием обеспечения препаратом.
На момент возобновления лечения у 16 (50%) из 32 больных с потерей БМО отмечалась также потеря МО2
(уровень BCR-ABL>1%). У 2 больных, которые, несмотря на рекомендации лечащих врачей, не возобновили терапию ИТК, в течение 122 и 155 дней после констатирования потери БМО развился гематологический рецидив, после чего пациенты возобновили прием ИТК. У 4 пациентов с потерей МО2 и возобновлением ИТК через 111— 276 дней после потери БМО гематологического рецидива не отмечалось.
Рис. 5. Кумулятивная частота восстановления МО4 после возобновления лечения ИТК у 32 больных ХМЛ.
У 6 больных, которые возобновили прием ИТК по решению врача без потери БМО, уровень BCR-ABL на момент возобновления лечения находился в пределах от 0 до 0,082%.
В 30 случаях при возобновлении лечения назначен тот же ИТК, у 8 больных выполнена смена препарата. Смена ИТК у 7 пациентов связана с предыдущей непереносимостью терапии, у 1 больной — с невозможностью обеспечения прежним ИТК. У 1 больной выполнена смена имати-ниба на ИТК2 в связи с отсутствием восстановления БМО в течение полугода после возобновления лечения (причиной отмены ИТК явилась беременность).
Восстановление МО4 после возобновления терапии ИТК оценивали при Ме наблюдения 24 мес (от 1 до 116 мес). Кумулятивная частота восстановления МО4 составляла 73% через 12 мес наблюдения и достигала 100% через 24 мес (рис. 5). Темпы восстановления МО не зависели от уровня BCR-ABL на момент рецидива, однако у больных, которые возобновили терапию более чем через 30 дней после потери БМО, восстановление МО4 наблюдалось в более поздние сроки (рис. 6).
Обсуждение
В работе впервые в России представлены результаты наблюдения больных ХМЛ с глубоким МО без терапии ИТК. Установлена возможность безопасного прекращения терапии ИТК примерно у 50% больных: у 32 (47%) из 68 пациентов, которые живы на момент выполнения анализа, отсутствовала необходимость возобновления лечения. Срок наблюдения без терапии более 5 лет был у 7 из 32 пациентов. Наибольший срок наблюдения составил более 8 лет.
Рецидивы заболевания при сроке наблюдения более 2 лет после отмены терапии отсутствовали. Несмотря на это, мы считаем, что наблюдение за пациентами с ХМЛ и глубоким МО, у которых прекращена терапия, должно проводиться на протяжении длительного периода, вероятно, в течение всей жизни больного. По предварительным данным исследования Еи^ОвК!, молекулярные рецидивы ХМЛ с потерей БМО наблюдались у отдельных больных на сроках более 2 лет [45].
Рис. 6. Кумулятивная частота восстановления МО4 в зависимости от времени возобновления ИТК у 32 больных ХМЛ.
Результаты 2-летней выживаемости без терапии ИТК в нашем исследовании (39%) близки к данным международных исследований. При этом следует учесть, что у 6 (9%) из 70 больных терапия ИТК возобновлена без потери БМО. Это связано с оценкой лечащим врачом показаний к возобновлению терапии, с учетом имеющихся на тот момент времени сведений. Четко заданные критерии молекулярного рецидива при ХМЛ, определяемые как потеря БМО (или превышение уровня экспрессии BCR-ABL>0,1% по международной шкале), предложены только в 2014 г. [46]. До их появления терапию ИТК возобновляли в рамках исследований при потере отрицательных результатов ПЦР и появлении любого уровня транскрипта BCR-ABL. Среди наших пациентов учитывалась конкретная ситуация у каждого: например, в ряде случаев выполнялись повторные анализы для подтверждения потери БМО, а при беременности допускалось продолжение наблюдения без терапии в отсутствие признаков быстрого нарастания уровня BCR-ABL>1%.
На первый взгляд, кумулятивная частота потери БМО на 6 мес от момента отмены терапии является довольно низкой — 28%. Однако следует учесть, что под нашим наблюдением находилась особая группа пациентов с разными причинами для наблюдения без терапии: например, прерывание лечения выполнялось при беременности. Кроме того, включены пациенты, получавшие иматиниб и ИТК2, а также пациенты с глубоким МО после смены терапии на вторую линию. Частота выполнения молекулярного мониторинга не установлена заранее, в связи с чем точные сроки определения потери БМО могли быть не учтены. В ряде случаев пациенты, прекратившие прием ИТК самостоятельно, сообщали об этом лечащему врачу через несколько месяцев. Однако кумулятивная частота потери БМО через 12 и 24 мес отмены ИТК, которая составляет 41 и 48% соответственно и сопоставима с данными проспективных исследований, по-видимому, является более объективным показателем.
Поскольку молекулярные рецидивы (BCR-ABL>0,1%) наблюдались у большинства пациентов в первые 6—8 мес после отмены ИТК, существует особая необходимость мониторинга остаточной популяции лейкемических клеток методом количественной ПЦР на ранних сроках после от-
мены терапии. Частота мониторинга после этого срока при отмене терапии может быть реже, но должна оставаться регулярной, так как нельзя исключить развития поздних молекулярных рецидивов.
При поиске факторов, связанных с сохранением молекулярной ремиссии после отмены ИТК, мы оценивали доступные для анализа клиническо-демографические и анамнестические данные пациентов. У пациентов проводилась терапия как иматинибом, так и ИТК2 в разных линиях (см. табл. 3), и сам факт применения того или иного препарата не имел значения для сохранения ремиссии после отмены ИТК. Сравнительный анализ не выявил отдельной характеристики, достоверно влияющей на потерю БМО.
При проведении многофакторного анализа группа риска 8ока1 оказалась единственным значимым для прогноза фактором (р=0,039). При сопоставлении с данными других исследований можно отметить, что прогностическое значение группы риска 8ока1 также отмечено в исследовании 8Т1М [35] у больных, получавших терапию иматинибом в первой линии перед отменой лечения. В другой группе больных, получавших лечение более мощными препаратами ИТК2, группа риска 8ока1 не имела прогностического значения [40].
В исследовании 8Т0Р20-ТК1 установлено, что резистентность к терапии первой линии у больных, переведенных на терапию ИТК2, служила фактором сниженной вероятности сохранения глубокого МО после отмены лечения [40]. Однако в нашем исследовании такой закономерности не отмечено: сохранение глубокого МО наблюдалось у 8 из 12 пациентов на ИТК2 с ранее отмеченной резистентностью к терапии иматинибом в первой линии; различия предположительно могут быть связаны с небольшим числом наблюдений.
Важно отметить, что среди больных, у которых прекращена терапия ИТК, не отмечено прогрессии ХМЛ до фазы акселерации или бластного криза. Причинами смерти у 2 больных пожилого возраста служили сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистая патология).
Уровень BCR-ABL при возобновлении терапии соответствовал не только потере БМО, но и потере МО2. Настораживает, что отдельные пациенты не возобновили терапию немедленно после потери БМО, что привело к развитию гематологического рецидива у 2 больных. При анализе причин длительных периодов (более 100 дней) от момента потери БМО до возобновления приема ИТК, мы установили, что этими причинами являлось в некоторых случаях непонимание пациентами важности своевременного возобновления лечения при потере БМО.
Расчетная вероятность восстановления МО4 при медиане срока возобновления терапии 24 мес составила 100%, однако сроки восстановления МО4 у больных, возобновивших прием ИТК более чем через 30 дней после его потери, оказались более длительными; в 1 случае понадобилась смена иматиниба на ИТК2 для индукции потерянного глубокого МО.
Возвращаясь к причинам, по которым пациенты с глубоким МО прекратили прием ИТК, можно отметить, что перерывы в лечении у 48 (69%) были вынужденными: в связи с токсичностью терапии или с беременностью. Эти причины, по-видимому, будут важны для обоснования возможности наблюдения без терапии у больных ХМЛ при глубоком МО.
Почти у У3 больных прием ИТК прекращен по их собственному желанию, так как пациенты были осведомлены о такой возможности и готовы активно отслеживать свое состояние при регулярном мониторинге ПЦР, по согласованию с лечащими врачами. По нашему мнению, такой категории пациентов в настоящее время наиболее целесообразно предлагать участие в проспективных клинических исследованиях по наблюдению без терапии при ХМЛ. В ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ (Москва) и РосНИИ ГТ ФМБА (Санкт-Петербург) ведется работа по включению пациентов в программу по ведению ремиссии без терапии RU-SKI, основанную на европейском протоколе EURO-SKI. В ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ проводится клиническая апробация Минздрава РФ «Метод лечения больных хроническим миелолейкозом с глубокой ремиссией, включающий в себя наблюдение без терапии ингибиторами тирозинкиназ под контролем мо-лекулярно-генетических методов исследования», в которой предусмотрен регулярный молекулярный мониторинг после отмены терапии ИТК.
У отдельных пациентов затяжные перерывы в лечении произошли из-за отсутствия обеспечения ИТК (в частности ИТК2), недостаточной информированности пациентов о потенциальной опасности бесконтрольных длительных перерывов в терапии. Данный факт затрагивает важные вопросы организационного характера, особенно важные при внедрении принципа ведения ремиссии без терапии. Больные ХМЛ должны быть информированы, что длительные перерывы в приеме ИТК без соответствующего регулярного контроля уровня BCR-ABL могут быть опасны в связи с развитием рецидива заболевания. При длительных перерывах в терапии обязателен регулярный молекулярный мониторинг, готовность к возобновлению приема ИТК [41—43]. В отсутствие обеспечения конкретным ИТК пациентам должна быть предложено альтернативное лечение другим ИТК в случае потери БМО во время перерыва в терапии.
Для определения возможности наблюдения без терапии необходимо понимание того, какие пациенты получат наибольшие преимущества при отмене лечения. Для выявления прогностически значимых факторов успешной отмены ИТК целесообразна оценка не только клинических факторов, но и поиск биологически обусловленных механизмов сохранения ремиссии [43, 47]. Немаловажной для внедрения наблюдения без терапии ИТК в клиническую практику является оценка фармакоэконо-мических последствий отмены ИТК [48].
Заключение
Подводя итоги длительного наблюдения больных ХМЛ с глубоким МО, можно отметить, что подход, предусматривающий ведение ремиссии без терапии ИТК при регулярном контроле остаточной популяции лейкозных клеток с помощью молекулярного мониторинга, является оправданным у отдельных больных. Ведение ремиссии без терапии у больных ХМЛ с глубоким МО в настоящее время выполняется в рамках проспективных клинических исследований и наблюдательных программ, однако при обеспечении молекулярного мониторинга и организационных мероприятий этот подход может быть внедрен в клиническую практику.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Mughal TI, Radich JP, Deininger MW, Apperley JF, Hughes TP, Harrison CJ, Gambacorti-Passerini C, Saglio G, Cortes J, Daley GQ. Chronic myeloid leukemia: reminiscences and dreams. Hematologica 2016;101(5):541-558. https://doi.org/10.3324/haematol.2015.139337
2. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;7:4-9. [Turkina AG, Chelysheva EY. The strategy of chronic myeloid leukemia therapy: opportunities and prospects. Terapevticheskiiarkhiv. 2013;7:4-9. (In Russ.)].
3. Зарицкий А.Ю., Ломайа Э.Г., Виноградова О.Ю. Дружко-ва Г.А., Круглов С.С., Абакумов Е.М., Соколова М.А., Нем-ченко И.С., Захарова Е.С., Ковалева Л.Г., Колошейнова Т.И., Горячева С.Р., Колосова Л.Ю., Вахрушева М.В., Лория С.С., Чернова Л.А., Захарова А.В., Поспелова Т.И., Крылова И.В., Лямкина А.С., Мачюлайтене Е.Р., Кузнецов С.В., Челышева Е.Ю., Иванова В.Л., Удальева В.Ю., Шнейдер Т.В., Ого-родникова Ю.С., Журавлев В.С., Мартынкевич И.С., До-мрачева Е.В., Афанасьев Б.В., Абдулкадыров К.М., Хорош-ко Н.Д., Туркина А.Г. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейко-зом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология 2007;2:13-17. [Zaritskii AY, Lomaia EG., Vinogradova OY, Dru-zhkova GA, Kruglov SS, Abakumov EM, Sokolova MA, Nem-chenko IS, Zakharova ES, Kovalyova LG, Kolosheinova TI, Go-ryacheva SR, Kolosova LY, Vakhrusheva MV, Loriya SS, Cher-nova LA, Zakharova AV, Pospelova TI, Krylova IV, Lyamkina AS, Maciulaitiene ER, Kuznetsov SV, Chelysheva EY, Ivanova VL, Udalyeva VY, Shneider TV, Ogorodnikova YS, Zhuravlyov VS, Martynkevich IS, Domracheva EV, Afanasyev BV, Abdulkady-rov KM, Khoroshko ND, Turkina AG. Pavlov IP. Results of multi-center study of gleevek therapy of patients with chrome myeloid leukemia in the chronic phase. Gematologiya i transfuziologi-ya 2007;2:13-17. (In Russ.)].
4. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С., Потихонова НА., Зотова И.И., Удальева В.Ю., Головченко РА., Шахворостова Н.В., Шихбабаева Д.И., Зенина М.Н., Тиранова С.А., Кудряшова С.А., Марты-ненко Л.С., Иванова М.П., Цыбакова Н.Ю., Петрова Е.В., Полушкина Л.Б., Клеина Е.В. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогема-тология. 2016;9(1):54—60. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, Fominykh MS, Potikhonova NA, Zotova II, Udalyeva VYu, Golovchenko RA, Shakhvorostova NV, Shikhba-baeva DI, Zenina MN, Tiranova SA, Kudryashova SA, Mar-tynenko LS, Ivanova MP, Tsybakova NYu, Petrova EV, Polushki-na LB, Kleina EV. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2016; 9(1):54-60. (In Russ)].
5. Kantarjian H, O'Brien S, Jabbour E, Garcia-Manero G, Quintas-Cardama A, Shan J, Rios MB, Ravandi F, Faderl S, Kadia T, Borthakur G, Huang X, Champlin R, Talpaz M, Cortes J. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood 2012;119(9):1981-1987. https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-358135
6. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, Radich JP, Branford S, Hughes TP, Baccarani M, Deininger MW, Cervantes F, Fujiha-ra S, Ortmann CE, Menssen HD, Kantarjian H, O'Brien SG, Druker BJ. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376:917-927. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609324
7. Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph- позитивного клона у больных хроническим миелолей-козом при длительном воздействии ингибиторов тирозинки-
наз. Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук. Москва, 2015. [Shukhov OA. Molecular and cytogenetic characteristics of the Ph-positive clone in patients with chronic myeloid leukemia with prolonged exposure to tyrosine kinase inhibitors. The dissertation of the candidate of medical sciences. Moscow, 2015 (In Russ.)].
8. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А., Челышева Е.Ю., Захарова Е.С., Шухов О.А., Быкова А.В., Горячева С.Р., Колошейнова Т.И., Иванова Т.В., Тищенко И.А., Куликов С.М. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозин-киназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-а. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90-97. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA et al. The results of 12 years treatment of patients in late chronic phase of chronic myeloid leukemia by tyrosine kinase inhibitors after failure IFN-а. Sibirskii nauchnyi meditsinskiizhurnal. 2015;35(1):90-97. (In Russ.)].
9. Branford S, Seymour JF, Grigg A, Arthur C, Rudzki Z, Lynch K, Hughes T. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCRABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007; 13(23):7080-7085. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-07-0844
10. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Soverini S, Martinelli G, Hochhaus A, Apperley JF, Cervantes F, Clark RE, Cortes JE, Kantarjian HM, Guilhot F, Hjorth-Hansen H, Hughes TP, Kim D-W, Larson RA, Lipton JH, Mahon F-X, Mayer J, Müller MC. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6): 872-884. https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-501569
11. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А., Челышева Е.Ю., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В., Голенков А.К., Поспелова Т.И., Шухов О.А., Фоминых М.С., Гусарова Г.А., Кузьмина Л.А., Абдуллаев А.О., Мартынкевич И.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017; 10(3):293-316. [Turkina AG, Zaritskii AY, Shuvaev VA et al. The recommendations for the diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017;10(3):293-316. (In Russ.)]. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316
12. Larson R.A., Hochhaus A., Hughes T.P., Clark RE, Etienne G, Kim DW, Flinn IW, Kurokawa M, Moiraghi B, Yu R, Blakes-ley RE, Gallagher NJ, Saglio G, Kantarjian HM. Nilotinib vs ima-tinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia. 2012;26:2197-2203. https://doi.org/10.1038/leu.2012.175
13. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, Steegmann JL, Shah NP, Boqud C, Chuah C, Pavlovsky C, Mayer J, Cortes J, Baccarani M, Kim DW, Bradley-Garelik MB, Mohamed H, Wildgust M, Hochhaus A. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2013;123:494-500. https://doi.org/10.1182/blood-2013-06-511592
14. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, Larson RA, Kim DW, Issar-agrisil S, le Coutre PD, Etienne G, Dorlhiac-Llacer PE, Clark RE, Flinn IW, Nakamae H, Donohue B, Deng W, Dalal D, Menssen HD, Kantarjian HM. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044-1054. https://doi.org/10.1038/leu.2016.5
15. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian H, Baccarani M, Mayer J, Bo-qué C, Shah NP, Chuah C, Casanova L, Bradley-Garelik B, Manos G, Hochhaus A. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol, 2016;34:2333-2340. https://doi.org/10.1200/jco.2015.64.8899
16. Graham S, Jorgensen H, Alan E, Pearson C, Alcorn MJ, Richmond L, Holyoake TL. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood. 2002;99:319-325. https://doi.org/10.1182/blood.v99.1.319
17. Konig H, Holtz, Modi H, Manley P, Holyoake TL, Forman SJ, Bhatia R. Enhanced BCR-ABL kinase inhibition does not result in increased inhibition of downstream signaling pathways or increased growth suppression in CML progenitors. Leukemia. 2008;22(4):748-755 https://doi.org/10.1182/blood.v99.1.319
18. Copland M, Hamilton A, Elrick L, Baird JW, Allan EK, Jordanides N, Barow M, Mountford JC, Holyoake TL. Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than ima-tinib in primary CML but does not eliminate the quiescent fraction. Blood. 2006;107(11):4532-4539. https://doi.org/10.1182/blood-2005-07-2947
19. Efficace F, Baccarani M, Breccia M, Alimena G, Rosti G, Cot-tone F, Deliliers GL, Baraté C, Rossi AR, Fioritoni G, Luciano L, Turri D, Martino B, Di Raimondo F, Dabusti M, Bergamas-chi M, Leoni P, Simula MP, Levato L, Ulisciani S, Veneri D, Sica S, Rambaldi A, Vignetti M, Mandelli F. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving longterm therapy with imatinib compared with the general population. Blood. 2011;118:4554-4560. https://doi.org/10.1182/blood-2011-04-347575
20. Efficace F, Baccarani M, Breccia M, Cottone F, Alimena G, Del-iliers GL, Baraté C, Specchia G, Di Lorenzo R, Luciano L, Tur-ri D, Martino B, Stagno F, Dabusti M, Bergamaschi M, Leoni P, Simula MP, Levato L, Fava C, Veneri D, Sica S, Rambaldi A, Rosti G, Vignetti M, Mandelli F. Chronic fatigue is the most important factor limiting health-related quality of life of chronic my-eloid leukemia patients treated with imatinib. Leukemia 2013;27:1511-1519. https://doi.org/10.1038/leu.2013.51
21. Lütge I, Pfirrmann M, Stalljann I. Healthrelated quality of life in CML patients under nilotinib firts-line treatment: Results of a German sub-study within the ENEST 1st trial. Hematologica. 2015;100,Abstract P233.
22. Kim TD, Rea D, Schwarz M, Grille P, Nicolini FE, Rosti G, Grille P, Nicolini FE, Rosti G, Levato L, Giles FJ, Dombret H, Mirault T, Labussiére H, Lindhorst R, Haverkamp W, Buschmann I, Dörken B, le Coutre PD. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia 2013;27:1316-1321. https://doi.org/10.1038/leu.2013.70
23. Chai-Adisaksopha C, Lam W, Hillis C. Major arterial events in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine ki-nase inhibitors: a meta-analysis. LeukLymphoma. 2015;1-11. https://doi.org/10.3109/10428194.2015.1091929
24. Quintas Cardama A, Kantarjian H, O'Brien S, Borthakur G, Bru-zzi J, Munden R, Cortes J. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol 2007;25:3908-3914. https://doi.org/10.1200/JC0.2007.12.0329
25. Pye SM, Cortes J, Ault P, Hatfield A, Kantarjian H, Pilot R, Rosti G, Apperley JF. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood 2008;111:5505-5508. https://doi.org/10.1182/blood-2007-10-114900
26. Palani R, Milojkovic D, Apperley JF. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia. Ann Hematol 2015;94(2):S167-S176. https://doi.org/10.1007/s00277-015-2317
27. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, Anselem O, Delezoide AL, Sauvageon H, Chapuis N, Tsatsaris V. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer ofdasatinib. Anti-Cancer Drugs 2012;23(7):754-757. https://doi.org/10.1097/CAD.0b013e328352a8fe
28. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, Perrotti AP. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):e2014028.
https://doi.org/10.1080/17474086.2016.1205479
29. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E, Guha M4, Wallis N4, Apperley JF. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol 2015; 90(12):1111-1115. https://doi.org/10.1002/ajh.24186
30. Noens L, van Lierde MA, De Bock R, Verhoef G, Zachée P, Ber-neman Z, Martiat P, Mineur P, Van Eygen K, MacDonald K, De Geest S, Albrecht T, Abraham I. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009; 113(22):5401-5411.
https://doi.org/10.1182/blood-2008-12-196543
31. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, Eliasson L, Milojkovic D, Bua M, Apperley JF, Szydlo R, Desai R, Kozlowski K, Paliom-peis C, Latham V, Foroni L, Molimard M, Reid A, Rezvani K, de Lavallade H, Guallar C, Goldman J, Khorashad JS. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28(14):2381-2388. https://doi.org/10.1200/JC0.2009.26.3087
32. Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблема приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематоло-гия. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2013;6(2):157-165. [Chelysheva EY, Galaktionova AV, Turki-na AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klin-icheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klin-icheskayapraktika. 2013;6(2):157-165. (In Russ.)].
33. Benjamini O, Kantarjian H, Rios MB, Jabbour E, O'Brien S, Jain P, Cardenas-Turanzas M, Faderl S, Garcia-Manero G, Rav-andi F, Borthakur G, Quintas-Cardama A, Cortes J. Patient-driven discontinuation of tyrosine kinase inhibitors: single institution experience. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2879-2886. https://doi.org/10.3109/10428194.2013.831092
34. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Гусарова Г.А., Быкова А.В., Кузнецов С.В., Горячева С.Р., Соколова М.А., Новицкая Н.В. Возможность прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных с хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1):70. [Chelysheva EY, Turkina AG, Gusarova GA, Bykova AV, Kuznetsov SV, Gory-acheva SR, Sokolova MA, Novitskaya NV. The possibility of discontinuing therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(1):70. (In Russ.)].
35. Mahon F-X, Rea D, Guilhot J,, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. The Lancet Oncology. 2010;11(11): 1029-1035. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70233-3
36. Etienne G, Guilhot J, Rea D,, Rigal-Huguet F, Nicolini F, Charbonnier A, Guerci-Bresler A, Legros L, Varet B, Gardembas M, Dubruille V, Tulliez M, Noel MP, Ianotto JC, Villemagne B, Carré M, Guilhot F, Rousselot P, Mahon FXet al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. 2017;35(3):298-305. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.68.2914
37. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, Nakamae H, Hino M, Murai K, Ishida Y, Kumagai T, Sato S, Ohashi K, Sakamaki H, Wakita H, Uoshima N, Nakagawa Y, Minami Y, Ogasawara M, Takeoka T, Akasaka H, Utsumi T, Uike N, Sato T, Ando S, Usuki K, Mori-ta S, Sakamoto J, Kimura S. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicenter phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(12):528-235. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(15)00196-9
38. Shah NP, Paquette R, Muller MC, Saussele S, García-Gutiérrez V, Jiménez-Velasco A, Nicolini F-E, Mauro MJ, Mahon F-X, Rea D, Martin-Regueira P, Subar M, Li L, Lipton JH. Treatment-free remission (TFR) in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CMLCP) and in stable deep molecular response (DMR) to dasatinib — the Dasfree Study. Blood. 2016;128(22): abstract 1895.
39. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, Radich JP, Ross DM, Gómez Casares MT, Hellmann A, Stentoft J, Conneally E, García-Gutiérrez V, Gattermann N, Wiktor-Jedrzejczak W, le Coutre PD, Martino B, Saussele S, Menssen HD, Deng W, Krunic N, Bedou-cha V, Saglio G. Treatment-free remission (TFR) in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib: results from the ENESTFreedom study. J Clin Oncol. 2016;34(suppl;abstr 7001). https://doi.org/10.1038/leu.2017.63
40. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, Guilhot F, Guilhot J, Guerci-Bresler A, Gardembas M, Coiteux V, Guillerm G, Legros L, Etienne G, Pignon JM, Villemagne B, Escoffre-Barbe M, Ianot-to JC, Charbonnier A, Johnson-Ansah H, Noel MP, Rousselot P, Mahon FX. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846-854. https://doi.org/10.1182/blood-2016-09-742205
41. SauBele S, Richter J, Hochhaus A, Mahon F-X. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016;30:1638-1647. https://doi.org/10.1038/leu.2016.115
42. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML Blood. 2016;128(1):17-23. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-694265
43. Rea D, Cayuela J-M. Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia. Int JHematol. 2017 Jul 8. https://doi.Org/doi:10.1007/sl2185-017-2295-0
44. Gray R.J. A class of K-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. The Annals of statistics. 1988;16(3):1141-1154. https://doi.org/10.1214/aos/1176350951
45. Mahon FX, Richter J, Guilhot J, Hjorth-Hansen, H., Almeida A., Janssen J, Mayer J, Porkka K, Panayiotidis P, Stromberg U, Berger MG, Diamond J, Ehrencrona H, Kairisto V, Machova Pola-kova K, Mueller MC, Mustjoki S, Hochhaus A, Pfirrmann M, Saussele S. Cessation of tyrosine kinase inhibitors treatment in chronic myeloid leukemia patients with deep molecular response: results of the Euro-Ski trial. Blood. 2016;128(22): abstract 787.
46. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, Agape P, Nicolini FE, Varet B, Gardembas M, Etienne G, R6a D, Roy L, Escof-fre-Barbe M, Guerci-Bresler A, Tulliez M, Prost S, Spentchi-an M, Cayuela JM, Reiffers J, Chomel JC, Turhan A, Guilhot J, Guilhot F, Mahon FX. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014; 32(5):424-430. https://doi.org/10.1200/jco.2012.48.5797
47. Smirnikhina SA, Lavrov AV, Chelysheva EY, Adilgereeva EP, Shukhov OA, Turkina AG, Kutsev SI. Whole-exome sequencing reveals potential molecular predictors of relapse after discontinuation of the targeted therapy in chronic myeloid leukemia patients. Leuk Lymphoma. 2016;57(7):1669-1676. https://doi.org/10.3109/10428194.2015.1132420
48. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г., Мартынке-вич И.С., Челышева Е.Ю., Фоминых М.С. Фармакоэконо-мическое моделирование таргетной терапии хронического миелолейкоза при ведении ремиссии без терапии. Онкогема-тология 2014; (3): 16-24 . [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Turkina AG., Martynkevich IS., Chelysheva EY, Fominykh MS. Pharmacoeconomic analysis of chronic myeloid leukemia remission without treatment. Onkogematologiya. 2014;(3):16-24. (In Russ.)].
Поступила 28.09.17
