CC BY
85
Результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности препарата Вазокет у пациентов с варикозной болезнью и хронической венозной недостаточностью *
Покровский А. В.
Отделение хирургии сосудов, ФГУ «Институт хирургии им. А. В. Вишневского Минздравсоцразвития России», Москва, Россия.
Введение
Вопросам лекарственной терапии у пациентов с хроническими заболеваниями вен (ХЗВ) в настоящее время посвящено достаточно большое внимание как врачей-практиков, так и врачей-исследователей [1, 2]. На основе проведенных исследований сформировано отношение к фармакотерапии как к абсолютно необходимому компоненту комплексного лечения. Это нашло отражение в принятых за последние годы Европейских и Российских рекомендациях по лечению ХЗВ [3, 4].
Вопрос повышения качества исследований (как в плане дизайна, так по количеству набранных пациентов) с целью повышения уровня доказательности весьма актуален для каждого из препаратов группы венотоников.
В настоящее время лидирующее значение среди этих препаратов играет группа y- бензопиронов, в частности микро-низированная флавоноидная фракция (МФФ) и препараты на основе чистого диосмина. Эта субстанция на сегодняшний день является эталонным химическим соединением для производства различных лекарственных форм. Анализ литературы показывает, что наибольшее количество публикаций последних лет с хорошей доказательной базой посвящено МФФ, а наиболее значимые исследования (дизайн - слепые с плацебо-контролем) по клинической оценке препаратов чистого немикронизированного диосмина датируются 80-90-ми годами прошлого века [5, 6]. Несмотря на это в современных руководствах подчеркивается, что назначение препаратов этой группы имеет под собой определенную доказательную базу, особенно если речь идет о субъективных проявлениях заболевания или некоторых объективных симптомах (например, отек) [7, 8].
Проведенное исследование было посвящено выяснению роли одного из представителей группы диосмина (Вазокет, UCB, Бельгия).
Материалы и методы
В исследование были включены 138 пациентов в возрасте от 20 до 70 лет (средний возраст 45,2±12,7 лет) с варикозной болезнью нижних конечностей (II-III клинический класс по СЕАР). Дизайн исследования - проспективное, многоцентровое. Женщины преобладали -118 (85,5%) по сравнению с мужчинами -20 (14,5%). Средняя длительность заболевания была 12,7±9,1 лет. Средний класс по СЕАР составил - 2,44±0,48.
Каждому пациенту после подписания им информированного согласия проводилось полное клиническое обследование, дуплексное сканирование вен нижних конечностей. При ДС оценивалась локализация рефлюкса и состояние магистральных поверхностных и глубоких вен. За 14 дней перед включением в исследование была отменена любая терапия по поводу ХЗВ. Критериями исключения из исследования являлись заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, беременность, непереносимость диосминовых препаратов.
У 77 (60,2%) пациентов при клиническом и ультразвуковом исследовании диагностирована варикозная болезнь (класс
В публикации приводятся результаты многоцентрового проспективного исследования по оценке качества жизни у пациентов с хроническими заболеваниями вен (ХЗВ) на фоне приема немикронизированного диосмина (Вазокет). Показано, что наиболее оптимальным является использование специализированных опросников (CIVIQ-2), в качестве инструмента оценки более точно улавливающих изменения в качестве жизни пациентов на фоне медикаментозной терапии.
Ключевые слова: заболевания вен (ХЗВ), качество жизни, медикаментозная терапия, синтетический диосмин.
Главные исследователи:
Сапелкин С.В., д.м.н.; Золотухин И.А., д.м.н.; Золкин В.Н., д.м.н, профессор; Бубнова Н.А., д.м.н., профессор; Швальб П.Г., д.м.н., профессор; Староверов И.Н., д.м.н.; Кательниц-кий И.И., д.м.н., профессор; Алуханян О.А., д.м.н., профессор; Хмельникер С.М., к.м.н.;
Фокин А.А, д.м.н., профессор; Жуков Б.Н., д.м.н., профессор; Шевела А.И., д.м.н., профессор; Хореев Н.Г., д.м.н., профессор; Раповка В.Г., д.м.н., профессор
* Статья опубликована при поддержке компании ООО «ЮСБ-Фарма».
С2), а у 51 (39,8%) - варикозная болезнь с наличием отечного синдрома (класс С3). В 86,2 % случаев отмечено поражение в системе БПВ, в 13,8% - в системе МПВ.
Среди сопутствующих заболеваний у 11,6% пациентов регистрировалась артериальная гипертензия, у 1,4% - ишемическая болезнь сердца.
Длительность приема Вазокета составила 2 мес. Для оценки степени эффективности проводимого лечения пациентом регистрировалась выраженность субъективных венозных симптомов (чувство тяжести, распирающие боли, чувство «жара», ночные судороги) по аналоговой шкале, а также с учетом клинической шкалы оценки тяжести заболевания VCSS (Venous Clinical Severity Score), являющейся модификацией клинической шкалы классификации СЕАР
Объективным критерием служило измерение маллео-лярного объема. С целью изучения качества жизни перед включением в исследование и по его окончании пациент заполнял 2 опросника - стандартный опросник по изучению качества жизни CIVIQ-2 и SF-36 (Табл. 1).
В опроснике SF-36 из 36 пунктов 35 используются для обработки баллов по 8 шкалам:
1. ФА - Физическая активность (PF - Physical Functioning) - объем повседневной физической нагрузки, которая не ограничена состоянием здоровья.
2. РФ - Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (RP - Role-Physical) - степень ограничения повседневной деятельности проблемами со здоровьем.
3. Б - Боль (ВР - Bodily Pain) - оценка объема субъективных болевых ощущений, которые испытывал респондент за
последние 4 недели.
4. 03 - Общее здоровье (GH - General Health) - оценка общего состояния здоровья на момент опроса.
5. ЖС - Жизнеспособность (VT - Vitality) - оценка состояния жизненного тонуса за последние 4 недели.
6. СА - Социальная активность (SF - Social Functioning) -оценка объема социальных связей.
7. РЭ - Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (RE - Role-Emotional) - степень ограничения повседневной деятельности эмоциональными проблемами.
8. ПЗ - Психическое здоровье (МИ - Mental Health) - оценка состояния ментальной сферы.
Первые показатели суммарно оценивают физическое благополучие, четыре последующих психологическое здоровье (Табл. 2).
Расчет окончательных результатов проводился по специальной формуле. «Сырые» баллы, полученные в результате анкетирования, подвергались перекодировке по следующей формуле расчета:
Y = ((A - B) / C) X 100%
где Y - критерий; А - сумма перекодированных баллов, ответственных за критерий;
В - минимально возможная сумма перекодированных баллов, ответственных за критерий;
С - средняя сумма перекодированных баллов, ответственных за критерий.
В конечном результате, чем выше полученный результат того или иного критерия, тем лучше качество жизни по данному критерию («прямо пропорциональная зависимость»).
Опросник CIVIQ-2 содержит 20 вопросов, отражающих четыре основных составляющих качества жизни пациентов с ХВН -болевой синдром (3 вопроса), физическое (5), психологическое (4) и социальное (8 вопросов) самочувствие. Характерность той или иной жалобы оценивалась по пятибалльной системе. Минимальное количество баллов соответствовало оптимальному состоянию пациента. Оценка факторов, образующих общий показатель качества жизни, определяется по формуле с использованием относительных величин: Х = (a-b) / (c-b) X 100, где Х - индекс качества жизни а - реальная сумма баллов, b - теоретически минимальная сумма баллов, с - теоретически максимальная сумма баллов. В отличие от опросника SF-36, окончательный критерий здесь был связан с качеством жизни обратно пропорциональной зависимостью - чем выше значение описываемого критерия, тем ниже качество жизни, которое он определяет.
Полученные результаты
При оценке распространенности рефлюкса в системе БПВ по данным дуплексного сканирования только в 22,7% случаев он отмечен как тотальный, в 39,5% случаев рефлюкс распространялся лишь до нижней трети бедра, а в 37,8% - до верхней трети голени. Тотальный рефлюкс по МПВ имелся только у 4 пациентов (21,1%), в остальных случаях распространение рефлюкса было ограничено уровнем средней трети голени. Недостаточность перфорантных вен при ультразвуковом исследовании была обнаружена у 53,1% пациентов, при этом диаметр этих вен не регистрировался.
До включения в исследование использовали компрессию 57,8% пациентов, медикаментозную терапию - 31,6% , местные средства - 7,2%.
Объективным показателем эффективности лечения служила динамика отечного синдрома - маллеолярного объема. После 2-х месячного приема препарата данный показатель уменьшился с 25,25±2,75 см до 24,15±2,59 см (p=0,001) (Рис. 1). Статистическую достоверность эти результаты показали как на визите D-60, так и на визите D-30 (Табл. 3).
Оценка основных субъективных симптомов, присущих ХЗВ, показала положительную их динамику в процессе исследова-
ния как на визите 0-30, так и на завершающем визите 0-60 (Табл. 4).
Интегральный показатель степени тяжести ХВН с использованием шкалы УСЭЭ уменьшился с 5,81±2,09 до 3,99±1,68 (р<0,001), что свидетельствует о статистически значимой положительной динамике клинических жалоб (Рис. 2).
Наиболее интересные данные были получены при оценке качества жизни с использованием различных опросников. Нас в первую очередь интересовала динамика этого показателя, т.к. показатель исходного уровня КЖ в силу отсутствия эталона качества жизни менее значим (для каждого пациента существует своя норма «благополучия», что может быть связано с самыми различными факторами).
При расчете показателя СС (Сравнение самочувствия) отмечена положительная динамика в процессе исследования с ростом на 30,9% (в период 0-0 - 51,4%, в 0-60 - 74,4%).
Общий балл качества жизни по опроснику СМО-2 уменьшился с 32,7 (0-0) до 11,2 (0-60). Динамика основных составляющих двух опросников показана на рисунках 3-5. Суммарно данные по двум опросникам и шкале УСЭЭ обобщены в таблице 5.
Переносимость препарата была оценена пациентами как отличная в 64,1% случаев, хорошая - 32,8% и удовлетворительная в 3,1%. Только в одном случае на визите 030 был отмечен незначительный кожный зуд, который регрессировал самостоятельно через 1 неделю (отмены терапии при этом не потребовалось).
Обсуждение
Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей относятся к той нозологической форме, при которой оценить результаты лечения (как консервативного, так и оперативного) достаточно сложно. Это обусловлено особенностями течения заболевания (периоды обострения и ремиссии), превалированием субъективных критериев оценки эффективности над объективными, а также выраженной психологической составляющей, оценка которой бывает весьма вариабельна. Именно для изучения этого раздела введено понятие «качества жизни» при ХЗВ, а влияние на этот показатель лечебной стратегии и метода лечения в настоящее время рассматривается как важное и приоритетное направление в современной флебологии.
Существует несколько подходов к определению КЖ. Возможно изучение данного показателя в рамках опросников общего назначения, дающих интегральную оценку. К опросникам такого рода можно отнести наиболее популярный среди исследователей ЭР-36, а также его варианты Ю01_А, ЫНР, ЕигоОо1_. В тоже время, для изучения определенных аспектов состояния здоровья, связанных с той или и иной патологией, весьма актуальным является создание специализированных анкет-опросников, которые априорно должны быть более чувствительны к изменению КЖ при данном конкретном заболевании. Задача специализированных опросников - уловить даже небольшие изменения КЖ, в то время как общие шкалы могут дать картину лишь значительного улучшения или ухудшения. Для оценки качества жизни у больных с ХЗВ используются СМО-2, УЕИМЕЭ-Оо!.. Эти опросники были специально разработаны и адаптированы под задачи оценки и изменения качества жизни у пациентов с различными формами заболеваний вен. Ранее проведенные исследования за рубежом показали их большую чувствительность по оценке субъективной венозной симптоматики. В российской клинической практике, как и в европейской, опросник СМО-2 использовался значительно чаще, чем какие-либо другие. Но лишь в единичных работах проводились параллели между различными шкалами по оценке качества жизни.
Основным требованием, предъявляемым к вопроснику, следует считать достоверное отражение динамики качества жизни пациентов в результате проведенного лечения. Поэтому нам было интересно сравнить данные, полученные с использованием опросников различной направленности: ЭР-36 (широкий
Рис. 1. Динамика маллеолярного объема в процессе исследования.
Рис. 2. Динамика интегрального индекса УСЭЭ в процессе исследования.
д-о Д-60
□Болевой синдром ЩФиаичс ксыч ииочуп стпнс
--------------- II
Рис. 3. Показатели физического здоровья по шкалам опросника ЭР-36 в процессе обследования.
Рис. 4. Показатели психического здоровья по шкалам опросника ЭР-36 в процессе обследования.
Рис. 5. Динамика основных составляющих опросника СМО-2 в процессе исследования.
Табл. 1. Схематическое отображение протокола исследования
Д-0 Д-30 Д-60
Ультразвуковое исследование +
Оценка субъективных симптомов (чувство тяжести, боли, жара, ночные судороги) в баллах + + +
Баллы по УСйЭ + + +
Маллеолярный объем (см) + + +
Заполнение 2х опросников (СМО и ЭР36) + +
Переносимость препарата + +
Табл. 4. Динамика субъективных жалоб в процессе
исследования (в баллах визуальной аналоговой шкал
й-0 й-30 й-60
Чувство тяжести 1,71±0,7 1,04±0,7 0,67±0,58 *
Распирающие боли 0,8±0,77 0,34±0,5 0,15±0,38 *
Чувство жара 0,71±0,71 0,25±0,47 0,14±0,37 *
Ночные судороги 1,02±0,85 0,5±0,64 0,16±0,4 *
Общий балл клинических симптомов 4,2±2,1 2,1±1,5 1,1±1,0 *
спектр) и СМО-2 (узконаправленный).
В нашем исследовании, в котором приняло участие девять крупных российских центров, проведена сравнительная оценка двухмесячной консервативной терапии пациентов с ХЗВ С2-3 с использованием доступных минимальных объективных критериев («маллеолярный объем») и субъективных критериев, которые складывались в шкалы УСЭЭ и опросники качества жизни.
Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой чувствительности вопросника СМО-2 в отношении заболеваний вен. Общий балл качества жизни по результатам анализа этого опросника возрос на 65,7%. При этом у тех же самых пациентов приближенные к этому показателю результаты из опросника ЭР-36 («Общее здоровье», «Сравнение самочув-Табл. 3. Динамика маллеолярного ствия») показали меньшую положительную динамику - 24,3%
и 30,9% соответственно.
Наибольшие различия между опросниками были отмечены при оценке психологического и социального самочувствия. Данные показатели по СМО-2 возросли соответственно на 66,8% и 77,2%. Прямых аналогов подобных пунктов в опроснике ЭР-36 нет, но положительная динамика по пунктам РЭ («Роль эмоциональных проблем») и СЭ («Социальная активность») не столь впечатляющая - 32,7% и 17,7%.
В то же время один из параметров (боль) пациенты оце-
Табл. 2. Шкалы опросника ЭР-36
ФА Шкала физического функционирования
Физическое РФ Шкала ролевого физического
здоровье функционирования
Б Шкала боли
ОЗ Шкала общего здоровья
ЖС Шкала жизнеспособности
СА Шкала социального
Психологическое функционирования
здоровье РЭ Шкала ролевого эмоционального функционирования
ПЗ Шкала психологического здоровья
Визит Маллеолярный объем
й - 0 25,25+2,75
й - 30 24,53+2,7 *
й - 60 24,15+2,59 **
Табл. 5. Заключительные данные по двум опросникам (СМО и ЭР-36) и относительные величины изменения показателей
Показатели Относительные величины показателей Процент изменения
D-0 D-60
SF-36
Физическое Здоровье ФА 80,5 89,9 +10,5%
РФ 55,9 87,0 +35,7%
Б 56,0 79,3 +29,4%
ОЗ 50,1 66,2 +24,3%
Психологическое здоровье ЖС 50,7 67,2 +24,5%
СА 71,5 86,9 + 17,7%
РЭ 59,1 87,8 +32,7%
ПЗ 60,2 63,4 +5,0%
Сравнение самочувствия 51,4 74,4 +30,9%
CIVIQ-2
Болевой синдром 36,7 26,3 +28,3%
Физическое самочувствие 32,2 15,8 +50,9%
Психологическое самочувствие 28,3 9,4 +66,8%
Социальное самочувствие 33,7 7,6 +77,2%
ОБЩИЙ БАЛЛ КЖ 32,7 11,2 +65,7%
Шкала VCSS
Степень тяжести ХВН (в баллах) 5,81 3,99 +31,3%
нили в процессе исследования с двух различных позиций достаточно близко - 28,3% (СМО-2) и 29,4% (ЭР-36).
Поэтому при планировании и проведении подобных исследований в дальнейшем, мы должны понимать, насколько тонким механизмом оценки может служить любой опросник, знать его истинное предназначение в работе и возможность выявления тех или иных изменений.
С этой точки зрения нам представляется оптимальным использование в качестве инструмента оценки опросника CIVIQ-2, являющегося более специализированным. Именно такие опросники позволяют с меньшими затратами получить объективные данные о динамике КЖ в процессе лечения. Применение общих шкал (к ним относится SF-36) также не лишено смысла. Улавливание какой-либо динамики с помощью и этих инструментов позволяет подтвердить и повысить значимость того и иного метода лечения, что очень важно для методов лечения с высоким плацебо-эффектом (консервативная терапия).
Литература
1. Кияшко В.А. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности. Русский медицинский журнал. 2002; 11: 26:1214-1219.
2. Богачев В.Ю. Системная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Современное состояние вопроса. Русский медицинский журнал. 2004; 12:17: 3-6.
3. Management of chronic venous disordes of the lower limbs: guidelines according to scientific evidence. International Angioology. 2008; 27: 1-59
4. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хроническеих заболеваний вен нижних конечностей. Флебология. 2009; 3: 45-93.
5. Casley-Smith JR, Casley-Smith J. The effect of diosmin (a benzo-pyrone) upon some high-protein oedemas: lung contusion, burn and lymphoedema of the rat legs. Agents and Actions. 1985; 17:14-20.
6. Carpentier PH, Mathieu M. Evaluation de l'efficacite clinique d'un medicament veinotrope: les enseignements d'un essai therapeutique a vec la diosmine d'hemysynthese dans le syndrome des jambes lourdes. J Mal Vacs. 1998; 23: 2:106-112.
7. Handbook of venous disordes. 3nd Edition. Guidelines of the American Venous Forum. 2009; 744.
8. Ramelet A-A, Perrin M, Kern P, Bounameaux H. Phlebology. 2008; 566.
Впервые статья опубликована в журнале «Ангиология и сосудистая хирургия», т.17, №4, с.8-13
