CC BY
30
DOI:10.18027/2224—5057—2017—7—4—42—47
Результаты лекарственного лечения больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы при использовании схемы, включающей бевацизумаб, оксалиплатин и паклитаксел
О. В. Смирнова1- 2
1 ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер № 1» Департамента Здравоохранения Москвы, Россия 2 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова, Москва, Россия
Резюме: Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто диагностируемым злокачественным заболеванием среди женщин. Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) представляет собой особый подтип, составляет 15% в структуре рака молочной железы, характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER-2 фактора. Для этого подтипа рака характерно агрессивное течение, преимущественное поражение молодых пациенток, неблагоприятный прогноз и высокий риск раннего прогрессирования заболевания с развитием отдаленных метастазов. Гетерогенность группы тройного негативного рака молочной железы, отсутствие привычных молекулярных мишеней для лекарственного воздействия (рецепторов гормонов и амплификации HER-2/neu) объясняет сложности в выборе тактики лечения. Менее 30% женщин с метастазами тройного негативного рака молочной железы живут более 5 лет. Все это указывает на необходимость в разработке новых схем противоопухолевой терапии, нехарактерных для других форм рака молочной железы, что позволит улучшить результаты лечения таких пациенток.
Ключевые слова: тройной негативный рак молочной железы, метастазы, химиотерапия, бевацизумаб, оксалиплатин, паклитаксел
В настоящее время рак молочной железы является самым часто диагностируемым злокачественным заболеванием среди женщин. В России число заболевших, у которых впервые выявлена злокачественная опухоль молочной железы, в течение последних 10 лет увеличивается в среднем на 3,6% ежегодно, причем более половины заболевших (53%) моложе 60 лет [1]. В США смертность от рака молочной железы снизилась почти на 40% за последние 30 лет в результате успехов в ранней диагностике и лекарственном лечении [2].
На основе молекулярно-генетических исследований были выделены 5 подтипов рака молочной железы, отличающихся по экспрессии рецепторов гормонов (эстрогена, прогестерона) и HER-2:
• люминальный А: ER (+) и/или PgR (+)/HER-2/neu (-);
• люминальный В: ER (+)/и/или PgR (+)/HER-2/neu (+);
• HER-2 /пей (+) - нелюминальный: ER (-)/ PgR (-)/
HER-2/neu (+);
• тройной негативный: ER (-)/PgR (-)/HER-2/neu (-) [3].
Тройной негативный рак молочной железы характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и амплификации HER-2, то есть основных опухолевых мишеней для лекарственного воздействия. ТНРМЖ составляет 15 % от всей группы рака молочной железы, преимущественно встречается у молодых женщин, характеризуется агрессивным течением, ранним (в течение 3 лет от постановки диагноза) развитием местных и отдаленных метастазов с пораже-
нием висцеральных органов и/ или поражением головного мозга [4].
Для ТНРМЖ характерна короткая безрецидивная и общая выживаемость по сравнению с другими подтипами рака молочной железы. Большинство пациенток умирают в течение 5 лет после постановки диагноза рака молочной железы [5]. Клинические исследования подтверждают, что общая выживаемость при метастазах тройного негативного рака молочной железы колеблется от 11 до 14 месяцев, что значительно короче, чем при других подтипах РМЖ [6, 7].
В последнее время выделяют другие генетические формы ТНРМЖ. Так, Lehmann c соавторами в 2011 г., основываясь на анализе генной экспрессии, описали 7 молекулярных подтипов тройного негативного рака молочной железы: базальноподобный 1 (BL1), базальноподобный 2 (BL2), иммуномодуляторный (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальноподобный (MSL), люминальный андро-ген-рецепторный (LAR) и неклассифицируемый вариант (USN), что указывает на гетерогенность ТНРМЖ [8].
Выбор схемы лекарственного лечения больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы остается одной из главных проблем современной онкологии. До сих пор не разработаны единые стандарты лечения таких пациенток, режимы и схемы химиотерапии значительно различаются. Таким образом, разработка новых схем лекарственного лечения, нестандартных для других форм рака молочной железы, представляется актуальной
Результаты лекарственного лечения больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы при использовании схемы,
включающей бевацизумаб, оксалиплатин и паклитаксел
35 30 25
Ъ 20
<я н о
й 15
се ZT
10 5 0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Сроки развиия новых метастазов, мес.
Диаграмма 1. Время до прогрессирования после окончания первичного лечения
задачей в лечении больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы.
В качестве одного из направлений в лечении больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы нами разработана новая высокоэффективная схема противоопухолевой терапии, включающая бевацизумаб, оксалиплатин и паклитаксел.
Бевацизумаб является гуманизированным противоопухолевым моноклональным антителом, которое препятствует процессу ангиогенеза за счет связывания с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и его нейтрализации. Бевацизумаб препятствует росту сети кровеносных сосудов, питающих ткани опухоли. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессиро-вания заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях, в том числе при раке молочной железы [9].
Оксалиплатин является противоопухолевым средством, производным платины, способен быстро взаимодействовать с ДНК, образуя внутри- и межспиральные сшивки, что блокирует ее синтез и последующую репликацию. В настоящее время оксалиплатин начинает широко применяться не только при раке толстой, прямой кишки и яичников, но и при раке молочной железы. Установлена возможность получения противоопухолевого эффекта при лечении оксалиплатином больных раком молочной железы в случаях резистентности к антрациклинам [9].
Паклитаксел специфически связывается с бета-тубули-ном микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызыва-
ет образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза [9].
Цель работы - улучшение непосредственных результатов лечения больных с метастазами ТНРМЖ при применении новой схемы лекарственного лечения с включением бевацизумаба, оксалиплатина и паклитаксела, которая ранее в клинической практике не применялась.
Материалы и методы
В работу была включена 21 пациентка с тройным негативным раком молочной железы. Диагноз «рак» был подтвержден гистологическим и иммуногистохимическим методами. Медиана возраста составила 54,0 (35-77) года.
Неоадъювантная химиотерапия была проведена 8 (38,1%) пациенткам из 21. Из них схемы с доксорубици-ном проведены 7 (87,5%) пациенткам.
20 (95%) пациенткам выполнено хирургическое лечение (1 больной в связи с исходной распространенностью заболевания хирургическое лечение не проводилось). Наиболее часто выполнялась мастэктомия по Мадден -11 (55%) пациенткам из 20. 5 (25%) больным проведена мастэктомия по Пейти, 3 (15%) - радикальная резекция и 1 (5%) пациентке - мастэктомия по Холстеду.
13 (61,9%) из 21 пациентки назначалась адъювантная химиотерапия. 6 (46%) больным проведена адъювантная химиотерапия по схеме CAF, 3 (23%) пациентки получили химиотерапию по схеме AC, 3 (23%) больных - по схеме TAC, и схема «доцетаксел + цисплатин» проведена 1 (7,7%) пациентке.
3 (14,3%) из 21 пациентки получили как неоадъювант-ную, так и адъювантную химиотерапию.
13 (61,9%) пациенткам из 21 также была проведена лучевая терапия.
После манифестации прогрессирования заболевания больным выполнено комплексное обследование, включающее: клинические методы исследования; лабораторные методы обследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ крови на онкомаркер СА 15-3, анализ мочи, гистологическое и иммуногистохимическое исследование первичной опухоли и регионарных метастазов); методы визуализации метастазов (УЗИ, остеосцинти-графия, КТ, МРТ, рентгенография).
При оценке сроков прогрессирования было отмечено, что они колебались от 2 до 181 мес., медиана составила 21,8 мес. У четверти пациенток генерализация процесса выявлена в период 9,8 мес. (первый год наблюдения), еще у четверти - после 37,7 мес. (после 3-х лет наблюдения.).
Как видно из диаграммы 1, наибольшая частота выявления прогрессирования приходилась на срок до 20 месяцев.
По результатам обследования больных было получено, что поражение одного органа наблюдалось у 13 (61,9%) пациенток, из них метастатическое поражение легких выявлено у 4 (30,8%) больных, отдаленных лимфоузлов - у 4 (30,8%) пациенток, костей - у 2 (15,4%) больных, поражение только печени наблюдалось в 7,7% случаев. У 8 (38%) из 21 пациентки имелось множественное поражение различных органов и тканей. В частности, метастазы в легкие и печень встречались у 1 (12,5%) больной, метастазы в легкие и кости диагностированы у 1 (12,5%) пациентки, метастатическое поражение легких и кожи/мягких тканей - у 1 (12,5%) больной, метастазы в легкие и отдаленные лимфоузлы - у 1 (12,5%) пациентки, метастазы в печень, кожу и мягкие ткани - у 1 (12,5%) больной, метастазы в печень и отдаленные лимфоузлы выявлены у 1 (12,5%) пациентки. Множественные метастазы в кожу, мягкие ткани и отдаленные лимфоузлы диагностированы у 1 (12,5%) больной, метастазы в легкие, печень, лимфоузлы - также у 1 (12,5%) пациентки.
Выбор основных характеристик и статистических критериев при их сравнении осуществляли после изучения распределения признака и сравнения его с распределением Гаусса по критерию Колмогорова-Смирнова. Для числовых признаков с распределением, соответствующим распределению Гаусса, рассчитывали средние значения числовых признаков, стандартную ошибку среднего. Достоверность различий P рассчитывали дискриминантным анализом. При количестве групп более двух P рассчитывали с учетом множественности сравнений (по критерию Scheffe). Для признаков с распределением, значимо отличающимся от нормального, рассчитывали медиану, квартили и применяли непараметрические методы сравнения несвязанных признаков (Kruskal-Wallis Anova & Mediantest при количестве сравниваемых групп более
двух и Mann-Whitney при сопоставлении двух групп). При сравнении частот строили таблицы сопряженности признаков. Для расчета P использовали точный критерий Фишера (при небольших объемах групп) и непараметрический критерий ci-2. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Проводили корреляционный анализ Spearman с расчетом коэффициента корреляции (rs) и уровня его значимости. Выживаемость больных рассчитывали методом Kaplan-Maier, различия выживаемости оценивали методом Log-Rank. Множественный анализ нескольких факторов проводили методом Proportionalhazard (Cox) regression Model. При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований» [10].
Результаты исследования
В качестве 1 линии химиотерапии 21 больной по поводу метастазов тройного негативного рака молочной железы проводилась химиотерапия с включением бевацизумаба 10 мг/кг + оксалиплатина 75 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день и паклитаксела 135 мг/м2 внутривенно капельно во 2 день. Интервал между курсами - 3 недели.
Число курсов колебалось от 4 до 8. В 66,7% было проведено 6-8 курсов химиотерапии, в 33,33% случаев -4 курса.
Оценка непосредственного лечебного эффекта проводилась после 2-х, 4-х, 6-и и последующих курсов химиотерапии.
Данные о лечебном эффекте схемы химиотерапии с включением бевацизумаба, оксалиплатина и паклитак-села представлены в табл. 1.
Контроль заболевания, полная, частичная регрессия и стабилизация опухолевого процесса зарегистрированы у 14 (66,7%) больных. Полная регрессия метастазов была отмечена у 6/21 (28,6%) пациенток.
Длительность ремиссии колебалась при полном эффекте от 4 до 12 месяцев (в среднем 8 месяцев); при частичном эффекте - от 1 до 7 месяцев (в среднем 4 месяца).
Медиана времени до прогрессирования при полном эффекте составила 7 месяцев, а при частичном эффекте -3, 4 месяца.
Таблица 1. Непосредственный эффект 1 линии химиотерапии
Объективный эффект
Полный Частичный Стабилизация Прогрессирование
Число больных
6/21 (28,6%) 7/21 (33,3%) 1/21 (4,8%) 7/21 (33,3%)
Результаты лекарственного лечения больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы при использовании схемы,
включающей бевацизумаб, оксалиплатин и паклитаксел
Объективный эффект
Полный
Частичный
Прогрессирование
Таблица 2. Непосредственный эффект химиотерапии при метастазах в легкие
Число больных с метастазами в легкие без вовлечения других органов (п=4)
1 (25%) 3 (75%)
Число больных с метастазами в легкие с вовлечением других органов (п=5)
1 (20%) 2 (40%) 2 (40%)
Объективный эффект
Полный
Частичный
Прогрессирование
Таблица 3. Непосредственный эффект химиотерапии при метастазах в печень
Число больных с метастазами в печень без вовлечения других органов (п=1)
1 (100%)
Число больных с метастазами в печень с вовлечением других органов (п=4)
1 (25%) 3 (75%)
Объективный эффект
Полный
Частичный
Прогрессирование
Таблица 4. Непосредственный эффект при метастазах в кости
Число больных с метастазами в кости без вовлечения других органов (п=2)
1 (50%) 1 (50%)
Число больных с метастазами в кости и легкие (n=1)
1 (100%)
Объективный эффект
Полный
Частичный
Прогрессирование
Таблица 5. Непосредственный эффект при метастазах в кожу и мягкие ткани
Число больных с метастазами в кожу и мягкие Число больных с метастазами в кожу и мягкие ткани без вовлечения других органов (п=2) ткани с вовлечением других органов (п=3)
1 (50%) 1 (50%)
2 (66,7%) 1 (33,3%)
Объективный эффект
Полный
Частичный
Прогрессирование
Таблица 6. Непосредственный эффект при метастазах в лимфоузлы
Число больных с метастазами в лимфоузлы без вовлечения других органов (п=4)
3 (75%) 1 (25%)
Число больных с метастазами в лимфоузлы с вовлечением других органов (п=4)
3 (75%) 1 (25%)
Кроме оценки общего непосредственного эффекта химиотерапии, был проведен анализ чувствительности метастазов в зависимости от их локализации.
Метастатическое поражение легких было диагностировано у 9 (42,8%) пациенток, из них у 4 (44,4%) больных имелись метастазы в легкие без вовлечения других органов, а у 5 (55,5%) больных - метастатическое поражение легких в сочетании с поражением других органов и тканей. Была проведена оценка непосредственного эффекта химиотерапии на метастазы в легкие, что представлено в табл. 2.
Таким образом, метастазы в легкие как при сочетан-ном поражении других органов, так и без него, оказались чувствительными в 44,4% случаев при применении схемы «бевацизумаб + оксалиплатин + паклитакаксел».
Метастазы в печень выявлены у 5 (23,8%) больных, из них у 4 (80%) пациенток - в сочетании с метастатическим поражение других органов, у 1 (20%) больной -без вовлечения других органов и тканей (табл. 3).
Таким образом, метастазы в печень как при сочетанном поражении других органов, так и без него, оказались нечувствительными к схеме «бевацизумаб + оксалиплатин + паклитакаксел».
У 3/21 (14,3%) пациенток имелись метастазы в кости, из них у 2 (66,7%) больных диагностировано метастатическое поражение костей без вовлечения других органов, а у 1 (33,3%) больной - сочетанное поражение костей и легких (табл. 4).
При метастазах в кости отмечена их частичная регрессия по данным обследования (остеосцинтиграфия, МРТ) у 2 больных.
Небольшое число больных с метастазами в печень и кости не позволяет высказаться об эффективности данной схемы химиотерапии. Однако указывает, что в отдельных случаях удается добиться частичной регрессии.
Метастатическое поражение кожи и мягких тканей выявлено у 5 (23,8%) пациенток, из них у 3 (60%) больных -
в сочетании с метастатическим поражение других органов, у 2 (40%) пациенток - без вовлечения других органов и тканей (табл. 5).
Таким образом, метастазы в кожу и мягкие ткани как при сочетанном поражении других органов, так и без него, оказались высокочувствительными к химиотерапии по схеме «бевацизумаб + оксалиплатин + паклитак-сел», что позволяет добиться непосредственного эффекта в 100% случаев.
Метастазы в отдаленные лимфоузлы имелись у 8 (38,1%) пациенток, из них у 4 (50%) больных - в сочетании с поражением других органов и тканей, у 4 (50%) пациенток выявлено поражение лимфоузлов без вовлечения других органов. Непосредственный эффект при метастазах в лимфоузлы представлен в табл. 6.
Следует отметить высокую чувствительность метастазов в лимфоузлы к химиотерапии «бевацизумаб + оксалиплатин + паклитаксел».
Из токсических реакций при применении схемы «бева-цизумаб + оксалиплатин + паклитаксел» были отмечены нейротоксичность 1-3 ст. у 16/21 (76,2%) пациенток, ней-тропения 3-4 ст. у 2/21 (9,5%) больных, тромбоцитопе-ния 1 ст. у 1/21 (4,8%) пациентки, анемия 1-2 ст. у 5/21 (23,8%) больных, тошнота/рвота 1-2 ст. у 1/21 (4,8%) пациентки.
Обсуждение
Тройной негативный рак молочной железы является агрессивным подтипом опухоли с высоким риском про-грессирования заболевания, ранним поражением внутренних органов и центральной нервной системы. Учитывая значительную молекулярную гетерогенность, интересным направлением в развитии лекарственной терапии метастазов ТНРМЖ является изучение нетипичных для лечения рака молочной железы схем.
Как видно из представленных результатов, лекарственное лечение с использованием новой схемы «бевацизумаб + оксалиплатин + паклитаксел» показало высокую эффективность у пациенток с метастазами тройного негативного рака молочной железы. В нашем исследовании при назначении новой схемы в качестве I линии объективный эффект составил около 67%, причем полный эффект наблюдался в 29% случаев. Среднее время до прогрессирования составило 8 мес. при полном эффекте и 4 мес. при частичном эффекте.
Наибольшая чувствительность к химиотерапии с использованием бевацизумаба, оксалиплатина и паклитаксе-ла зарегистрирована при метастазах в кожу, мягкие ткани и отдаленные лимфоузлы. Метастазы в легкие оказались чувствительными к проводимому лечению в 44% случаев. Кроме того, отмечается лечебный эффект при метастазах в кости и печень в отдельных случаях.
Токсичность при назначении схемы с бевацизумабом, оксалиплатином и паклитакселом была приемлемой и легко переносимой больными.
Учитывая небольшое число больных в исследуемой группе, окончательно высказаться об эффективности разработанной схемы не представляется возможным. Данное исследование демонстрирует общую тенденцию к улучшению результатов лечения мТНРМЖ при применении новых схем противоопухолевой терапии, нехарактерных для других подтипов РМЖ. Безусловно, требуется дальнейшее накопление материала с целью формулировки окончательного вывода о чувствительности или резистентности пациенток с мТНРМЖ к схеме противоопухолевой терапии с использованием бевацизумаба, оксали-платина и паклитаксела.
Необходимы дальнейшие исследования непосредственной эффективности новых схем лекарственного лечения, в том числе с внедрением в широкую практику иммунных агентов, таких как пембролизумаб и атезолизумаб в монотерапии и в сочетании с химиотерапией.
Информация об авторах
Ольга В. Смирнова, заочный аспирант кафедры онкологии и лучевой терапии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова; врач-онколог химиотерапевтического отделения стационара Онкологического Клинического Диспансера № 1, e-mail: [email protected]
О. В. Смирнова
Результаты лекарственного лечения больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы при использовании схемы,
включающей бевацизумаб, оксалиплатин и паклитаксел
DOI:10.18027/2224—5057—2017—7—4—42—47
For citation: Smirnova O.V. The results of a study of chemotherapy with bevacizumab, oxaliplatin and paclitaxel in patients with metastatic triple negative breast cancer. Malignant Tumours 2017; 4: 42-47. (In Russ.)
The results of a study of chemotherapy with bevacizumab, oxaliplatin and paclitaxel in patients with metastatic triple negative breast cancer
O. V. Smirnova1- 2
Clinical Oncology Dispensary No. 1 of the Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
Abstract: Breast cancer (BC) is the most frequently diagnosed cancer among women. Triple negative breast cancer (TNBC) is a special subtype of BC, representing 15% of all breast cancers, is characterized by the absence of receptors to estrogen, progesterone and expression of HER-2 growth factor. This subtype carries an aggressive course, more frequently affects younger patients, a poor prognosis and a high risk of early recurrence with development of metastases. The heterogeneity of the disease and the absence of well-known molecular targets (hormone receptors and amplification of HER-2/neu) explains the complicity in choosing the optimal therapeutics regimens. Less than 30% of women with metastatic TNBC survive 5 years. There is a major need to develop new effective treatment options for patients with this aggressive subtype of breast cancer, that would lead to improve patient outcome.
Keywords: triple-negative breast cancer, metastases, chemotherapy, bevacizumab, oxaliplatin, paclitaxel
Information about the authors
Olga V. Smirnova, MD, PhD student, Clinical Oncology Dispensary No. 1; Department of Oncology and Radiology, A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, e-mail: [email protected]
Литература • References
1. Чиссов В. И., Дарьялова С. Л. Онкология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, С. 38-43. [Chissov V. I., Dar'yalova S. L. Onkologiya, Moscow: GEOTAR-Media, 2009, pp. 38-43 (In Russ.)].
2. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures, Atlanta: American Cancer Society, 2016.
3. Prat A., Perou C. M. et al. Molecular stratification of triple negative breast cancer, Mol. Oncol., 2010.
4. rvin W. J. Jr, Carey L. A. What is triple-negative breast cancer? Eur. J. Cancer., 2008, Vol. 44 (18), pp. 2799-2805.
5. Dent R., Trudeau M., Pritchard A. L., Eklund A. C. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence, Clin. Cancer Res., 2007, Vol. 13, pp. 4429-4434.
6. O'Shaughnessy J., Schwartzberg L., Danso M. A. et al. Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer, J. Clin. Oncol., 2014, Vol. 32, pp. 3840-3847.
7. Twelves C., Cortes J., Vahdat L. et al. Efficacy of eribulin in women with metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies. Breast Cancer Res. Treat., 2014, Vol. 148, pp. 553-561.
8. Lehmann B. D., Bauer J. A., Chen X. et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies, J. Clin. Invest., 2011, Vol. 121, pp. 2750-2767.
9. Гарин А. М., Базин И. С. Справочник по лекарственной терапии солидных опухолей. М.: ИНФОТЕХ; ЛЕКСРУС, 2015. С. 50-100. [Garin A. M., Bazin I. S. Spravochnik po lekarstvennoy terapii solidnykh opukholey, Moscow: INFOTEKH; LEKSRUS, 2015, pp. 50-100 (In Russ.)].
10. ICH Guidelines, Good Clin. Pract. J., 1998, Vol. 5, No. 4, pp. 27-37.
