CC BY
14
№ 6 - 2015 г. 14.00.00 Медицинские науки (14.01.00 Клиническая медицина)
УДК 616.72-002.77-053.2:615.37
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОСУПРЕССИВНЫМИ
ПРЕПАРАТАМИ ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ АРТРИТОМ
С. С. Притчина
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России
(г. Кемерово)
Цель: оценка эффективности и безопасности иммуносупрессивной терапии у детей с ювенильным артритом (ЮА). Методы: сравнительный анализ клинико-лабораторных данных на иммуносупрессивной терапии у 110-ти пациентов с ЮА. Результаты. Выявлено достоверное снижение лабораторной активности крови на МТХ и ГИБТ. На ГИБТ средний уровень СРБ — 0,8 ± 0,2 мг/л, СОЭ — 10,1 ± 1,2 мм/ч, р < 0,05, это ниже, чем у детей со стандартными схемами лечения. Частота встречаемости побочных реакций не отличалась на МТХ и ГИБТ. Выводы: МТХ остается основным препаратом в лечении ЮА. ГИБП позволяют быстро добиться ремиссии.
Ключевые слова: ювенильный артрит, дети, метотрексат, генно-инженерная терапия, эффективность, безопасность.
Притчина Светлана Сергеевна — очный аспирант кафедры педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», e-mail: [email protected]
Введение. Ювенильный артрит (ЮА) является наиболее частым ревматическим заболеванием у детей и характеризуется воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани суставов, развитием широкого спектра внесуставных проявлений. Согласно классификации Американской коллегии ревматологов, выделяются следующие варианты ЮА [1, 2]:
1. Системный вариант (около 10-20 % случаев).
2. Олиго (пауци-)артикулярный вариант (около 50 % случаев). Включает в себя три субтипа:
1. субтип с ранним началом;
2. субтип с поздним началом;
3. субтип, встречающийся среди всех возрастных групп.
3. Полиартикулярный вариант (30-40 % случаев). В зависимости от наличия или
отсутствия ревматоидного фактора (РФ) подразделяется:
1. на серопозитивный по РФ (РФ+) субтип;
2. серонегативный по РФ (РФ-) субтип.
4. Артрит, ассоциированный с энтезитом (4-15 % случаев).
Полиморфизм клинической картины заболевания определяется его патогенезом с активацией клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Согласно современным исследованиям, при системном варианте ЮА имеется смешанный Th1/Th2 ответ с преобладанием активности хелперов 1-го типа. Системный вариант ЮА коррелирует с повышенным уровнем ИЛ-lß, ИЛ-6, ФНО-L и их растворимых рецепторов. Провоспалительные цитокины в свою очередь играют ведущую роль в поддержании хронического воспаления, деструкции хряща и кости. Пауци- и полиартикулярный варианты ЮА больше ассоциируются с преимущественной активностью хелперов 2-го типа, активацией гуморального звена иммунитета и продукцией антител [3, 4]. Персистирование воспаления у детей с ЮА приводит к постепенному разрушению структур суставов и периартикулярных тканей. ЮА относится к категории наиболее значимых в социальном и медицинском аспектах заболеваний в силу своей широкой распространенности, поражения лиц молодого, наиболее трудоспособного возраста, отчетливой тенденции к ранней инвалидизации уже в детском возрасте, с нередким вовлечением в патологический процесс внутренних органов и глаз. Несмотря на то, что за последние десятилетия в нашей стране и в мире были достигнуты существенные успехи в диагностики и лечении ЮА, это заболевание по-прежнему остается острой проблемой детской ревматологии и педиатрии в целом.
Основными задачами терапии ЮА являются подавление воспалительной и иммунологической активности; нормализация лабораторных показателей активности заболевания (скорость оседания эритроцитов — СОЭ, сывороточных концентраций С-реактивного белка — СРБ); купирование системных проявлений и воспалительного процесса в суставах; сохранение функциональной способности суставов; предотвращение или замедление деструкции суставов; инвалидизации пациентов; достижение ремиссии; повышение качества жизни больных; минимизация побочных эффектов терапии.
Лечение ЮА зависит от формы и характера течения заболевания. Фармакотерапия данной нозологии предусматривает использование широкого спектра лекарственных средств, длительное амбулаторное и стационарное лечение. Для лечения различных форм ЮА используется несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК), являющиеся неселективными антицитокиновыми препаратами. Применение НПВП и ГК способствует быстрому уменьшению боли, подавлению активности воспалительного процесса и ликвидации тяжелых системных проявлений, но не предотвращают прогрессирования суставной деструкции. Основой патогенетического подхода к лечению различных форм ЮА является раннее назначение иммуносупрессивной терапии. Современные методы лечения ЮА с применением болезнь-модифицирующих базисных противовоспалительных препаратов (БПВП): наиболее часто назначаемого в мире метотрексата (МТХ) [5], генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволяют добиваться развития стойкой ремиссии, приостанавливают развитие деструкции, отодвигают инвалидизацию, улучшают качество жизни больных ЮА. Главное отличие ГИБП от традиционных БПВП заключается в селективном ингибировании провоспалительных цитокинов. ГИБП радикально изменили прогноз у наиболее тяжелых больных.
Несмотря на эффективность БПВП, вопрос в их фармакологической безопасности, а именно частота и структура неблагоприятных явлений заслуживает пристального внимания особенно в детской ревматологии.
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности иммуносупрессивной терапии у пациентов с ЮА.
Материалы и методы. Проведенаомплексная ретроспективная сравнительная оценка эффективности и безопасности иммуносупрессивных препаратов у 110-ти пациентов в возрасте от 2 до 17 лет с различными вариантами ЮА, находившихся на лечении в стационарах МБУЗ «Детская клиническая городская больница № 5» и ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница», г. Кемерово, а также МБЛПУ «Городская детская клиническая больница № 4», г. Новокузнецк, с 2011 по 2015 год.
Критериями включения стал установленный диагноз в соответствии с классификационными критериями Американской коллегии ревматологов [6]. С целью верификации диагноза ЮА и мониторинга эффективности терапии проводилась оценка параклинических параметров до начала терапии и через 3 месяца: СОЭ; СРБ; РФ; уровня гемоглобин, числа лейкоцитов и тромбоцитов; фибриноген. Для стандартизации определения клинической эффективности терапии применяли критерии Американской коллегии ревматологов по динамике суставного синдрома и реактивности воспалительного процесса. Педиатрические критерии ACRpedi30/ACRpedi 50/ACRpedi 70 являются общепризнанными международными критериями для оценки эффективности терапии и показывают суммарное улучшение клинико-лабораторных параметров на 50 % (ACR 50) и на 70 % (ACR 70). Для оценки безопасности используемых препаратов оценивались следующие параметры: уровень трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрация креатинина и мочевины, лейкоцитарная формула, степень изменений при фибро-гастродуоденоскопии.
Исследование соответствует этическим стандартам, одобрено комитетом по этике и доказательности медицинских научных исследований ГБОУ ВПО «КемГМА» Минздрава России. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 на персональном компьютере. Для представления данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (доли, %), методы описательной статистики: среднее (М), стандартное отклонение (а). Полученные в исследовании данные обработаны методами непараметрической статистики. Различия значений зависимых переменных (показатель до и после лечения) оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Для проверки значимости межгрупповых различий применялся критерий и Манна-Уитни. Различия переменных считали статистически значимыми при p < 0,05. [7].
Результаты. Распределение пациентов в исследуемой группе по клиническим вариантам ЮА не отличалось от представленных в литературных источниках [8]. Наибольшую часть составили дети с пауциартикулярным вариантом, треть — пациенты с системной формой, наименьшую часть детей — полиартикулярный вариант. В нашем исследовании половое распределение соответствует литературным данным, согласно которым ЮА поражает чаще девочек (62,7 %; п = 69), чем лиц мужского пола 37,3 % (п = 41). В табл. представлено распределение детей согласно полу и клиническим вариантам ЮА.
Демографическое распределение детей согласно принятым вариантам ЮА
Клинические варианты ЮА Общее количество пациентов Девочки Мальчики
Системный n 25 13 12
% 22,7 52,0 48,0
Олиго(пауци)артикулярный n 54 34 20
% 49,0 62,9 37,1
Полиартикулярный, серонегативный n 17 12 5
% 15,5 70,5 29,5
Полиартикулярный, серопозитивный n 6 6 0
% 5,5 100,0 0
Артрит, ассоциированный с энтезитом n 8 4 4
% 7,3 50,0 50,0
Средний возраст детей на момент исследования составил 9,8 ± 4,7 года. Все дети имели стаж заболевания более 6-ти месяцев, у половины из них он варьировал от 2-х до 12-ти лет (n = 57, 51,5 %). Средняя длительность болезни составила 3,8 ± 3,2 года, средний возраст дебюта — 7,1 ± 5,4 года. Дебют заболевания приходился на разные возрастные группы и варьировал от 6-ти месяцев до 17-ти лет. При анализе анамнеза выявлено, что у большинства детей (65,4 %; n = 16) дебют заболевания проявляется на фоне благоприятного соматического здоровья. Среди факторов, провоцирующих развитие заболевания, ведущими были отмечены: травма сустава (6,3 %; n = 7), гастроэнтерит (5,4 %; n = 6), острая респираторная инфекция (4,5 %; n = 5), герпетическая ангина (0,9 %; n = 1), 1,8 % (n = 2) пациента связывают начало заболевания с профилактическими прививками.
На основании анализа историй болезни пациентов с различными вариантами ЮА самым назначаемым лекарственным иммуносупрессивным средством явился МТХ. За последние 4 года доля монотерапии МТХ возросла с 74 до 81 %. Отмечается двухкратное увеличение доли парентеральных форм МТХ (43,7 и 82,6 %; p < 0,05 соответственно). Средняя инициированная доза МТХ при системном варианте — 14,2 ± 4,7 мг/м2/нед., олиго(пауци-)артикулярном — 10,0 ± 2,3 мг/м2/нед., полиартикулярном варианте — 10,3 ± 2,5 мг/м2/нед., артрит, ассоциированный с энтезитом — 6,8 ± 4,2 мг/м2/нед. Дозы МТХ соответствовали рекомендованным Стандартами [9]. При оценке эффективности монотерапии МТХ по критериям ACRрedi 70 % эффект (выраженная положительная динамика со стороны показателей активности суставного синдрома, системных проявлений и лабораторных параметров активности заболевания) зафиксированы у 60,9 % (n = 67) детей. Анализ параклинических данных у большинства пациентов до инициации терапии МТХ и через 3 месяца выявил статистически значимое снижение гуморальной активности крови: средний уровень СРБ снизился с 34,6 ± 4,3 до 0,8 ± 0,1 мг/л, p < 0,05; средняя СОЭ — 30,8 ± 19,2 и 11,2 ± 4,3 мм/ч, p < 0,05; уровень лейкоцитов с 11,7 ± 10,8 х 109/л до 7,2 ± 3,4 х 109/л, p = 0,002; уровень тромбоцитов — с 376,2 ± 123,6 х 109/л до 299,5 ± 120,7 х 109/л, p = 0,002; уровень фибриногена — с 4,4 ± 1,6 до 2,8 ± 0,9 г/л, p < 0,05.
К самым частым побочным эффектам при монотерапии МТХ в данной группе пациентов являются гастроинтестинальные явления (тошнота, гастралгии, рвота). Стоит отметить, что частота встречаемости и статистически значимых различий при пероральной (5,8 %)
и парентеральной формах (6,5 %) выявлено не было (5,8 и 6,5 %, p = 0,6 соответственно). При этом значимая гиперферментемия, требующая временной отмены МТХ, чаще наблюдается при приеме парентеральных форм (22 и 12,6 % соответственно, p < 0,05). Сочетание НПВП и МТХ достоверно чаще сопровождалось повышением уровня трансаминаз (в 62 % случаев) по сравнению с пациентами без НПВС (28 %, p = 0,015). Такое сочетание также ассоциировалось с более высокой частотой гастроинтестинальных явлений (18,7 %; p = 0,03).
В связи с неэффективностью монотерапии каждым из препаратов в отдельности, с сохраняющейся активности суставного синдрома, рецидивировании системных проявлений, высокими лабораторными показателями активности, прогрессированием функциональной недостаточности 24-м больным (21,8 %) была назначена комбинированная терапия в средней дозе 4,0 ± 0,5 мг/кг/сут. и МТХ в средней дозе 10,7 ± 2,4 мг/м2/нед. В группе детей с комбинированной терапией показатели активности крови уменьшились не по всем параметрам статистически достоверно. Средний уровень СРБ снизился с 34,6 ± 4,3 до 27,3 ± 3,0 мг/л, p = 0,03; средняя СОЭ - 29,8 ± 16,2 и 24,5 ± 18,9 мм/ч, p < 0,05; уровень лейкоцитов 11,9 ± 9,8 х 109/л и 10,6 ± 4,3 х 109/л, p = 0,002; уровень тромбоцитов - 334,2 ± 117,6 х 109/л и 315,5 ± 80,3 х 109/л, p = 0,002. При оценке эффективности по критериям ACRрedi 70 % улучшение достигнуто всего у 18 % (n = 4) детей. Ретроспективный анализ показал, что в 2015 году в 3,5 раза реже, чем в 2011 году назначалась комбинированная терапия МТХ и ЦиклоспоринаА (ЦиА) (6 % вместо 21 %) у детей преимущественно с системным и полиартикулярном вариантах ЮА. Побочные эффекты комбинированной терапии ЦиА и МТХ были редкими (8,3 %, n = 2) и проявлялись в транзиторном повышении активности печеночных ферментов (АСТ — 89,2 ± 10,4 ЕД/л, АЛТ — 95,4 ± 9,8 ЕД/л) без отмены препаратов.
При неэффективности стандартной БПВТ, а именно — рефрактерность к иммуносупрессивной терапии, сохраняющиеся высокие лабораторные показатели и активность суставного синдрома, рецидивирование системных проявлений, прогрессирование функциональной недостаточности и рентгенологических изменений назначались ГИБП. Доля генно-инженерной терапии возросла с 4,5 % (n = 5) до 18,1 % (n = 20).
У 7-ми детей с системным вариантом ГИБП уже после двух введений купировались подъемы температуры, кардит и кожный синдром, уменьшались выраженность лимфаденопатии, у 4-х пациентов с олигоартикулярным и у 6-ти пациентов с полиартикулярным вариантами купировался суставной синдром. Опыт применения ГИБТ у 20-ти детей показал статистически значимое снижение лабораторных показателей по сравнению с исходными данными после первых 3-х месяцев введения: средний уровень СРБ составил 29,6 ± 10,3 и 0,8 ± 0,2 мг/л, p < 0,05; средняя СОЭ — 31,8 ± 10,1 и 10,1 ± 1,4 мм/ч, p < 0,05; уровень лейкоцитов — 12,3 ± 8,8 х 109/л и 7,0 ± 2,8 х 109/л, p < 0,05; уровень тромбоцитов — 359,2 ± 113,4 х 109/л и 264,7 ± 90,6 х 109/л, p = 0,02. На фоне комбинированной терапии МТХ и ГИБП через 24 месяца лечения функциональная недостаточность практически отсутствовала (ФК I) у 81,8 % пациентов, у 13,7 % детей функциональная недостаточность не сопровождалась ограничением способности к самообслуживанию (ФК II), и лишь у 4,5 % пациентов сохранилось ограничение способности к самообслуживанию (ФК III). При оценке эффективности по критериям ACRрedi 70 % улучшение было достигнуто у 85 % (n = 17) пациентов. 76 % (n = 19) пациентов с системным артритом на БПВТ получали преднизолон перорально в средней суточной дозе 0,94 ± 0,2 мг/кг/сут. Назначение ГИБП у данной группы детей привело к статистически значимому снижению назначения ГКС в 5 раз по сравнению
с монотерапией МТХ (18,2 %, n = 19 и 3,6 %, n = 4, p = 0,02 соответственно) и уменьшению используемой дозы препарата 0,90 ± 0,3 мг/кг/сут.
Трансфузионные реакции (в момент введения препарата) в виде тошноты, рвоты, аллергической сыпи наблюдались у 11,1 % (n = 2) детей во время первого курса терапии ГИБТ. Отдаленные побочные реакции (через 3 месяца от инициации ГИБП) зарегистрированы у 33 % (n = 6) пациентов. В их структуре лидируют инфекционные осложнения ЛОР-органов 16,6 % (n = 3), нейтропения — 11,1 % (n = 2), обострение герпетический инфекции — 5,5 % (n = 1), туберкулез — 5,5 % (n = 1). Стоит отметить, что частота встречаемости транзиторной гиперферменемии при монотерапии МТХ (5,8 %) и комбинированной терапии МТХ и ГИБП (6,5 %) статистически значимо не отличалось (23,6 и 20 % соответственно, p > 0,01).
Заключение. МТХ остается основным эффективным препаратом в лечении детей с ЮА. При парентеральном приеме отмечается более выраженное гепатотоксическое действие, особенно в сочетании с НПВС. Эффективность комбинированной терапии ЦиА и МТХ не оказалась выше по сравнению с монотерапией МТХ. Комбинация ГИБП с МТ позволяет быстро добиться клинико-лабораторной ремиссии, уменьшает количество экстренных госпитализаций, обладает стероидсберегающим эффектом, улучшает функциональную активность и качество жизни. Частота встречаемости побочных реакций при ГИБТ не отличается при длительном применении монотерапии МТХ.
Список литературы
1. Revision of the Proposed Classification Criteria for Juvenile Idiopatic Arthritis. Durban, 1997 / R.E. Petty [et al.] // J. Rheumat. — 1998. — Vol. 25, N 10. — Р. 1991-94.
2. Beukelman T. American College of Rheumatology. Recommendations for the Treatment
of Juvenile Idiopathic Arthritis : Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features / Т. Beukelman // Arthritis Care Res.
— 2011. — Vol. 63 (4). — Р. 465-482.
3. Алексеева Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит : этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения : руководство для врачей / Е. И. Алексеева,
П. Ф. Литвицкий. — М. : ВЕДИ, 2007. — 368 с.
4. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis : correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes / Н. Mangge [et al.] // Arthr. Rheum. — 1995.
— Vol. 38. — Р. 211-220.
5. Medication choices in juvenile rheumatoid arthritis / R. Mier [et al.] // J. Clin. Rheumatol.
— 1996. — Vol. 2. — Р. 262-267.
6. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis : second revision, Edmonton, 2001 / R. E. Petty [et al.] // J. Rheumatol. — 2004.
— Vol. 31. — Р. 390-392.
7. Халафян А. А. Современные статистические методы медицинских исследований / А. А. Халафян. — М., 2014. — 320 с.
8. Алексеева Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит : этиология, патогенез, клиника, алгоритм диагностики и лечения : руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий ; под общ. ред. А. А. Баранова. — М. : ВЕДИ, 2007. — 348 с.
9. Баранова А. А. Клинические рекомендации для педиатров. Детская ревматология (ювенильный артрит) / А. А. Баранова, Е. И. Алексеева ; под ред. А. А. Барановой ; Науч. центр здоровья детей РАМН. — М. : ПедиатрЪ, 2013. — 120 с.
RESULTS OF TREATMENT BY IMMUNOSUPRESSIVE MEDICINES AT CHILDREN WITH JUVENILE
ARTHRITIS
S. S. Pritchina
SBEIHPE «Kemerovo State Medical Academy» of Ministry of Health (Kemerovo)
Purpose: an assessment of efficiency and safety of immunosuppressive therapy at children with the juvenile arthritis (JA). Methods: the comparative analysis of clinical data of laboratory on immunosuppressive therapy at 110 patients with JA. Results. Reliable depression of laboratory activity of a blood on MCT and GIBM is revealed. On GIBT the average level of CRP is 0,8 ± 0,2 mg/l, an ESR — 10,1 ± 1,2 mm/h, p < 0,05, it is lower, than at children with standard schemes of treatments. Frequency of occurrence of collateral reactions didn't differ on MTH and GIBT. Conclusions: MCT remains the main preparation in treatment of JA. GIBM allow to achieve remission quickly.
Keywords: juvenile arthritis, children, Methotrexatum, genetically engineered therapy, efficiency, safety.
About authors:
Pritchina Svetlana Sergeyevna — internal post-graduate student of pediatrics and a neonatology chair at SBEI HPE «Kemerovo State Medical Academy», e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Revision of the Proposed Classification Criteria for Juvenile Idiopatic Arthritis. Durban, 1997 / R.E. Petty [et al.] // J. Rheumat. — 1998. — Vol. 25, N 10. — P. 1991-94.
2. Beukelman T. American College of Rheumatology. Recommendations for the Treatment
of Juvenile Idiopathic Arthritis : Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features / T. Beukelman // Arthritis Care Res.
— 2011. — Vol. 63 (4). — P. 465-482.
3. Alekseeva E. I. Juvenile pseudorheumatism: etiology, pathogenesis, clinic, algorithms
of diagnostics and treatment : the management for doctors / E. I. Alekseeva, P.F. Litvitsky.
— M. : VEDI, 2007. — 368 p.
4. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis : correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes / H. Mangge [et al.] // Arthr. Rheum. — 1995.
— Vol. 38. — P. 211-220.
5. Medication choices in juvenile rheumatoid arthritis / R. Mier [et al.] // J. Clin. Rheumatol.
— 1996. — Vol. 2. — P. 262-267.
6. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis : second revision, Edmonton, 2001 / R. E. Petty [et al.] // J. Rheumatol. — 2004.
— Vol. 31. — P. 390-392.
7. Khalafyan A. A. Modern statistical methods of medical researches / A. A. Khalafyan. — M., 2014. — 320 p.
8. Alekseeva E. I. Juvenile pseudorheumatism : etiology, pathogenesis, clinic, algorithm
of diagnostics and treatment: the management for doctors, teachers, research associates / E. I. Alekseeva, P.F. Litvitsky ; under a general edition of A. A. Baranov. — M. : VEDI, 2007. — 348 p.
9. Baranova A. A. Clinical references for pediatricians. Children's rheumatology (juvenile arthritis) / A. A. Baranova, E. I. Alekseev ; under the editorship of A. A. Baranova ; Scient. center of health of children of the Russian Academy of Medical Science. — M. : Pediatr, 2013. — 120 p.
